Keywords: acute coronary syndromes, clopidogrel, adverse effects, antiplatelet therapy

Transkrypt

1 Safety and tolerance of Plavocorin, a generic clopidogrel formulation in therapy of patients after acute coronary syndrome results of a post-marketing, non-randomized, non-interventional, multicenter survey in outpatient treatment Bezpieczeństwo i tolerancja Plavocorin, preparatu generycznego klopidogrelu w leczeniu pacjentów po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego wyniki porejestracyjnego, nierandomizowanego, nieinterwencyjnego, wieloośrodkowego badania prowadzonego w praktyce ambulatoryjnej Kamil Barański, Jerzy Chudek Keywords: acute coronary syndromes, clopidogrel, adverse effects, antiplatelet therapy Słowa kluczowe: ostry zespół wieńcowy, klopidogrel, objawy niepożądane, terapia przeciwpłytkowa Zakład Patofizjologii, Katedra Patofizjologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Kamil Barański, MSc Prof. Jerzy Chudek, MD, PhD Chair of the Department CORRESPONDENCE ADDRESS: Prof. dr hab. Jerzy Chudek Katedra Patofizjologii SUM ul. Medyków Katowice chj@poczta.fm RECEIVED: ACCEPTED: Abstract: Introduction. The generic clopidogrel formulation Plavocorin was registered on the basis of study confirming similar to original drug pharmacokinetic profile. Prior to registration no clinical trial evaluating the safety and tolerability profile of the new formulation has been performed. The aim of this observational study was to evaluate the safety profile and tolerability of Plavocorin in patients after acute coronary syndromes (ACS) in the Polish population. Patients and methods. Adverse effects (AE) associated with the use of Plavocorin were registered in the post-marketing, open, non-randomized, multicenter observational study in 7,632 patients after NSTEMI (58.1%) or STEMI (41.6%) ACS with stent implantation in 75.7% patients with STEMI and 90.9% NSTEMI episodes. Results. Plavocorin was introduced between 14 and 60 days after ACS. Double antiplatelet therapy (clopidogrel + ASA) was used in 95.9% patients. During 70±22 days of Plavocorin exposition on average AE possibly related to its use were reported in 36 patients (0.47% of study group). Each AE reported was previously described for the original. The only serious AE was cardio-vascular death in a single patient. Tolerance of Plavocorin was assessed as very good by 92% patients, and poor by only 0.4% (occurrence of AE, non-acceptable discomfort). Plavocorin 70-day adherence was estimated at 99.6%. Conclusion. Results of the research show high safety and good tolerance of Plavocorin, the new generic formulation of clopidogrel, in patients after acute coronary syndromes. Streszczenie: Wstęp. Preparat klopidogrelu Plavocorin został wprowadzony do obrotu na podstawie badań potwierdzających zgodny z lekiem oryginalnym profil farmakokinetyczny. Przed rejestracją preparatu nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających profil bezpieczeństwa i tolerancji. W związku z powyższym, celem niniejszego badania obserwacyjnego była ocena profilu bezpieczeństwa oraz tolerancji preparatu Plavocorin u pacjentów po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) w populacji polskiej. Pacjenci i metody. Działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Plavocorin rejestrowano w ramach porejestracyjnego otwartego, nierandomizowanego, wieloośrodkowego badania obserwacyjnego u 7632 chorych po przebyciu epizodu ostrego zespołu wieńcowego typu NSTEMI (58,1%) lub STEMI (41,6%), po implantacji stentu u 75,7% chorych z epizodem STEMI i 90,9% z epizodem NSTEMI. Wyniki. Plavocorin został włączony pomiędzy 14:60 dniem od przebycia OZW. Podwójną terapię przeciwpłytkową (klopidogrel + ASA) stosowano u 95,9% badanych. W okresie średnio 70±22 dni ekspozycji działania niepożądane mogące mieć związek ze stosowaniem preparatu Plavocorin zgłoszono u 36 pacjentów (0,47% badanej grupy). Raportowano jedynie działania niepożądane wcześniej opisane dla preparatu oryginalnego. Jedynym ciężkim działaniem niepożądanym był zgon sercowonaczyniowy jednego chorego. 92% pacjentów oceniło tolerancję preparatu Plavocorin jako bardzo dobrą, a tylko 0,4% zgłosiło złą tolerancję preparatu (obecność działań niepożądanych, trudno akceptowalny dyskomfort). 70-dniową adherencję dla preparatu Plavocorin oszacowano na 99,6%. Wniosek. Wyniki przeprowadzonego badania wskazują na bezpieczeństwo stosowania oraz dobrą tolerancję preparatu generycznego klopidogrelu Plavocorin u pacjentów leczonych z powodu przebycia ostrego zespołu wieńcowego. (Probl Med Rodz 2013;4(40):79-85) 79

2 Wstęp Nowy preparat klopidogrelu Plavocorin został wprowadzony do obrotu na podstawie badań przedrejestracyjnych obejmujących jedynie ocenę farmakokinetyki preparatu. Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa i tolerancji preparatu na dużej populacji pacjentów. Zawarte w ulotce informacje na temat potencjalnych działań niepożądanych dotyczą działań odnotowanych w badaniach klinicznych innych preparatów klopidogrelu. Badania dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji preparatu oryginalnego klopidogrelu zostały przeprowadzone w ramach międzynarodowych badań wieloośrodkowych. Preparat Plavocorin zawiera, podobnie jak preparat oryginalny, 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu). Tabletki powlekane zawierają również substancje pomocnicze: mannitol, celulozę mikrokrystaliczną (Avicel PH 112), hydroksypropylocelulozę, uwodorniony olej roślinny, alkohol N-butylowy, glikol propylenowy, etanol metylowany, alkohol izopropylowy, szelak oraz otoczkę, w której skład wchodzi hypromeloza, dwutlenk tytanu (E171), makrogol 400, czerwony tlenek żelaza (E172). Wskazaniem do stosowania klopidogrelu jest prowadzenie profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych z objawową miażdżycą: po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego (OZW), udaru i z miażdżycą naczyń obwodowych. Standardy postępowania kardiologicznego u pacjentów z OZW przewidują stosowanie klopidogrelu początkowo w dawce nasycającej 300 mg, a następnie przewlekle w dawce 75 mg wraz z kwasem acetylosalicylowym (w dawce kardioprotekcyjnej). W okresie początkowym po zabiegu angioplastyki tętnicy wieńcowej z implantacją stentu zalecane jest prowadzenie podwójnej terapii przeciwpłytkowej opartej na klopidogrelu i małej dawce kwasu acetylosalicylowego (ASA). W przypadku stentów typu BMS minimalny czas takiego leczenia powinien wynosić jeden miesiąc, a w przypadku stentów typu DES od 6 do 12 miesięcy 1. Bezpieczeństwo stosowania oryginalnego preparatu klopidogrelu (Plavix ) oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad pacjentów, z których ponad 9000 leczonych było przez 1 rok lub dłużej (badania CAPRIE 2, CURE 3, CLARITY 4 i COMMIT 5 ). Do najczęstszych działań niepożądanych opisanych w badaniach klinicznych należały krwawienia 6. W badaniu CAPRIE całkowita częstość jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3% u pacjentów leczonych albo klopidogrelem, albo ASA, w tym częstość ciężkich krwawień wynosiła 1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA 2. W badaniu CURE częstość epizodów dużych krwawień przy stosowaniu klopidogrelu i ASA była zależna od dawki ASA ( 100 mg: 2,6%; mg: 3,5%; 200 mg: 4,9%) 7. W badaniu CLARITY jakikolwiek epizod krwawienia odnotowano aż u 3,4%, w tym duży u 1,3% pacjentów otrzymujących łącznie preparat klopidogrelu i ASA 4. Niższy odsetek dużych krwawień odnotowano w badaniu COMMIT (0,5%) 5. Do najczęstszych krwawień poza bezpośrednim okresem po włączeniu klopidogrelu, w którym dominują krwawienia z miejsc dostępu dla procedur kardiologii inwazyjnej, należą krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz nosa 8,9. Wśród innych krwawień należy wymienić: wybroczyny (plamica), krwawienia w miejscu wstrzyknięć, masywne krwawienia pourazowe, krwawienia dostawowe, krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienia z płuc, udar krwotoczny, krwawienia do układu moczowego. Poza krwawieniami, w badaniach klinicznych odnotowano również wiele innych, rzadszych działań niepożądanych preparatu oryginalnego klopidogrelu, takich jak: bóle głowy, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, nudności, wymioty, zaparcie, wzdęcia, bóle brzucha, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej żołądka, ostre zapalenie trzustki, uszkodzenie wątroby (wzrost aktywności enzymów wątrobowych, ostre zapalenie wątroby), trombocytopenia, zakrzepowa plamica małopłytkowa, leukopenia, zmiany skórne (wysypka, pokrzywka, świąd, pęcherzyca, rumień wielopostaciowy, liszaj płaski), bóle stawowe, bóle mięśniowe. Uwzględniając fakt, że nowo wprowadzany na rynek preparat zawiera tę samą co lek oryginalny substancję czynną (klopidogrel), należy założyć, że oba preparaty powinny charakteryzować się zbliżoną skutecznością, jak również podobnym profilem działań niepożądanych. Nie ma na to jednak dowodu. Ponadto należy zwrócić uwagę na różnice w składzie substancji pomocniczych, które mogą mieć również wpływ na tolerancję i zakres działań ubocznych. Należy podkreślić, że wiele działań niepożądanych licznych leków stwierdzono dopiero po ich wprowadzeniu do obrotu. Dlatego w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów konieczne było przeprowadzenie badania nieinterwencyjnego, oceniającego profil bezpieczeństwa nowo wprowadzanego preparatu Plavocorin, obejmującego obserwację dużej grupy chorych. Celem niniejszego badania obserwacyjnego była ocena profilu bezpieczeństwa oraz tolerancji preparatu Plavocorin u pacjentów po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego w populacji polskiej. 80

3 Pacjenci i metodyka W porejestracyjnym otwartym, nierandomizowanym, wieloośrodkowym badaniu o charakterze obserwacyjnym wzięło udział 445 lekarzy POZ i specjalistów kardiologów z terenu całego kraju. Kryterium włączenia stanowiło prowadzone leczenie z zastosowaniem preparatu Plavocorin od co najmniej 14 dni, lecz nie dłużej niż 60 dni, z powodu ostrego zespołu wieńcowego. Plan badania zakładał przeprowadzenie wizyty inicjującej (I) i 1 2 wizyt kontrolnych (wizyta II i III) w okresie 3 miesięcy w zależności od indywidualnych wskazań klinicznych. Taki sposób realizacji badania nie powodował zwiększenia kosztów ponoszonych przez NFZ. Decyzja dotycząca włączenia pacjenta do badania była niezależna od decyzji dotyczącej rozpoczęcia leczenia. Czas rekrutacji obejmował okres od maja do października Głównym celem badania było rejestrowanie zdarzeń niepożądanych mogących mieć związek ze stosowaniem preparatu Plavocorin. Drugim celem była ocena tolerancji preparatu Plavocorin. Formularz wizyty I zawierał datę wizyty, datę urodzenia chorego, dane demograficzne (płeć, miejsce zamieszkania: miasto/wieś), dane antropometryczne (masa ciała, wzrost), wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, datę rozpoczęcia stosowania preparatu Plavocorin, wskazanie do zastosowania preparatu (ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST, bez uniesienia ST, leczony zachowawczo lub z implantacją stenu BSM lub DES, z lub bez implantacji kardiostymulatora/kardiowertera-defibrylatora), datę ostatniego ostrego zespołu wieńcowego, liczbę przebytych epizodów OZW, choroby towarzyszące (migotanie przedsionków napadowe/utrwalone, nadciśnienie tętnicze, marskość wątroby, przewlekła choroba nerek z wartością filtracji kłębuszkowej, inne pytanie otwarte z polem na uzupełnienie kodów ICD-10), farmakoterapię (ASA, β-adrenolityki, inhibitory enzymu konwertującego, antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II, diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne, diuretyki pętlowe, spironolakton i inne stosowane leki), odnotowane działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie dotychczasowego stosowania preparatu Plavocorin (z prośbą o wypełnienie załączonego formularza rejestrującego charakter zdarzenia, podjęte metody leczenia i jego przebieg) oraz subiektywną, 4-stopniową ocenę tolerancji preparatu Plavocorin (1 obecne działania niepożądane, trudno akceptowalny dyskomfort, 2 akceptowalny dyskomfort, 3 nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja, 4 bardzo dobra tolerancja leku). Formularz wizyty kontrolnej (II i ewentualnie III), poza jej datą, zawierał pytanie o kontynuację stosowania preparatu Plavocorin, ewentualny powód (działanie niepożądane, które mogło mieć związek ze stosowaniem leku, zaniechanie leczenia bez powodu, kontynuację leczenia innym preparatem klopidogrelu, pytanie otwarte o inne przyczyny) i datę przerwania stosowania preparatu Plavocorin, zgłoszone przez chorego zdarzenia niepożądane (wskazując na konieczność wypełnienia załącznika działania/zdarzenia niepożądanego), wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, subiektywną ocenę tolerancji (4-stopniową, jak podczas wizyty I), nowo rozpoznane jednostki chorobowe (zgodnie z ICD-10), zmiany prowadzonej farmakoterapii (załącznik). W przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego lekarz był zobowiązany do wypełnienia zgłoszenia. W formularzu zgłoszeniowym lekarz opisywał działanie niepożądane, w tym jego ciężkość, rodzaj podjętego leczenia niepożądanych objawów, a następnie domniemany związek ze stosowaniem preparatu Plavocorin. Analiza mocy badania Rekrutacja 7632 pacjentów z planowanej grupy zmniejszyła prawdopodobieństwo zarejestrowania działań niepożądanych występujących z częstością poniżej 1/2500. Analiza statystyczna Wypełnione przez lekarzy CRF-y i ankiety zostały przesłane do firmy Europharma w celu ich przetworzenia i ostatecznie przygotowania raportu końcowego. Z lekarzami, którzy zgłosili działania niepożądane, nawiązano kontakt telefoniczny w celu wyjaśnienia wszystkich zaistniałych okoliczności. W ramach prowadzonej analizy dokonano oceny liczby pacjentów eksponowanych na preparat Plavocorin, działań niepożądanych, przyczyn przerwania terapii, struktury chorób towarzyszących i prowadzonej farmakoterapii. Analizę demograficzną i statystyczną wykonano korzystając z oprogramowania STATISTICA 8.0 PL. Dane jakościowe przedstawiono jako wartości odsetkowe, zaś dane ilościowe jako wartości średnie z odchyleniami standardowymi i zakresem wartości. 81

4 Wyniki Charakterystyka badanej grupy W badaniu obserwacyjnym bezpieczeństwa preparatu Plavocorin wzięło udział 7632 pacjentów, w tym 5083 mężczyzn i 2549 kobiet, u których prowadzono profilaktykę przeciwpłytkową po przebytym średnio przed 51±137 dniami epizodzie OZW (Tabela I). Dla 84,9% chorych był to pierwszy epizod OZW. 58,1% przebyło OZW typu NSTEMI, a 41,6% STEMI. U 75,7% chorych z epizodem STEMI i 90,9% z NSTEMI implantowano stent (Tabela I). Niewielką Tabela I. Charakterystyka grupy badanej 7632 pacjentów po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) leczonych preparatem Plavocorin Wiek [lat] 63±10 (zakres 24 91) Grupy wiekowe [%] 40 lat 0, lat 10, lat 31, lat 32, lat 21,0 >80 lat 4,1 Płeć: męska/żeńska [%] 66,6/33,4 Miejsce zamieszkania [%] Wieś 27,5 Miasto 72,5 BMI [kg/m 2 ] 28,3±3,5 25 kg/m 2 [%] 15, kg/m 2 [%] 57,2 30 kg/m 2 [%] 27,6 Skurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg] 137,4±15,2 Rozkurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg] 83,0±9,6 Wskazanie do zastosowania Plavocorinu OZW z uniesieniem ST [%] 41,6 Implantacja BMS/DES/leczone zachowawczo [%] 62,1/28,8/9,1 OZW bez uniesienia ST [%] 58,1 Implantacja BMS/DES/leczone zachowawczo [%] 50,8/24,9/24,3 OZW nieokreślony [%] 0,3 Okres od przebycia ostatniego OZW [dni] 51±137 Okres leczenia preparatem Plavocorin [dni] 26±12 Liczba przebytych epizodów OZW [n] 1,2±0,6 (max 14) Stan po implantacji kardiostymulatora [%] 0,3 Stan po implantacji kardiowertera-defibrylatora [%] 0,3 Choroby towarzyszące: Migotanie przedsionków napadowe [%] 3,8 Migotanie przedsionków utrwalone [%] 6,0 Nadciśnienie tętnicze [%] 65,1 Cukrzyca [%] 11,5 Przewlekła choroba nerek [%] 6,4 Marskość wątroby [%] 0,1 Obecna farmakoterapia: Kwas acetylosalicylowy [%] 95,9 β-adrenolityk [%] 93,1 Inhibitor enzymu konwertującego [%] 77,9 Antagonista receptora typu 1 dla angiotensyny II 15,4 Diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny 13,1 Diuretyk pętlowy [%] 11,7 Spironolakton [%] 12,3 grupę (4,1%) stanowili chorzy, którzy ukończyli 80. rok życia. 84,8% badanych spełniało kryteria nadwagi lub otyłości. U 72,6% pacjentów rozpoznano przewlekłe choroby towarzyszące, w tym nadciśnienie tętnicze (65,1%), cukrzycę (11,5%), napadowe lub utrwalone migotanie przedsionków (9,8%), przewlekłą chorobę nerek (6,4%). Średnia wartość przesączania kłębuszkowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wynosiła 43,4±15,4 ml/min/1,73 m 2. U 95,9% chorych stosowano podwójną terapię przeciwpłytkową (klopidogrel + ASA). Średnia dawka ASA wynosiła 84±24 mg. 85,1% badanych stosowało dawkę 75 mg ASA dziennie. 89,6% chorych otrzymywało dawkę nieprzekraczającą 100 mg ASA dziennie. Stosowanie pozostałych leków kardiologicznych zestawiono w Tabeli I. Badani stosowali preparat Plavocorin średnio od 26±12 dni. 2,5% chorych nie spełniało kryteriów włączenia: 0,8% było leczonych krócej niż 14 dni, a 1,7% dłużej niż 60 dni. W trakcie pierwszej wizyty 16 pacjentów (0,21%) zgłosiło działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Plavocorin (Tabela II). Tylko jeden chory przerwał z tego powodu stosowanie preparatu. Złą tolerancję preparatu Plavocorin zgłosiło jedynie 0,4% badanych (Rycina 1), natomiast 92,1% badanych oceniło tolerancję preparatu Plavocorin jako bardzo dobrą. Tabela II. Zgłoszone działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Plavocorin w grupie 7632 pacjentów po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego w 44-dniowej obserwacji Działanie niepożądane N [%] Łącznie 36 0,47 Bóle brzucha 5 0,07 Objawy dyspeptyczne 4 0,05 Biegunka 2 0,03 Bóle głowy 3 0,04 Zawroty głowy 1 0,01 Krwawienia z nosa 5 0,07 Krwista biegunka 1 0,01 Krwiaki podskórne 6 0,08 Wybroczyny 1 0,01 Przedłużone krwawienia w miejscu wkłuć lub wstrzyknięć 3 0,04 Pokrzywka 2 0,03 Zgon sercowo-naczyniowy 1 0,01 Napadowe migotanie przedsionków 1 0,01 Niewydolność krążenia 2 0,03 Zespół depresyjny 1 0,01 U kilku chorych obserwowano więcej niż jedno działanie niepożądane. 82

5 Wizyta II Na wizytę drugą, średnio po 37±15 dniach, zgłosiło się 7629 pacjentów (99,9% obserwowanej grupy). Jeden chory zmarł (zgon sercowo-naczyniowy), a z dwoma utracono kontakt. 22 chorych (0,3% obserwowanej grupy) przerwało stosowanie preparatu Plavocorin : 11 zaniechało stosowania tego leku (nie wykupiło kolejnej recepty), 11 kontynuowało leczenie innym preparatem klopidogrelu (substytucja w aptece lub przez innego lekarza, uzasadniona u 1 chorego, u którego wystąpiły zmiany skórne wysypka). Działania niepożądane zgłoszono łącznie u 19 pacjentów (Tabela II). Tylko u 2 pacjentów były one powodem przerwania leczenia. Wizytę trzecią, średnio po 59±16 dniach, przeprowadzono u 1664 pacjentów (21,8% obserwowanej grupy). Jeden chory przerwał stosowanie preparatu Plavocorin z powodu wystąpienia działania niepożądanego (krwawienia w miejscu wstrzyknięć insuliny). Zgłoszono tylko 1 nowe działanie niepożądane. Średni czas obserwacji wyniósł 44±17 dni (zamiast zaplanowanych 60). Działania niepożądane preparatu Plavocorin Działania niepożądane zgłoszono łącznie u 36 pacjentów 0,47% badanej populacji (Tabela II), w tym jedno ciężkie (zgon sercowo-naczyniowy), 6 umiarkowanych i 29 łagodnych. W 4 przypadkach trudno podejrzewać związek pomiędzy zdarzeniem a stosowaniem preparatu Plavocorin : zespół depresyjny, niewydolność krążenia, migotanie przedsionków. Tym samym należy przyjąć, że częstość działań niepożądanych (n=32) wynosiła 0,42%. 16 z nich to powikłania krwotoczne (0,21%). Nie raportowano żadnego wcześniej nieopisanego dla preparatu oryginalnego działania niepożądanego. Procent badanych Jedynym ciężkim działaniem niepożądanym był zgon sercowo-naczyniowy. Jednak był on raczej spowodowany niedostateczną skutecznością prowadzonego leczenia przeciwpłytkowego (zakrzepica). Tolerancja preparatu Plavocorin Wyniki subiektywnej oceny tolerancji preparatu Plavocorin przeprowadzone podczas pierwszej i ostatniej (III lub II wizyty) są zbliżone (Rycina 1). Odpowiednio 92,1% i 91,8% pacjentów oceniło tolerancję preparatu Plavocorin jako bardzo dobrą, a tylko 0,4% badanych zgłosiło złą tolerancję preparatu (obecność działań niepożądanych, trudno akceptowalny dyskomfort). Czas obserwacji i adherencja Dla 67,8% pacjentów łączny okres obserwacji był krótszy od założonego okresu 60-dniowego (z 7-dniowym okresem tolerancji). Średni czas obserwacji wyniósł 44±17 dni. Średni czas ekspozycji pacjentów na działanie preparatu Plavocorin (od chwili włączenia) wyniósł 70±22 dni. Tym samym 70-dniową adherencję dla preparatu Plavocorin w badanej grupie można oszacować na 99,6% u chorych leczonych z powodu przebycia epizodu OZW. 0,4 0,4 1,4 1,3 6,1 6,5 92,1 91,8 I wizyta Ostatnia wizyta Obecne działania niepożądane, trudno akceptowalny dyskomfort Akceptowalny dyskomfort Nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja Bardzo dobra tolerancja leku Rycina 1. Subiektywna ocena tolerancji preparatu Plavocorin w grupie 7632 pacjentów po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego 83

6 Dyskusja Przeprowadzone badanie wskazuje, że częstość działań niepożądanych u chorych stosujących preparat Plavocorin przez 70 dni wynosi zaledwie 0,42% i jest niższa od częstości raportowanej w dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla preparatu oryginalnego (Plavix ), przy zachowanej strukturze tych działań. Nie odnotowano żadnego wcześniej nieopisanego działania niepożądanego, a jedynym raportowanym ciężkim zdarzeniem niepożądanym był zgon sercowo-naczyniowy, który mógł być jedynie następstwem wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego w badanej grupie chorych z jawną klinicznie miażdżycą. Przeprowadzone badanie objęło dużą populację i należy przyjąć, że wszystkie działania niepożądane preparatu Plavocorin występujące z częstością ponad 1:2500 powinny były zostać odnotowane. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu oryginalnego klopidogrelu należą powikłania krwotoczne. W niniejszym badaniu ich częstość wynosiła 0,21% w ciągu 70-dniowej obserwacji, nieobejmującym jednak początkowego okresu leczenia po OZW (Plavocorin włączono średnio w 26 dniu po OZW). Tym samym preparat Plavocorin nie był dla chorych pierwszym preparatem klopidogrelu zastosowanym po epizodzie OZW, a część epizodów krwawień przypisano wcześniej stosowanym preparatom. Należy przypuszczać, że nieobjęcie okresem obserwacji początkowego okresu podwójnej terapii przeciwpłytkowej po wystąpieniu epizodu OZW musiało spowodować niższą od obserwowanej w badaniach klinicznych częstość powikłań krwotocznych. W badaniu CLARITY, obejmującym 30-dniowy okres leczenia preparatem oryginalnym klopidogrelu, większość powikłań krwotocznych wystąpiła w pierwszej dobie po epizodzie STEMI: 2,3% z łącznej częstości w trakcie badania wynoszącej 3,4% 4. Podobnie w badaniu CURE więcej krwawień obserwowano w pierwszych 30 dniach leczenia klopidogrelem z powodu OZW typu NSTEMI (2,0%) niż w ciągu kolejnych 11 miesięcy (1,7%) 3. Większą częstość krwawień odnotowano w badaniu CAPRIE 2 9,3% w trwającej średnio 1,91 roku obserwacji. W tym przypadku wysoki odsetek powikłań krwotocznych należy przypisać długiemu okresowi obserwacji. Częstość krwawień w trakcie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel z ASA) poza okresem pierwszej hospitalizacji była oceniana w populacji amerykańskiej na podstawie świadczeń w ramach National Ambulatory Medical Care i liczby wydanych przez apteki opakowań preparatów klopidogrelu. W badaniu tym stwierdzono, że w trakcie terapii 12 osób na leczonych zgłasza się rocznie do oddziałów pomocy doraźnej z powodu krwawienia (w 60% przypadków krwawienia z nosa) 10. Badanie to wskazuje na niższy odsetek ciężkich krwawień w porównaniu z badaniami klinicznymi, choć nie wyjaśnia przyczyn tych rozbieżności. Istotny wpływ na obserwowaną, niską częstość w niniejszym badaniu krwawień miała dawka kwasu acetylosalicylowego, która wynosiła średnio 84 mg i u 89,6% pacjentów nie przekraczała dawki 100 mg. Jak wykazano, ryzyko krwawień w trakcie podwójnej terapii przeciwpłytkowej istotnie wzrasta wraz ze stosowaną dawką kwasu acetylosalicylowego 7. Do innych częstych działań niepożądanych należy zaliczyć dolegliwości żołądkowo-jelitowe, bóle i zawroty głowy oraz wysypkę. Działania te w niniejszym badaniu raportowano rzadko (u 0,20% pacjentów eksponowanych na działanie preparatu Plavocorin ). W badaniu CAPRIE łączna częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w trwającej 1,91 roku obserwacji 9599 chorych wynosiła 15% (niestrawności, nudności, wymioty), a zmian skórnych (6,0%) 2. Znacznie krótszy, 70-dniowy okres obserwacji dla preparatu Plavocorin tylko częściowo uzasadnia tak niską częstość zgłoszonych działań niepożądanych. Dlatego należy założyć, że wiele objawów niepożądanych nie zostało zgłoszonych. Uzyskanych wyników nie należy raczej interpretować jako mniejszą częstość działań niepożądanych przy stosowaniu preparatu Plavocorin niż preparatu oryginalnego. W badaniach randomizowanych raportowane są działania niepożądane bez względu na potencjalny związek przyczynowo-skutkowy związany ze stosowaniem leku. Należy przypuszczać, że w przypadku działań niepożądanych, które wystąpiły nie bezpośrednio po włączeniu preparatu Plavocorin, lekarz mógł mieć wątpliwości, czy objaw ten (np. niestrawność, bóle brzucha, biegunka itp.) należy wiązać z prowadzoną farmakoterapią. Alternatywnym wyjaśnieniem dla niższej częstości działań niepożądanych jest lepsza tolerancja pokarmowa preparatu Plavocorin, być 84

7 może związana z różnicami w zastosowanych substancjach pomocniczych wchodzących w skład masy tabletkowej. O dobrej tolerancji preparatu Plavocorin świadczy także niewielki odsetek pacjentów przerywających leczenie. W okresie 70-dniowej obserwacji (uwzględniając okres pomiędzy włączeniem preparatu i pierwszą wizytą) adherencja do preparatu Plavocorin wynosiła 99,6%. Wyniki badania ankietowego wskazują, że pacjenci najczęściej przerywają leczenie bez podania istotnej przyczyny. Być może ze względów ekonomicznych, do czego chorzy nie chcą się przyznać, lub z powodu braku świadomości na temat zagrożeń związanych z przerwaniem, zwłaszcza wczesnym podwójnej terapii przeciwpłytkowej (ryzyko zakrzepicy stentu). Badania przeprowadzone przez Jura-Szołtys i wsp. wykazały, że odsetek pacjentów rezygnujących z terapii przeciwpłytkowej z użyciem klopidogrelu jest niewielki (1,5%). Te same badania wykazały, że główną przyczyną rezygnacji z terapii są krwawienia z nosa, które wystąpiły u 6,2% pacjentów 11. Natomiast w niniejszym badaniu częstość raportowanych krwawień z nosa przy stosowaniu preparatu Plavocorin wyniosła zaledwie 0,07%. Przyczyna tych rozbieżności pozostaje niejasna, uwzględniając podobną metodykę badania. Nie można wykluczyć, że w niniejszym badaniu nie wszystkie epizody krwawień zostały zgłoszone, zwłaszcza jeśli krwawienie wiązało się ze współistniejącym nieżytem nosa. Należy podkreślić, że wystąpienie działania niepożądanego o umiarkowanym nasileniu nie jest najczęstszą przyczyną przerwania stosowania preparatów klopidogrelu w terapii przeciwpłytkowej u chorych we wczesnym okresie po przebyciu OZW. Podsumowując: Wyniki przeprowadzonego badania wskazują na bezpieczeństwo oraz dobrą tolerancję stosowania preparatu generycznego klopidogrelu Plavocorin u pacjentów leczonych z powodu przebycia ostrego zespołu wieńcowego. R/PLAVO/002/ References: 1. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw rewaskularyzacji mięśnia sercowego oraz Europejskie Stowarzyszenie Chirurgii Serca i Klatki Piersiowej (EACTS). Wytyczne dotyczące rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Kardiol Pol 2010;68 [supl. VIII]: CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348: Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345: Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E. CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352: Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, Collins R, Liu LS. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366: Valgimigli M, Minarelli M. Antiplatelet and antithrombotic treatment after primary percutaneous coronary intervention: balancing safety and efficacy. Am Heart J 2010;160 (6 Suppl):S Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, Diaz R, Commerford PJ, Valentin V, Yusuf S. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108: Rainsbury JW, Molony NC. Clopidogrel versus low-dose aspirin as risk factors for epistaxis. Clin Otolaryngol 2009;34: García Rodríguez LA, Lin KJ, Hernández- Díaz S, Johansson S. Risk of upper gastrointestinal bleeding with lowdose acetylsalicylic Acid alone and in combination with clopidogrel and other medications. Circulation 2011;123: Shehab N, Sperling LS, Kegler SR, Budnitz DS. National estimates of emergency department visits for hemorrhage-related adverse events from clopidogrel plus aspirin and from warfarin. Arch Intern Med 2010;170: Jura-Szołtys E, Chudek J. Epistaxis the reason of premature discontinuation of clopidogrel after percutaneous coronary angioplasty with stent implantation. Kardiol Pol 2011;69,8: