(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 19 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:..13 Europejski Biuletyn Patentowy 13/44 EP 19 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/ (06.01) A61K 31/192 (06.01) A61K 9/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje farmaceutyczne ketoprofenu i metylosulfonylometanu do podawania miejscowego () Pierwszeństwo: TR (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 12/ (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/03 (73) Uprawniony z patentu: Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi, Istanbul, TR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 19 T3 ÜMIT CIFTER, Istanbul, TR ALI TÜRKYILMAZ, Istanbul, TR RAMAZAN ÖNDER, Istanbul, TR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jadwiga Sitkowska KANCELARIA PATENTOWA Al. Komisji Edukacji Narodowej 83 m Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 Opis Dziedzina wynalazku 1 [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej ketoprofenu i metylosulfonylometanu do stosowania miejscowego, zawierającej co najmniej jeden środek zwiększający penetrację i jeden lub więcej niż jeden środek żelujący. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wspomnianej kompozycji farmaceutycznej do stosowania miejscowego i jej zastosowania do leczenia bólu i objawów zapalenia związanych z układem mięśniowo-szkieletowym, zapaleniem kostno-stawowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tło wynalazku [0002] Ketoprofen jest dobrze znaną pochodną kwasu propionowego, znaną także jako NLPZ (niesterydowy lek przeciwzapalny) ze względu na właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne, które posiada. Jest stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kostno-stawowym, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, ostrych zaburzeniach stawowych i okołostawowych, zapaleniu kręgosłupa szyjnego, bólach kręgosłupa lędźwiowego, bolesnych stanach mięśniowoszkieletowych, ostrej dnie, bolesnym miesiączkowaniu oraz zwalczaniu bólów i stanów zapalnych po operacjach ortopedycznych. Jego budowa chemiczna jest pokazana za pomocą poniższego Wzoru I. Wzór I 2 3 [0003] Ketoprofen jest podawany głównie doustnie. Wadą doustnego podawania kompozycji zawierających ketoprofen jest prawdopodobieństwo doświadczenia przez pacjenta nieprzyjemnych działań ubocznych, w tym podrażnienia układu żołądkowojelitowego. Chociaż takie podrażnienie może także spowodować przewlekły rozstrój żołądka, w niektórych przypadkach może szybko przejawić się jako samorzutne krwawienie z żołądka, które może zagrażać życiu. [0004] Zatem, stosowanie ketoprofenu w leczeniu miejscowych bólów i stanów zapalnych może powodować problem, zwłaszcza u tych, którzy mają zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego. Możliwe jest opracowanie różnych form ketoprofenu nadających się do stosowania miejscowego w celu uniknięcia jego systemicznych działań ubocznych. Jednakże dość istotna jest szybkość wchłaniania przez skórę danego produktu, który ma być stosowany miejscowo. Zwiększenie szybkości wchłaniania zapewnia łatwość aplikacji i zwiększa efektywność cząsteczki. [000] Metylosulfonylometan (MSM) jest organicznym związkiem siarki i jest także znany jako dimetylosulfon (DMSO2). Występuje on naturalnie w wielu owocach, warzywach i ziarnach. MSM jest powszechnie stosowany w zapaleniu kostno- 1

3 EP B1 stawowym, sezonowym katarze alergicznym, śródmiąższowym zapaleniu pęcherza, i chrapaniu. MSM jest głównym oksydacyjnym produktem metabolicznym dimetylosulfotlenku (DMSO) [0006] Dodatkowym problemem związanym z doustnymi kompozycjami farmaceutycznymi jest to, że poziomy stężeń w strumieniu krwi, które muszą być osiągnięte, muszą być znaczne aby można było skutecznie leczyć dalsze obszary bólu i zapalenia. Poziomy te często są znacznie wyższe niż byłoby konieczne gdyby możliwe było bardziej dokładne celowanie do danego miejsca bólu i urazu. Zatem istnieje zapotrzebowanie na transdermalną formulację przeciwbólową, która nadaje się do aplikacji dystalnej i która ma zdolność miejscowego uśmierzania bólu i zapalenia. [0007] Także w zaburzeniach ostrych istnieje potrzeba zwiększania szybkości wchłaniania w miejscu podania. Na przykład w takich, podczas których muszą być pilnie uśmierzone bóle miejscowe związane z urazami w wydarzeniach sportowych, i staje się konieczne podanie do danego miejsca znieczulenia miejscowego. [0008] Patent USA nr 6,444,234 ujawnia ciekłą kompozycję nośnika, skuteczną dla przezskórnego dostarczania leku mającego daną polarność, która to formulacja zawiera (a) co najmniej jeden niewodny nietoksyczny rozpuszczalnik; (b) limonen, olejek cytrynowy lub mieszaninę limonenu i olejku cytrynowego; (c) metylosulfonylometan; (d) stabilizator skórny (e) modyfikator substancji rozpuszczonej; i (f) trifosforan adenozyny (ATP) lub związek, który indukuje wytwarzanie cyklicznego 3','-monofosforanu adenozyny camp in situ lub cyklicznego monofosforanu guanozyny (cgmp) in situ. [0009] W stanie techniki jest także kilka patentów, które ujawniają NLPZ z metylosulfonylometanem, głównie w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych, ale żaden z nich nie wybiera konkretnie ketoprofenu w formulacji do podawania miejscowego do połączenia z metylosulfonylometanem z powodu jego słabych właściwości wchłaniania przezskórnego. [00] Patent USA nr 6,416,772 ujawnia ciekłą kompozycję stosowaną przezskórnie do uśmierzania bólu, zawierającą alkohol, glicerynę i środek przeciwbólowy; środek przeciwbólowy zawiera pochodną kwasu salicylowego, metylosulfonylometan i olejek emu. Milczy jednak na temat problemów z penetracją i stosowania dimetylosulfotlenku i środków żelujących w połączeniu z metylosulfonylometanem i ketoprofenem. [0011] Patent USA nr 6,399,093 ujawnia sposób i kompozycję do leczenia zaburzeń mięśniowo-szkieletowych u ssaków przez nanoszenie kompozycji do podawania miejscowego zawierającej zwiększającą penetrację ilość jednego lub więcej środków zwiększających penetrację, oraz jeden lub więcej środków biologicznie czynnych dla dostarczenia uśmierzenia stanu zapalnego i działania przeciwbólowego do części ciała, na którą jest stosowana. Wspomnianymi środkami zwiększającymi penetrację są środki z grupy składającej się z alkoholi, polioli, sulfotlenków, estrów, ketonów, amidów, oleinianów, surfaktantów, kwasów alkanowych, związków laktamowych, alkaloli, dialkiloaminooctanów. Jednak milczy na temat stosowania dimetylosulfotlenku i środków żelujących w połączeniu z metylosulfonylometanem i ketoprofenem. [0012] Patent USA nr /006312A1 dotyczy leczenia obrzęków, bardziej 2

4 EP B1 1 szczegółowo sposobów i formulacji do leczenia obrzęku miejscowego. Podmiotowi dotkniętemu miejscowym obrzękiem jest podawany miejscowo sekwestrant jonów metali w połączeniu ze środkiem zwiększającym penetrację wybranym z metylosulfonylometanu i kommbinacji metylosulfonylometanu i dimetylosulfotlenku. Jednakże wynalazek nie wybiera ketoprofenu i środków żelujących w połączeniu z MSM i DMSO i milczy na temat związanych z tym problemów. [0013] Kompozycje opisane powyżej mają co najmniej jedną wadę, polegającą na tym, że ilość dostarczanego przezskórnie leku nie jest zmaksymalizowana. Zatem, istnieje potrzeba systemu dostarczania przezskórnego leku ketoprofenu i metylosulfonylometanu, który optymalizuje ich dostarczanie przez skórę. [0014] Jest zatem celem niniejszego wynalazku dostarczenie kompozycji farmaceutycznej do podawania miejscowego ketoprofenu i metylosulfonylometanu, która jest bardziej skuteczna dla celów ich dostarczania przezskórnego przez skórę. Podsumowanie wynalazku [001] Niniejszy wynalazek dotyczy łatwej do stosowania miejcowej kompozycji farmaceutycznej ketoprofenu i metylosulfonylometanu jak zdefiniowano w zastrz. 1, która przezwycięża wyżej opisane problemy ze stanu techniki i ma dodatkowe zalety w stosunku do nich. [0016] Zgodnie z tym, głównym celem wynalazku jest zwiększenie szybkości penetracji przezskórnej, tym samym skrócenie okresu czasu, w którym środki czynne wywierają swój efekt. [0017] Szybkość penetracji przezskórnej wspomnianej kombinacji jest zwiększona przez dimetylosulfotlenek i środki żelujące, które zawiera. Również środki powierzchniowo-czynne mają efekt synergistyczny względem tej ich aktywności zwiększania penetracji. [0018] Innym celem niniejszego wynalazku jest otrzymanie kompozycji farmaceutycznej ketoprofenu i metylosulfonylometan do podawania miejscowego stabilnej podczas okresu przechowywania i wykazującej wysokie bezpieczeństwo przy podawaniu na skórę. [0019] Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest otrzymanie formulacji o miejscowym działaniu znieczulającym, z zastosowaniem w tej formulacji mentolu stymulującego receptory, przez które odczuwane jest uczucie chłodu. [00] Zgodnie z tym, dla osiągnięcia wszystkich tych celów opracowano kompozycję farmaceutyczną do podawania miejscowego, bardziej szczegółowo kompozycję żelową. [0021] W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, wspomniana nowość jest zrealizowana za pomocą ketoprofenu i metylosulfonylometanu zawierających co najmniej jeden środek zwiększający penetrację i jeden lub więcej niż jeden środek żelujący. 3

5 EP B1 [0022] Zgodnie z korzystnym wykonaniem, środkiem zwiększającym penetrację jest dimetylosulfotlenek [0023] W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, środki żelujące są wybrane z grupy składającej się z hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy, karbomeru, kopolimerów karbomeru, monostearynianu glinu, dekstryny, pektyny, karageniny lub ich mieszanin. Korzystnymi środkami żelującymi są hydroksypropyloceluloza i karbomer. [0024] Zgodnie z korzystnym wykonaniem, stosunek wagowy hydroksypropylocelulozy i karbomeru wynosi od :1 do 1: wagowych, korzystnie od :1 do 1: wagowych całej kompozycji. [002] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, ilość dimetylosulfotlenku wynosi od 0, do,0% wagowych całej kompozycji, korzystnie od,0 do 2,0% wagowych całej kompozycji. [0026] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego zawiera ponadto środki powierzchniowoczynne, które są wybrane z grupy obejmującej polisorbat, monostearynian gliceryny, bursztynianu glikolu polietylenowego, kwasu oleinowego, dietanolaminy, laurylosiarczanu sodu, glikolu propylenowego lub ich mieszaniny; korzystnie środkiem powierzchniowo-czynnym jest polisorbat. [0027] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, ilość polisorbatu wynosi 0,0 do,0% wagowych całej kompozycji, korzystnie 0, do 3,0% wagowych całej kompozycji. [0028] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego zawiera ponadto mentol, przy czym ilość mentolu wynosi między 0, do 1,0% wagowych całej kompozycji, korzystnie 1,0 do,0% wagowych całej kompozycji. [0029] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego zawiera ponadto środki zwiększające lepkość, rozpuszczalniki rozpuszczające, konserwanty, przeciwutleniacze lub ich mieszaniny. [00] Zgodnie z korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego jest w postaci żelu, maści, kremu, spreju lub lotionu, korzystnie w postaci żelu. [0031] W kolejnym korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, wspomniana kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego zawiera co następuje; 4

6 EP B1 a. ketoprofen 0,0 do 1,0% wagowych b. metylosulfonylometan 1,0 do,0% wagowych c. hydroksypropyloceluloza 0,0 do,0% wagowych d. karbomer 0,01 do,0% wagowych e. dimetylosulfotlenek 0, do,0% wagowych f. glikol polietylenowy 1,0 do 0,0% wagowych g. mentol 0, do 1,0% wagowych h. polisorbat 0,0 do,0% wagowych i. propyloparaben 0,001 do 2,0% wagowych j. metyloparaben 0,01 do 2,0% wagowych k. butylowany hydroksytoluen 0,001 do 0,% wagowych l. gliceryna 1,0 do 0,0% wagowych m. woda oczyszczana 1,0 do 0,0% wagowych n. alkohol etylowy 1,0 do 7,0% wagowych o. NaOH/HCl ph (, ±1,0) [0032] Inne wykonanie niniejszego wynalazku dostarcza sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania miejscowego według niniejszego wynalazku, a sposób ten obejmuje etapy; a. dodania karbomeru, gliceryny, glikolu polietylenowego, dimetylosulfotlenku do wody oczyszczanej i spęczniania tej mieszaniny podczas mieszania przez 60 min. i homogenizowania z wytworzeniem pierwszej mieszaniny, b. dodania NaOH lub HCl do pierwszej mieszaniny dla ustawienia ph i mieszania, 1 c. dodania alkoholu etylowego do innego pojemnika i dodania ketoprofenu, metylosulfonylometanu, mentolu, polisorbatu, metyloparabenu, propyloparabenu, butylowanego hydroksytoluenu i następnie dodania hydroksypropylocelulozy do tej mieszaniny i mieszania aż do ich rozpuszczenia przez około 90 min., homogenizowania przez około min. z wytworzeniem drugiej mieszaniny, d. dodania drugiej mieszaniny do pierwszej mieszaniny podczas mieszania i następnie uzupełnienia objętości alkoholem etylowym i mieszania przez jeszcze min. e. doprowadzenia do stanu zżelowanego i kontynuowania etapem napełniania. [0033] Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego jest stosowana w leczeniu bólu i objawów zapalnych związanych z układem mięśniowo-szkieletowym, zapaleniem kostnostawowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów.

7 EP B1 [0034] Kolejne zalety i wykonania niniejszego wynalazku staną się widoczne z poniższego opisu. Szczegółowy opis wynalazku [003] Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, otrzymywana jest nowa formulacja o aktywnościach przeciwzapalnych i przeciwbólowych, która jest zaskakująco szybko wchłaniana i daje miejscowy efekt znieczulający. [0036] Kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego według wynalazku zawierają od 0, do 1,0% ketoprofenu, korzystnie od 1,0 do,0% wagowych całej kompozycji i zawiera od 1,0 do,0% metylosulfonylometanu, korzystnie od,0 do 1,0% wagowych całej kompozycji. [0037] Kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego według wynalazku zawierają od 0, do,0% dimetylosulfotlenku, korzystnie od,0 do 2,0%, bardziej korzystnie od,0 do,0% wagowych całej kompozycji. Dimetylosulfotlenek pomaga polepszyć i zwiększyć właściwości penetracji i rozsmarowywania przez skórę kompozycji według niniejszego wynalazku. Pomaga on także przenosić inne składniki łatwo i bez uszkadzania błon do układu biologicznego. Zaskakująco okazało się, że właściwości te mają efekt synergistyczny względem kompozycji do podawania miejscowego ketoprofenu i metylosulfonylometanu tak że ma ona lepszą penetrację przezskórną. Zgodnie z tym, dimetylosulfotlenek jest stosowany jako miejscowy środek znieczulający, wehikulum do miejscowego podawania farmaceutyków, jako środek przeciwzapalny i jako przeciwutleniacz. Inne odpowiednie środki zwiększające penetrację, które mogą być stosowane w kompozycji według wynalazku mogą obejmować 1,3-didecylomocznik, 1,3-difenylomocznik, 3-karen, 7-oksabicyklo-2,2- heptan, askaridol, dimetyloizosorbid, dimetyloformamid (DMF), d-limonen, mirystynian izopropylu, karweol, karwon, menton, N-metylo-2-pyrolidon, N,N-dimetylotoluamid, kwas oleinowy, tlenek pinenu, pulegon, tlenek cykloheksenu, tlenek cyklopentenu, laurylosiarczan sodu, terpinen-4-ol, mocznik, α-pinen, α-terpineol lub ich mieszaniny. [0038] Kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego według wynalazku zawierają od 0,01 do 1,0% środków żelujących, korzystnie od 0,0 do,0% wagowych. Odpowiednie środki żelujące składają się z hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy, karbomeru, kopolimerów karbomeru, monostearynianu glinu, dekstryny, pektyny, karageniny lub ich mieszanin. Korzystnymi środkami żelującymi są hydroksypropyloceluloza i karbomer. Zaskakująco stwierdzono, że kiedy stosunek wagowy hydroksypropylocelulozy do karbomeru wynosi od :1 do 1: wagowych, korzystnie do :1 do 1: wagowych, zwiększa to właściwości penetracyjne formulacji w połączeniu z dimetylosulfotlenkiem. Zgodnie z tym, hydroksypropyloceluloza i karbomer pomagają otrzymać żądaną lepkość na stabilnym poziomie dla zwiększenia penetracji kompozycji do podawania miejscowego, i uzyskać łatwo ten efekt pomagają także ich właściwości stabilizujące i emulgujące.. [0039] Odpowiednie środki powierzchniowo-czynne obejmują, ale bez ograniczenia do nich, polisorbat, monostearynian gliceryny, bursztynian glikolu polietylenowego, kwas oleinowy, dietanoloaminę, laurylosiarczan sodu, glikol propylenowy lub ich 6

8 EP B mieszaniny. Korzystnie środkiem powierzchniowo-czynnym jest polisorbat, polisorbat, polisorbat 60, polisorbat 80 lub ich mieszaniny. Najbardziej korzystnym jest polisorbat 80. Ilość polisorbatu 80 wynosi od 0,0 do,0%, korzystnie 0,1 do 3,0% wagowych całej kompozycji. Polisorbat ma także działanie stabilizujące kiedy jest stosowany w tych ilościach, oraz pomaga utrzymać stabilność formulacji w całym okresie przechowywania. [00] Ponadto, kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego według wynalazku zawierają mentol w ilości od 0, do 1,0%, korzystnie od 1,0 do,0% wagowych całej kompozycji. Mentol stosowany w formulacji daje efekt znieczulający w miejscu podawania na skutek stymulowania receptorów, przez które odczuwane jest uczucie chłodu. [0041] Metylosulfonylometan i mentol zapewniają znaczące uśmierzenie bólu związanego z łagodnymi do umiarkowanych nadwyrężeń mięśniowych u dorosłych pacjentów. Mentol pomaga także maskować niedobry zapach składników czynnych i innych substancji pomocniczych stosowanych w formulacji, dając dobre stosowanie się pacjenta do zaleceń przy stosowaniu na skórę. [0042] Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą także zawierać jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie składników pomocniczych. Takie odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie składniki pomocnicze obejmują, ale bez ograniczenia do nich, środki zwiększające lepkość, rozpuszczalniki rozpuszczające, konserwanty, przeciwutleniacze lub ich mieszaniny. [0043] Odpowiednie środki zwiększające lepkość mogą obejmować, ale bez ograniczenia do nich, glicerynę, pullulan, dekstran, celulozę i pochodne, chitozan, karbomer lub ich mieszaniny. Korzystnie środkiem zwiększającym lepkość jest gliceryna, a jej ilość wynosi od 1,0 do 0,0%, bardziej korzystnie od,0 do,0% wagowych całej kompozycji. Te ilości gliceryny polepszają właściwości rozsmarowujące i minimalizują efekt zwijania się w kulkę lub wysychania kompozycji według niniejszego wynalazku kiedy jest wcierana w skórę. [0044] Odpowiednie rozpuszczalniki rozpuszczające mogą obejmować, ale bez ograniczenia do nich, alkohol etylowy, glikol polietylenowy, glicerynę, alkohol izopropylowy i wodę oczyszczaną. Korzystnie stosuje się alkohol etylowy, glikol polietylenowy i wodę oczyszczaną. Alkohol etylowy jest także stosowany jako konserwant mikrobiologiczny. [004] Odpowiednie konserwanty mogą obejmować, ale bez ograniczenia do nich, metyloparaben, propyloparaben, benzoesan sodu i potasu, imidomocznik, monotioglikol, pochodne fenylortęci, siarczan sodu, pirosiarczan sodu, sorbinian potasu lub ich mieszaniny. Korzystnie konserwantami są metyloparaben i propyloparaben. Ilość konserwantów wynosi od 0,001 do 3,0%, bardziej korzystnie 0,001 do 2,0% wagowych całej kompozycji. [0046] Odpowiednie przeciwutleniacze mogą obejmować, ale bez ograniczenia do nich, butylowany hydroksytoluen, butylohydroksyanizol, alfatokoferol, monotioglikol, pirosiarczan sodu, pirosiarczan potasu lub ich mieszaniny. Korzystnie, 7

9 EP B1 przeciwutleniaczem jest butylowany hydroksytoluen. Ilość przeciwutleniaczy wynosi od 0,001 do 1,0%, korzystnie od 0,001 do 0,0% wagowych całej kompozycji. [0047] Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku stanowią smarowalne, półstałe i żelopodobne kompozycje ketoprofenu i metylosulfonylometanu. Jednakże, kompozycje miejscowe według wynalazku mogą także przybierać postać maści, kremu, spreju lub lotionu. [0048] Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek może być stosowany do leczenia bólu i objawów zapalnych związanych z układem mięśniowo-szkieletowym, zapaleniem kostno-stawowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów. Przykład [0049] Zawartość ilość (%) (w/w) Ketoprofen 0,0 do 1,0 Metylosulfonylometan 1,0 do,0 Hydroksypropyloceluloza 0,0 do,0 Karbomer 0,01 do,0 Dimetylosulfotlenek 0,0 do,0 Glikol polietylenowy 1,0 do 0,0 Mentol 0, do 1,0 Polisorbat 80 0,0 do,0 Propyloparaben 0,001 do 2,0 Metyloparaben 0,01 do 2,0 Butylowany hydroksytoluen 0,01 do 0, Gliceryna 1,0 do 0,0 Woda oczyszczana 1,0 do 0,0 Alkohol etylowy 1,0 do 7,0 NaOH/HCL ph,±1,0 1 [000] Karbomer, glicerynę, glikol polietylenowy i dimetylosulfotlenek dodaje się do wody oczyszczanej podczas mieszania i mieszaninę spęcznia się przez trzymanie jej z mieszaniem przez około 60 min i homogenizuje. W ten sposób otrzymuje się pierwszą mieszaninę, i ustawia się ph za pomocą NaOH lub HCL. W oddzielnym pojemniku rozpuszcza się ketoprofen, metylosulfonylometan, mentol, polisorbat 80, metyloparaben, propyloparaben i butylowany hydroksytoluen w alkoholu etylowym. W ten sposób otrzymuje się drugą mieszaninę. Następnie do drugiej mieszaniny dodaje się hydroksypropylocelulozę podczas mieszania przez około 90 min i następnie homogenizuje przez jeszcze min. Drugą mieszaninę dodaje się do pierwszej mieszaniny podczas mieszania przez około min i dopełnia alkoholem etylowym. 8

10 EP B1 Następnie doprowadza się ją do stanu zżelowanego i procedurę kończy się i kontynuuje etapem napełniania Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego ketoprofenu i metylosulfonylometanu, zawierająca co najmniej jeden środek zwiększający penetrację i środki żelujące, w której środkiem zwiększającym penetrację jest dimetylosulfotlenek a środkami żelującymi są hydroksypropyloceluloza i karbomer, i w której stosunek wagowy hydroksypropylocelulozy do karbomeru wynosi :1 do 1:. 2. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według zastrz. 1, w której stosunek wagowy hydroksypropylocelulozy do karbomeru wynosi od :1 do 1: wagowych całej kompozycji. 3. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według zastrz. 1, w której ilość dimetylosulfotlenku wynosi od 0,0 do,0% wagowych całej kompozycji, korzystnie,0 do 2,0% wagowych całej kompozycji. 4. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, dodatkowo zawierająca środki powierzchniowo-czynne.. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według zastrz. 4, w której środek powierzchniowo-czynny jest wybrany z grupy obejmującej polisorbat, monostearynian gliceryny, bursztynian glikolu polietylenowego, kwas oleinowy, dietanoloaminę, laurylosiarczan sodu, glikol propylenowy lub ich mieszaniny; korzystnie środkiem powierzchniowo-czynnym jest polisorbat. 6. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według zastrz., w której ilość polisorbatu wynosi 0,0 do,0% wagowych całej kompozycji, korzystnie 0, do 3,0% wagowych całej kompozycji. 7. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, dodatkowo zawierająca mentol. 8. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według zastrz. 7, w której ilość mentolu wynosi między 0, do 1,0% wagowych całej kompozycji, korzystnie 1,0 do,0% wagowych całej kompozycji. 9. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, dodatkowo zawierająca środki zwiększające lepkość, rozpuszczalniki rozpuszczające, konserwanty, przeciwutleniacze lub ich mieszaniny.. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, która jest w postaci żelu, maści, kremu, spreju lub lotionu, korzystnie jest w postaci żelu. 11. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, zawierająca 9

11 EP B1 a. ketoprofen 0,0 do 1,0% wagowych b. metylosulfonylometan 1,0 do,0% wagowych c. hydroksypropyloceluloza 0,0 do,0% wagowych d. karbomer 0,01 do,0% wagowych e. dimetylosulfotlenek 0, do,0% wagowych f. glikol polietylenowy 1,0 do 0,0% wagowych g. mentol 0, do 1,0% wagowych h. polisorbat 0,0 do,0% wagowych i. propyloparaben 0,001 do 2,0% wagowych j. metyloparaben 0,01 do 2,0% wagowych k. butylowany hydroksytoluen 0,001 do 0,% wagowych l. gliceryna 1,0 do 0,0% wagowych m. woda oczyszczana 1,0 do 0,0% wagowych n. alkohol etylowy 1,0 do 7,0% wagowych o. NaOH lub HCl ph (,±1,0) 12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, obejmujący etapy; a. dodania karbomeru, gliceryny, glikolu polietylenowego, dimetylosulfotlenku do wody oczyszczanej i spęczniania tej mieszaniny podczas mieszania przez 60 min. i homogenizowania z wytworzeniem pierwszej mieszaniny, b. dodania NaOH lub HCl do pierwszej mieszaniny dla ustawienia ph i mieszania, 1 c. dodania alkoholu etylowego do innego pojemnika i dodania ketoprofenu, metylosulfonylometanu, mentolu, polisorbatu, metyloparabenu, propyloparabenu, butylowanego hydroksytoluenu i następnie dodania hydroksypropylocelulozy do tej mieszaniny i mieszania aż do ich rozpuszczenia przez około 90 min., homogenizowania przez około min. z wytworzeniem drugiej mieszaniny, d. dodania drugiej mieszaniny do pierwszej mieszaniny podczas mieszania i następnie uzupełnienia objętości alkoholem etylowym i mieszania przez jeszcze min. e. doprowadzenia do stanu zżelowanego i kontynuowania etapem napełniania. 13. Kompozycja farmaceutyczna do podawania miejscowego według któregokolwiek z zastrz. poprzedzających, do stosowania w leczeniu bólu i objawów zapalnych związanych z układem mięśniowo-szkieletowym, zapaleniem kostno-stawowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów.