Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 6/2007 Nr 2(19) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Rola tumor necrosis factor-alpha w rozwoju choroby trzewnej u dzieci z cukrzycą typu 1 The Activity of Tumor Necrosis Factor-Alpha and Interleukin-6 at the Early Stage of Celiac Disease Development in Type 1 Diabetes Mellitus Children ¹Małgorzata Myśliwiec, ¹Anna Balcerska, ²Katarzyna Zorena, ²Jolanta Myśliwska, ³Piotr Wiśniewski ¹Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku ²Zakład Immunologii Akademii Medycznej w Gdańsku ³Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Zaburzeń Hemostazy Akademii Medycznej w Gdańsku Adres do korespondencji: Dr med. Małgorzata Myśliwiec, Oddział Diabetologii, Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku, ul Dębinki 7, Gdańsk, tel , mysliwiec@amg.gda.pl Słowa kluczowe: celiakia, TNF-α, cukrzyca typu 1, dzieci Key words: celiac disease, TNF-α, diabetes mellitus type 1, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Patomechanizm współwystępowania celiakii z cukrzycą typu 1 (DM1) u dzieci jest nadal przedmiotem badań. Cel pracy: Celem pracy było wykazanie czy podwyższony poziom TNF obserwowany w przebiegu DM 1 u dzieci może mieć udział w rozwoju celiakii u tych dzieci. Materiał i metody: Badania przeprowadzono w grupie 223 dzieci przewlekle chorych na DM1. U wszystkich badanych pacjentów oznaczono poziom C-peptydu, HbA1c, CRP, TSH, ft4, ft3, wielkość wydalania albumin w moczu, poziom przeciwciał przeciwgliadynowych (AGA) w klasie IgA i IgG, przeciw transglutaminazie tkankowej (ttg) w klasie IgA oraz przeciwciał przeciw endomysium mięśni gładkich (EmA) metodą immunofluorescencyjną w klasie IgA i IgG. Ponadto oznaczono poziom TNF-α, IgA metodą ELISA w surowicy krwi. W wybranych przypadkach wykonano biopsję jelita cienkiego. Wyniki: Potwierdzoną w biopsji chorobę trzewną stwierdzono u 21 (9,4%) z 223 badanych pacjentów. Dzieci z przewleką DM1 z rozpoznaną celiakią charakteryzowały się statystycznie znamiennym wyższym poziomem HbA1c (p=<0.001), CRP (p<0.001), wyższym poziomem wydalania albumin (p=0.013), wyższym poziomem TNF-α (p<0.001) oraz poziomem przeciwciał ttg w klasie IgA (p<0.001) oraz AGA i EmA zarówno w klasie IgA (p<0.001), jak i IgG (p<0.001) niż w grupie dzieci z DM1 bez celiakii. Wnioski: Nieprawidłowe wyrównania metabolicznego, utrzymujący się wysoki poziom TNF- α w przebiegu DM 1 u dzieci może mieć wpływ na ujawnienie się celiakii. Introduction: The pathomechanism of concomitant celiac disease in children with type 1 diabetes mellitus remains largely unknown. The aim of the study was to analyze whether the increased levels of TNF-α in the course of DM1 in children might play a role in the development of celiac disease in this particular group of patients. Material and methods: The study was conducted on a group of 223 children with a long-standing DM1. All the patients had C- 15

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19):15-21 peptyde, HbA1c, CRP, TSH, ft4, ft3, 24hrs urinary albumin secretion, levels of anti-gliadin (AGA), IgA and IgG antibodies, anti-tissue transglutaminase (ttg) IgA antibodies, anti-endomysium (EmA), IgA and IgG antibodies (immunofluorecence). TNF-α, and IgA (ELISA) serum levels were also measured. Selected patients had jejunal biopsy performed. Results: 21 (9.4%) out of 223 examined patients were diagnosed with celiac disease on the basis of positive result of jejunal biopsy. The children with a long-standing DM1 and concomitant celiac disease, in relation to the DM1 patients without celiac disease, were characterized by statistically significant higher levels of HbA1c (p=<0.001), CRP (p<0.001), higher 24hrs urinary albumin secretion (p=0.013), elevated TNF-α (p<0.001) as well as higher levels of IgA-anti-tTG antibodies (p<0.001), IgA-AGA (p<0.001) and IgG-AGA (p<0.001) antibodies, IgA- EmA (p<0.001) and IgG-EmA (p<0.001) antibodies. Conclusions: Persistent inadequate metabolic compliance and permanent elevated level of TNF-α in the course of DM1 in children may have an effect on the prevalence of celiac disease in those patients. Wstęp Pomimo że na obecnym etapie stanu wiedzy znamy kilka dobrze udokumentowanych argumentów uznających cukrzycę i chorobę trzewną za chorobę autoimmunizacyjną, to jednak ten aspekt jest przedmiotem badań. W wielu badaniach potwierdzono związek między cukrzycą a innymi chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie tarczycą oraz celiakią [1, 2, 3]. Dowodem na istnienie tej zależności może być fakt występowania tych samych genotypów, które predysponują do wystąpienia choroby trzewnej i cukrzycy typu 1 [4]. W obu przypadkach predyspozycje genetyczne wiążą się z występowaniem heterodimeru HLA-DQ α1*0501, β1*0201, które prezentują gliadynę, powodując antygenową stymulację limfocytów T błony śluzowej jelita cienkiego [5, 6]. Aktywowane limfocyty Th1 produkujące cytokiny IL-2, INF-γ, TNF-α mogą stać się głównym czynnikiem uszkodzenia epitelium jelita cienkiego [7]. Jak dotąd nierozwiązany jest problem, czy zaburzenia immunologiczne obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 i chorobą trzewną są zaburzeniami o charakterze pierwotnym i są bezpośrednio powiązane z etiopatogenezą cukrzycy typu 1, czy też są to zaburzenia wtórne, wynikające z bezpośredniej ekspozycji na gluten. Celem pracy było wykazanie, czy podwyższony poziom TNF-α obserwowany w przebiegu DM1 u dzieci może mieć udział w rozwoju celiakii. Materiał i metody Badania przeprowadzono w grupie 223 dzieci z przewlekle trwającą cukrzycą typu 1 (105 chłopców, 118 dziewcząt) w wieku 12,2 ± 3,87 lat, z czasem trwania choroby 4,47 ± 3,16 lat, pozostających pod opieką Kliniki Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Gdańsku oraz Przyklinicznej Poradni Diabetologicznej dla Dzieci i Młodzieży Akademii Medycznej w Gdańsku. Cukrzycę typu 1 rozpoznano na podstawie kryteriów American Diabetes Association [8]. Oceny klinicznej i biochemicznej wszystkich analizowanych chorych dokonano w latach i przedstawiono w tabeli I. Badani pacjenci byli leczeni insulinami humanizowanymi. Dawka dobowa insuliny, którą otrzymywały dzieci z przewlekle trwającą cukrzycą typu 1 wynosiła: 0,94 ± 0,3j/kg masy ciała. Stopień wyrównania metabolicznego cukrzycy oceniono na podstawie stężenia hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) oznaczonego w surowicy krwi metodą immunoturbidimetryczną. U wszystkich pacjentów oceniono dobowe wydalanie albumin w moczu metodą immunoturbidimetryczną przy użyciu testu Tina-quant (Boehringer Mannheim GmbH, Germany). Jako mikroalbuminurię określono wydalanie albumin w moczu w granicach mg/dobę w dwóch spośród trzech próbek jałowego moczu, zebranego w ciągu 6 miesięcy od chorego z wyrównaną cukrzycą bez cech klinicznych i laboratoryjnych kwasicy ketonowej. Poziom białka C-reaktywnego (CRP) oznaczono wysokim czułym testem (HsCRP). Poziom C-peptydu u wszystkich dzieci z cukrzycą typu 1 wynosił poniżej 0,5ng/ml. U wszystkich badanych pacjentów w trakcie hospitalizacji w klinice w latach wykonano badania przesiewowe w kierunku celiakii przy użyciu przeciwciał przeciwgliadynowych w klasie IgA/IgG (IgA-AGA/IgG-AGA), przeciw transglutaminazie tkankowej w klasie IgA (IgA-anti-tTG) oraz przeciw endomysium mięśni gładkich w klasie IgA/IgG (IgA-EmA/IgG-EmA). Ponadto oznaczono poziom IgA w celu wykluczenia jej niedoboru. Ostatecznego rozpoznania choroby trzewnej u dzieci dokonano na podstawie wyniku biopsji jelita cienkiego według kryteriów Europen Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition [9, 10]. 16

3 Myśliwiec M. i inni Występowanie celiakii u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 U wszystkich pacjentów wykonano badania hormonalne (TSH, ft4, ft3) oraz USG tarczycy w celu wykrycia zaburzeń funkcji tarczycy. Przeciwciała przeciw endomysium mięśni gładkich oznaczono metodą immunofluoprescencyjną pośrednią na skrawkach kriostatowych pępowiny ludzkiej, nakładając w pierwszej warstwie surowicę badaną, w drugiej znakowaną izotiocyjanianem fluoresceiny immunosurowicę króliczą przeciw immunoglobulinie ludzkiej klasy A (IgA-EmA) oraz klasy G (IgG-EmA) firmy DAKO, Glostrup, DK. Kontrolę stanowiły preparaty, w których pierwszą warstwę stanowił PBS i surowice EmA dodatnie. Badania były oceniane w mikroskopie fluorescencyjnym. Miano przeciwciał poniżej 1:10 uznano za ujemne [11]. Przeciwciała IgA-anti-tTG, IgA-AGA/IgG-AGA oznaczono metodą immunoenzymatyczną (ELISA) na zestawach komercyjnych Hycor Biomedical, Inc. (San Diego, USA) oraz Orgentec Diagnostyka (Germany). Wynik końcowy badania stanowił wartość średnią dwóch odczytów. Wartości referencyjne badanych przeciwciał: IgA-anti-tTG-<7U/ml (średni współczynnik zmienności CV dla surowic badanych i kontroli 3,08%), IgA-AGA<12IU/ml (CV 5,0%), IgG-AGA<12IU/ml (CV 4,4%). Laboratorium Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej w Gdańsku uczestniczy w kontroli zewnętrznej (Labquality, Finlandia) wskaźników choroby trzewnej, uzyskując 100% zgodności z laboratorium referencyjnym. Ponadto u wszystkich badanych dzieci oznaczono poziom TNF-α metodą ELISA przy zastosowaniu zestawów Human Quantikine HS R&D Systems, Minneapolis, USA. Dzieci z przewlekłą cukrzycą typu 1 podzielono na 2 grupy: dzieci z przewlekłą cukrzycą typu 1 i z rozpoznaną celiakią (grupa A, n=21) oraz dzieci z przewlekłą cukrzycą typu 1 bez celiakii (grupa B, n=160). Grupę B uznano jako grupę kontrolną. Z grupy B wykluczono dzieci z cukrzycą typu 1, u których na podstawie badań klinicznych, biochemicznych, bakteriologicznych, hormonalnych i immunologicznych nie stwierdzono schorzeń wątroby, układu moczowego, układu oddechowego oraz innych niż cukrzyca chorób o podłożu autoimmunologicznym. Poinformowano rodziców o powyższych badaniach i uzyskano ich zgodę. Na realizację badań będących przedmiotem pracy uzyskano również zgodę Niezależnej Komisji Bioetycznej Do Spraw Badań Naukowych przy Akademii Medycznej w Gdańsku (NKEBN/610/2003/2004). Analiza statystyczna Zgodność rozkładu badanych zmiennych z rozkładem normalnym badano testem Kołmogorowa- Smirnowa. Do porównania średnich stosowano test T-studenta oraz test U Manna-Whitneya. Korelację badano metodą Pearsona lub Spearmanna. Związki pomiędzy zmiennymi kategorycznymi badano testem chi-kwadrat. Za poziom istotności statystycznej w pracy przyjęto p= Analizy danych dokonano przy pomocy programu Statistica 7.0 firmy StatSoft Inc. Licencjonowanego dla Akademii Medycznej w Gdańsku. Wyniki Potwierdzoną w biopsji chorobę trzewną stwierdzono u 21 (9,4%) spośród 223 badanych dzieci przewlekle chorych na cukrzycę typu 1 (Tab. I). W 93% przypadków cukrzycę rozpoznano przed ujawnieniem się choroby trzewnej. Tabela I. Kliniczne, biochemiczne i immunologiczne parametry dzieci z przewlekłą cukrzycą typu 1 Table I. Clinical, biochemical and immunologic parameters of children with long-standing diabetes mellitus type Parametry (n=223) Wiek (lata) ± 3.87 Płeć (K/M) 118/105 Czas trwania choroby (lata) 4.47 ± 3.16 BMI (kg/m²) ± 3.15 C-peptyd w surowicy krwi (ng/ml) < 0.5 HbA1c w surowicy krwi (%) 8.40 ± 1.78 CRP w surowicy krwi (mg/l) 1.69 ± 1.93 Kreatynina w surowicy krwi (mg/dl) 0.76 ± 0.32 Albuminuria (mg/dobę) ± TSH w surowicy krwi (μu/ml) 2.10 ± 1.54 FT4 w surowicy krwi (pmol/l) ± 2.4 FT3 w surowicy krwi (pmol/l) 4.27 ± 1.17 IgA-anti- ttg (U/ml) ( ) IgA-AGA (U/ml) 8.28 ( ) IgG-AGA (U/ml) 9.45 ( ) IgA-EmA (%) 5.8% IgG-EmA (%) 2.2% TNF-α (pg/ml) 1.63 ( ) 17

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19):15-21 Tabela II. Kliniczne i biochemiczne parametry dzieci z cukrzycą typu 1 i z celiakią (grupa A) i dzieci bez celiakii (grupa B) Table II. Clinical and biochemical parameters of children with diabetes mellitus type 1 and celiac disease (group A) and children with no concurrent celiac disease (group B) Kliniczne i biochemiczne parametry Grupa A (n=21) Grupa B (n=160) Wiek (lata) ± ± Płeć (K/M) 16/5 83/ Czas trwania choroby (lata) 3.24 ± ± BMI (kg/m²) ± ± C-peptyd w surowicy krwi (ng/ml) <0.05 < HbA1c w surowicy krwi (%) 9.59 ± ± 1.97 <0.001 Albuminuria (mg/dobę) 29.1 ± ± CRP w surowicy krwi (mg/l) 3.42 ± ± 0.82 <0.001 TSH (μu/ml) 1.9 ± ± FT4 (pmol/l) ± ± FT3 (pmol/l) 4.03 ± ± Tabela III. Immunologiczne parametry dzieci z celiakią (grupa A) i dzieci bez celiakii (grupa B) Table III. Immunologic parameters of children with celiac disease (group A) and children with no concurrent celiac disease (group B) Immunologiczne parametry Grupa A (n=21) Grupa B (n=160) IgA-anti-tTG (U/ml) ( ) 3.40 ( ) <0.001 IgA-AGA (U/ml) ( ) 3.30 ( ) <0.001 IgG-AGA (U/ml) ( ) 5.73 ( ) <0.001 IgA-EmA ( ) 0.00 ( ) <0.001 IgG-EmA ( ) 0.00 ( ) <0.001 TNF-α (pg/ml) 2.77 ( ) 0.41 ( ) <0.001 Tabela IV. Związek pomiędzy poziomem IgA-anti-tTG a poziomem CRP, TNF-α, HbA1c u dzieci z cukrzycą typu 1 Table IV. The correlation between the IgA-anti-tTG level and CRP, TNF-α, HbA1c levels in children with diabetes mellitus type 1 Korelacje R p IgA-anti-tTG vs CRP IgA-anti-tTG vs TNF-α IgA-anti-tTG vs HbA1c p p Charakterystyka kliniczna i biochemiczna dzieci z cukrzycą typu 1 w zależności od występowania celiakii Dzieci z przewlekłą cukrzycą typu 1 z rozpoznaną celiakią (grupa A) charakteryzowały się wyższym poziomem HbA1c (<0.001), CRP (p<0.001) oraz wyższym dobowym wydalaniem albumin w moczu (p=0.013). Nie wykazano różnic znamiennie statystycznych pomiędzy grupami w zakresie poziomu hormonów tarczycy oraz BMI (Tab. II). 18

5 Myśliwiec M. i inni Występowanie celiakii u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 W grupie A stwierdzono znamiennie statystycznie wyższy średni poziom przeciwciał AGA, EmA w klasie IgA (p<0.001) i IgG (p<0.001), poziom przeciwciał anti-ttg w klasie IgA (p<0.001) oraz poziom TNF-α, w surowicy krwi (p<0.001) niż w grupie B (Tab. III) Korelacje pomiędzy poziomem przeciwciał IgA-anti-tTG a poziomem CRP, TNF-α i HbA1c W grupie dzieci z przewlekle trwającą cukrzycą typu 1 stwierdzono dodatnią statystycznie znamienną korelację pomiędzy poziomem przeciwciał IgAanti-tTG a poziomem CRP (R=0.16, p=0.016) poziomem TNF-α (R=0.21, p=0.001) oraz poziomem HbA1c (R=0.21, p=0.001) (Tab. IV). Dyskusja Patomechanizm współistnienia celiakii u dzieci z cukrzycą typu 1 wciąż nie jest do końca wyjaśniony. Jak dotąd nierozwiązany jest również problem, czy zaburzenia immunologiczne obserwowane u pacjentów z cukrzycą typu 1 i chorobą trzewną są zaburzeniami o charakterze pierwotnym i są bezpośrednio powiązane z etiopatogenezą cukrzycy typu 1, czy też są to zaburzenia wtórne, wynikające z bezpośredniej ekspozycji na gluten. Pojedyncze doniesienia wskazują, iż gluten prawdopodobnie wpływa na autoimmunologiczną odpowiedź komórek β trzustki. Dowodzą to badania Funda i wsp. [12], którzy po zastosowaniu diety pozbawionej glutenu u szczurów linii BB zaobserwowali eliminację przeciwciał charakterystycznych dla cukrzycy. W innym prospektywnym badaniu wykazano podobną zależność, ale u wszystkich badanych stwierdzono obecność tylko jednego rodzaju przeciwciał i niskie ryzyko zachorowania na cukrzycę [13]. Natomiast Hummel i wsp. [14] nie wykazali zmiany poziomu autoprzeciwciał i ryzyka zachorowania na cukrzycę po wyeliminowaniu glutenu z diety u krewnych osób chorych na cukrzycę typu 1. Powyższe badania sugerują, że powiązania między cukrzycą typu 1 a chorobą trzewną są bardzo złożone. Gluten zawarty w diecie jest raczej czynnikiem modyfikującym niż determinującym etiopatogenezę cukrzycy typu 1, ponieważ ułatwia on dostęp innych czynników do blaszki właściwej błony śluzowej jelita, które u osób predysponowanych do zachorowania na cukrzycę typu 1 mogą aktywować autoimmunologiczną odpowiedź przeciw komórkom β trzustki [15]. Ponadto nasze badania wykazały, iż w 93% przypadków cukrzycę rozpoznano przed ujawnieniem się choroby trzewnej. Zatem można sądzić, iż cukrzyca typu 1 jest stanem bardziej sprzyjającym rozwojowi choroby trzewnej u dzieci, a w mniejszym stopniu celiakia predysponuje do ujawnienia się cukrzycy typu 1. Autorzy nielicznych jeszcze prac sugerują, że procesy immunologiczne odpowiedzialne za zniszczenie komórek β wysp trzustki we wczesnym okresie choroby nadal utrzymują się w cukrzycy długotrwałej i mogą mieć wpływ na rozwój późnych powikłań w tym nefropatii i retinopatii cukrzycowej [16, 17]. Nasze wyniki badań potwierdziły podwyższoną aktywność TNF-α w grupie pacjentów chorujących na cukrzycę typu 1, szczególnie w tej grupie dzieci, u których choroba była dodatkowo powikłana zmianami w narządzie wzroku i w nerkach [18, 19]. Stwierdzony w obecnej pracy istotny wzrost poziomu TNF α w surowicy krwi u dzieci z cukrzycą typu 1 z rozpoznaną celiakią w porównaniu do pacjentów bez udokumentowanej choroby trzewnej wskazuje na istotną rolę badanych cytokin również w rozwoju celiakii w tej grupie chorych. Być może podwyższony poziom cytokin prozapalych, obserwowany u niektórych dzieci z przewlekłą cukrzycą typu 1, jest odpowiedzialny nie tylko za uszkodzenie narządu wzroku i nerek, ale także za uszkodzenie błony śluzowej jelita cienkiego [20, 21]. TNF-α wydaje się kluczowym czynnikiem odpowiedzialnym za uszkodzenie epitelium jelita cienkiego i wzrostu uwalniania transglutaminazy tkankowej z miejsc jego uszkodzenia. Potwierdzeniem tej hipotezy jest wykazanie w naszej pracy istotnej korelacji pomiędzy poziomem TNF-α a poziomem IgA-anti-tTG. W ciągu ostatnich lat pojawiły się pojedyncze doniesienia o roli przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej w diagnostyce choroby trzewnej u dzieci [22, 23]. Potwierdziły to również wyniki naszych badań, które wykazały, iż przeciwciała IgA-anti-tTG spośród innych dotychczas badanych przeciwciał mogą stać się najczulszym wskaźnikiem przesiewowym w kierunku rozpoznania utajonej formy celiakii u dzieci z cukrzycą typu 1 [3]. Enzym ten poprzez mechanizm dezaminacji zmienia strukturę gliadyny, która staje się bardziej immunogenna. TNF-α prawdopodobnie z innymi cytokinami pozapalnymi zwiększa ekspresję genów HLA-DQ w nabłonku jelita cienkiego, pozwalając na większą liczbę prezentowanej gliadyny limfocytom T błony śluzowej jelita. Niektórzy autorzy uważają, iż wczesne rozpoznanie celiakii u dzieci z cukrzycą typu 1 ma ogromne znaczenie kliniczne. Wprowadzenie diety bezglutenowej u dzieci z rozpoznaną cukrzycą typu 19

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 6/2007;2(19): i celiakią może nie tylko pozwolić na osiągnięcie prawidłowego wzrostu oraz dojrzewania płciowego, ale również na poprawę poziomu wyrównania metabolicznego cukrzycy [24, 25] i prewencję rozwoju mikroangiopatii cukrzycowej [26]. Są jednak doniesienia mówiące o braku efektu poprawy wyrównania metabolicznego w tej grupie chorych po zastosowaniu diety bezglutenowej [27]. Zatem, ujawnienie się celiakii u dzieci z cukrzycą typu 1 nie do końca jest związane z bezpośrednią ekspozycją na gluten. Zastanawiające jest, na ile z kolei cukrzyca niewyrównana metabolicznie może mieć wpływ na rozwój celiakii? Wyniki naszych badań wskazują na istotnie wyższe wartości HbA1c oraz istotnie wyższe dobowe wydalanie albumin w moczu w grupie dzieci z cukrzycą typu 1 i celiakią w porównanie do pacjentów bez współistniejącej choroby trzewnej. Badania nasze wykazały dodatnią znamienną zależność pomiędzy poziomem przeciwciał IgA-antitTG w surowicy krwi a poziomem HbA1c. Wyniki te mogą sugerować, iż gorsze wyrównanie metaboliczne cukrzycy wiąże się z większym ryzykiem rozwoju choroby trzewnej u dzieci z cukrzycą typu 1. W przebiegu cukrzycy typu 1 hiperglikemia odgrywa ważną rolę w zainicjowaniu progresji uszkodzenia tkanek [28]. Nieenzymatyczna glikacja obejmuje nie tylko białka błony podstawnej naczyń włosowatych siatkówki, kłębuszków nerkowych, ale także innych tkanek. Połączenie białka glikowanego z receptorem dla tych białek na błonie komórkowej makrofagów powoduje uwolnienie cytokin TNF-α, IL-6, IL-12, IL-2, [29]. Te wielofunkcyjne cytokiny mogą modulować odpowiedź zapalną w obrębie błony śluzowej jelita i mieć wpływ na jej uszkodzenie oraz rozwój celiakii u dzieci z cukrzycą typu 1. Wykazany w naszych badaniach wzrost w surowicy krwi zarówno TNF-α, CRP oraz HbA1c u dzieci z cukrzycą typu 1 i chorobą trzewną, szczególnie w pierwszych latach choroby może sugerować współudział czynników zapalnych i metabolicznych w rozwoju nie tylko nefropatii i retinopatii cukrzycowej, ale również choroby trzewnej w tej grupie chorych. Dalsze prowadzenie szerokich badań w tej dziedzinie wydaje się mieć bardzo ważne kliniczne znaczenie rokowniczo-prognostyczne u pacjentów z cukrzycą typu 1. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Barena G., Bonfanti R., Viscardi M.: Occurrence of coeliac disease after onset of type 1 diabetes 6 year prospective longitudinal study. Pediatrics, 2002:109, [2] Roldan M.B., Alonso M., Barrio R.: Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diab. Nutr. Metab., 1999:12, [3] Myśliwiec M., Balcerska A., Stępiński J. et al.: Czynniki prognostyczne choroby trzewnej u dzieci z cukrzycą typu 1. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2006:12, 4, [4] King A.L., Moodie S.J., Fraser J.S.: Coeliac disease: investigatoin of proposed casual variants In the CTLA4 gene region. Eur. J. Immunogenet., 2003:30, [5] Farrell R., Kelly C.P.: Celiac sprue. N. Engel. J. Med., 2002:346, [6] Sumnik Z.: HLA-DQA1*05-DQB1*0201 positivity predisposes to celiac disease in Czech diabetic children. Acta Paediatrica., 2000:89, [7] Scott H., Nilsen E., Sollid L.M. et al.: Immunopathology of gluten-sensitive enteropathy. Springer Semin. Immunopathol., 1997:18, [8] American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Diabetes. Diabetes Care, 1997:20, and Diabetes Care, 2003:26, [9] Hill I.D., Bhatnagar S., Cameron D.J.S. et al.: Celiac disease: Working Group Report of the First World Congress of Pediatrics Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2002:35 (supl. 2), [10] Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H.: The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1999:11, [11] Ladinser B., Rossipal E., Pittschieler K.: Endomysium antibodies in coeliac disease: an improved method. Gut, 1994:35, [12] Funda D.P., Kaas A., Bock T. et al.: Gluten-free diet prevents diabetes in NOD mice. Diabetes Metab. Res. Rev., 1999:15, [13] Ventura A., Neri E., Ughi C. et al.: Gluten-dependent diabetes-related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiac disease. J. Pediatr., 2000:137, [14] Hummel M., Bonifacio E., Naserke H.E. et al.: Elimination of dietary gluten does not reduce titers of type 1 diabetes- 20

7 Myśliwiec M. i inni Występowanie celiakii u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 associated autoantibodies in high-risk subjects. Diabetes Care, 2002:25, [15] Kostraba J.N.: What can epidemiology tell us about the role of infant diet in the etiology of IDDM? Diabetes Care, 1994:17, [16] Schram M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C. et al.: EURODIAB Prospective Complications Study Group: Markers of Inflamantion are cross-sectionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes. The EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia, 2005:48, [17] Myśliwiec M., Balcerska A., Zorena K. et al.: Serum and Urinary Cytokine Homeostasis and Renal Tubular Function in Type 1 Diabetes Mellitus Children. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2006:19, 12, [18] Myśliwiec M., Zorena K., Balcerska A. et al.: The activity of N-acetyl- beta D-glucosaminidase and tumor necrosis factor-alpha at early stage of diabetic retinopathy development in type 1 diabetes mellitus children. Clinical Biochemistry, 2006:39, [19] Myśliwiec M., Zorena K., Balcerska A. et al.: Does tumor necrosis factor-α preceed occurrence of microalbuminuria in type 1 diabetes mellitus children? Journal of the Polish Diabetological Association, 2006:6, 3, [20] Przemiosło R.T., Kontakou M., Nobili V. et al.: Raised pro-inflammatory cytokines interleukin 6 and tumor necrosis factor α in celiac disease mucosa detected by immunohistochemistry. Gut, 1994:35, [21] Erbagci A.B., Tarakcioglu M., Coskun Y. et al.: Mediators of inflammation in children with type I diabetes mellitus: cytokines in type I diabetic children. Clinical Biochemistry, 2001:34, [22] Chan A.W., Butzner J.D., McKenna R. et al.: Tissue transglutaminase enzyme-linked immunosorbent assay as a screening test for celiac diseasein pediatric patients. Pediatrics, 2001:1, E-8. [23] Kordonouri O., Diedericht W., Schuppant D. et al.: Autoantibodies to tissue transglutaminase are sensitive serological parameters for detecting silent celiac disease in patients with Type 1 diabetes mellitus. Diabetic Medicine, 2000:17, [24] Sanchez-Albisua I., Wolf J., Neu A. et al.: Coeliac disease in children with Type 1 diabetes mellitus: the effect of the glutenfree diet. Diabetic Medicine, 2004:22, [25] Amin R., Murphy N., Edge J. et al.: A longitudinal study of the effect of a gluten-free diet on glycemic control and weight gain in subjects with type 1 diabetes and celiac disease. Diabetes Care, 2002:25, [26] Glastras S.J., Craig M.E.: The role of autoimmunity at diagnosis of type 1 diabetesin the development of thyroid and celiac disease and microvascular complications. Diabetes Care, 2005:9, [27] Kaukinen K., Salmi J., Lahtela J. et al.: No effect of gluten-free diet on the metabolic control of type 1 diabetes in patients with diabetes and celiac disease. Diabetes Care, 1999:22, [28] Morohoshi M., Fujisawa K., Uchimura I. et al.: The effect of glucose and advanced glycosylation end products on IL-6 production by human monocytem. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2003:748, [29] Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. et al.: The TNF-α and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell, 2001:104,