(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2015/22 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 33/34 ( ) A61P 27/02 ( ) A61K 31/30 ( ) A61K 31/355 ( ) A61K 31/375 ( ) A23L 1/302 ( ) A23L 1/304 ( ) A23L 1/00 ( ) A23L 1/30 ( ) A61K 9/48 ( ) A61K 47/48 ( ) B82Y 5/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja zawierająca kwasy tłuszczowe omega-3 oraz zamaskowane lub powleczone sole miedzi (30) Pierwszeństwo: EP EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/49 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2015/10 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GEORG LUDWIG KIS, Triboltingen, CH JACQUES VANDERMANDER, Cagnes-sur-Mer, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak KANCELARIA PATENTOWA KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP.J. SKR. POCZT Warszawa 12 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 25342/PE/15 EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej wraŝliwe na miedź kwasy tłuszczowe omega-3. [0002] W publikacji US 2003/ ujawniono podstawowe środki terapeutyczne zawierające glukonian miedzi i nośnik, który moŝe być liposomem, do miejscowego stosowania na skórę w celu leczenia pajączków naczyniowych. [0003] W publikacji US ujawniono Ŝelową kompozycję do profilaktyki i leczenia zapalenia dziąseł, która składa się z kwasu askorbinowego, siarczanu miedzi oraz z nośnika Ŝelowego, na przykład Ŝelatyny. Kwas askorbinowy i siarczan miedzi osadzone są na oddzielnych nośnikach Ŝelowych, w celu zapobiegania ich wzajemnemu oddziaływaniu. [0004] W publikacji US 2005/ ujawniono kompozycję w postaci suplementu diety, zawierającej witaminę C, A, E, cynk, miedź, kwasy tłuszczowe omega-3 (EPA i DHA), oraz taurynę, z przeznaczeniem do leczenia chorób siatkówki, takich jak zwyrodnienie plamki Ŝółtej. [0005] Kwasy tłuszczowe omega-3 oraz liczne witaminy i inne farmaceutycznie aktywne związki lub kompozycje są podatne na rozkład podczas kontaktu z solami miedzi. Rozkład ten jest problemem przede wszystkim podczas przechowywania tych związków i/lub kompozycji, a zwłaszcza wtedy, gdy obecna jest woda. Przy czym ta obecność wody odnosi się zarówno do niewielkich ilości wody, takich jak wilgotność per se, śladowe ilości wody w danym związku i/lub w jednym ze składników kompozycji, jak i do wilgotności otoczenia.

3 - 2 - [0006] Istnieje szereg kompozycji, które zawierają sól miedzi jako waŝny, a często obowiązkowy składnik. W takiej sytuacji, oddziaływanie soli miedzi ze związkiem wraŝliwym na miedź jest kontrolowane przez działania opisane w paragrafach poniŝej, zatem rozkład związku wraŝliwego na miedź jest w zasadzie zahamowany lub zazwyczaj mu się zapobiega. [0007] W pierwszym aspekcie, problem rozwiązuje się przez stosowanie soli miedzi przy odpowiednim jej zamaskowaniu lub pokryciu powłoką ochronną. To maskowanie lub powleczenie zwykle hamuje interakcje miedzi z wymienionymi, wraŝliwymi na miedź związkami, czyli z kwasami tłuszczowymi omega-3. Sole miedzi są, na przykład, zamaskowane lub pokryte powłoką, albo umieszczone w Ŝelatynowych otoczkach lub liposomach, i/lub w obu takich, gdy na przykład powleczona sól miedzi osadzona jest w Ŝelatynie. Istnieją inne sposoby ochrony, np. przez zakapsułkowanie soli miedzi w mono- i di-glicerydach, na przykład w znanym produkcie Descote, który jest dostępny w handlu. [0008] Sole miedzi mogą tworzyć stałe kompleksy z odpowiednim związkiem cyklodekstrynowym, które zwykle uwalniają tą sól miedziową w późniejszym etapie, na przykład jeśli uzna się to za konieczne, np. przez enzymatyczny rozkład kompleksu w jelitach. [0009] Sole miedzi mogą być pokryte obojnaczojonowymi fosfolipidami, w tym, ale nie wyłącznie, fosfatydylocholiną, fosfatydyloseryną, fosfatydyloetanoloaminą, sfingomieliną, i innymi ceramidami, jak równieŝ róŝnymi innymi obojnaczojonowymi fosfolipidami.

4 - 3 - [0010] W załączonych przykładach przedstawiono wiele wraŝliwych na miedź związków, które ulegają rozkładowi, gdy miedź nie jest odpowiednio zamaskowana lub powleczona. Takie wraŝliwe na miedź kompozycje mogą zawierać, na przykład: Przykład 1 [0011] Składnik Witamina C Witamina E Cynk Miedź Ilość Źródło 500 mg Dihydrat askorbinianiu wapnia, USP 400 IU Octan alfa-tokoferylu, USP 40 mg Tlenek cynku 1 mg Węglan miedzi, zasadowy, zgodnie z Indeksem Mercka Kwasy tłuszczowe omega-3 ogółem 350 mg Triglicerydy kwasu Omega-3, wg Pharm. Eur. 120 mg (DHA:EPA jak 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, lub 4:1) Luteina Zeaksantyna 10 mg FloraGlo 20 %, źródło naturalne 2 mg z Luteiny Przykład 2 [0012] W innym eksperymencie, miedź, np. zasadowy węglan miedzi, wprowadza się do powłoki kapsułki, która zawiera poniŝsze składniki. W szczególności, środki pomocnicze do wytwarzania takiej powłoki są na przykład takie jak poniŝej: śelatyna Gliceryna wołowa 175 Bloom 99%, USP Płatki oleju sojowego (uwodorniony), NF Olej sojowy USP, oraz

5 - 4 - Barwniki (jeśli są wymagane), organiczne i/lub nieorganiczne, np. ditlenek tytanu USP, czarny tlenek Ŝelaza E 172 i/lub czerwony tlenek Ŝelaza E 172 [0013] Stabilność powyŝszej kompozycji bada się w stanie wyjściowym, gdy miedź nie jest zamaskowana, oraz w sytuacji, w której miedź jest zamaskowana w powłoce, a tym samym nie znajduje się w bezpośrednim kontakcie ze składnikami wraŝliwymi na miedź. Stabilność według opisanego sposobu maskowania/powlekania koreluje ze stopniem rozkładu takiego wraŝliwego na miedź związku i/lub kompozycji. Przykład 3 [0014] Olej rybi, 240 mg i 70 % DHA etykieta 160 mg kwasów tłuszczowych Omega-3 Kwas dokozaheksainowy (DHA), Kwas eikozapentainowy (EPA) jako etykieta 130 mg DHA etykieta 11 mg część oleju rybiego Askorbinian wapnia, 91,5 mg Octan d,l alfa-tokoferylu, etykieta 60 mg witaminy C etykieta 20 mg witaminy E 31,343 mg 20% Luteina, 55 mg etykieta 10 mg Luteiny Tlenek cynku, 12,447 mg etykieta 10 mg cynku Zasadowy węglan miedzi, 0,45 mg etykieta 0,25 mg miedzi Zeaksantyna jako część Luteiny etykieta 0,8 mg [0015] PowyŜsza kompozycja moŝe zawierać inne substancje pomocnicze do wytwarzania finalnego galenowego preparatu, np. do wytwarzania otoczki kapsułki lub jej podobnej.

6 - 5 - Przykład 4 Stabilność Kwasów Tłuszczowych Omega 3 w Kapsułkach z Miękkiej śelatyny, po 2 dniach przechowywania w temperaturze 80 [stopni] C. (Wilgotność Otoczenia, tj % Wilgotności Względnej) (Zmiana zawartości składników kwasów tłuszczowych Omega 3) [0016] Testy do pomiaru zwartości EPA i DHA w procentach wagowych po przechowaniu prowadzi się standardową metodą chromatografii gazowej, opisaną w Farmakopei Europejskiej 5.4. Komponenty kwasów tłuszczowych Omega-3 Preparat z miedzią niezamaskowaną Preparaty z miedzią zamaskowaną Kompozycje takie jak ujawnione w Przykładzie 3 (z zasadowym węglanem miedzi). Powłoka jest identyczna do ujawnionej w Przykładzie 2, ale nie Preparat takie jak ujawniony w Przykładzie 3, w którym zasadowy węglan miedzi zastąpiono środkiem DESCOTE (powlekany glukonian miedzi) 2,25 mg, co odpowiada 0,25 mg miedzi. Powłoka Preparat takie jak ujawniony w Przykładzie 3 jednakŝe z pominięciem miedzi. JednakŜe miedź zawarta jest w powłoce, tj. 0,45 mg zasadowego węglanu miedzi,

7 - 6 - zawiera miedzi jest identyczna jak ta ujawniona w Przy-kładzie 2, ale nie zawiera (co odpowiada 0,25mg miedzi), jak ujawniono w Przykładzie 2 miedzi EPA 5,0 % 1,7 % bez w % wagowym spadek spadek zmian DHA Zmiana Zmiana bez w % wagowym niewykrywalna niewykrywalna zmian Inne niŝ EPA 1,9 % 0,4 % bez i DHA kwasy spadek spadek zmian tłuszczowe Omega-3 ** w % wagowym ** Inne kwasy tłuszczowe Omega-3 oznaczają sumę kwasu alfalinolenowego (ALA), kwasu stearydonowego (SA), kwasu eikozatetraenowego (ETA), i kwasu dokozapentaenowego (DPA). Konwencja Bibliograficzna: [0017] W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, miedź lub sól miedzi stosuje się wymiennie i korzystnie dotyczy to Cu 2+, ale moŝe to być równieŝ Cu +. Sól miedzi korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny anion, taki jak chlorek, tlenek, wodorotlenek, glukonian, węglan, siarczan lub im podobne. [0018] W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, kwasami tłuszczowymi Omega-3 są głównie, ale nie wyłącznie, kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA).

8 - 7 - [0019] Stosowane w niniejszym opisie określenie miedź zamaskowana, miedź lub sól miedzi powleczona lub osadzona, odnosi się do soli miedzi i środka maskującego, powlekającego, lub osadzającego się, które skutecznie zapobiegają bezpośredniemu oddziaływaniu wymienionej soli miedzi ze wspomnianymi, wraŝliwymi na miedź związkami i/lub składnikami. [0020] W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, przyswajalny materiał kapsułki jest to na przykład materiał powłoki taki, jak go opisano w powyŝszym Przykładzie 2, ale ogólnie, jest to jakakolwiek kapsułka, lub otoczka kapsułki, lub materiał powłoki, stosowane w stanie techniki w kapsułkach farmaceutycznych/dietetycznych/nutraceutycznych, którymi zazwyczaj są organiczne kompozycje polimerowe i które zwykle są materiałami farmaceutycznie dopuszczalnymi (nietoksycznymi, bio-degradowalnymi, przyswajalnymi w jelicie i w Ŝołądku, uznanymi za odpowiednie). [0021] W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, określenie kompozycja farmaceutyczna zazwyczaj odnosi się do kompozycji będącej suplementem diety i/lub do kompozycji nutraceutycznej i na odwrót. [0022] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek dotyczy powlekanej lub zamaskowanej soli miedzi, stosowanej w systemie dostarczania leku przy leczeniu związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki Ŝółtej (AMD) oraz w leczeniu retinopatii cukrzycowej (DR). [0023] Wynalazek ponadto odnosi się do przechowywania trwałej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera kwas tłuszczowy Omega-3 oraz powleczoną lub zamaskowaną sól miedzi.

9 - 8 - [0024] Wynalazek dotyczy ponadto sposobu stabilizowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej jeden lub więcej wraŝliwych na miedź kwasów tłuszczowych omega-3, przed rozkładem solą miedzi podczas przechowywania, który to sposób obejmuje maskowanie lub powlekanie soli miedzi zawartej w tej farmaceutycznej kompozycji. [0025] Wynalazek ponadto dotyczy sposobu dostarczania leku zawierającego przyswajalną powłokę kapsułki, jeden lub więcej wraŝliwych na miedź kwasów tłuszczowych omega-3, oraz sól miedzi, który to sposób charakteryzuje się tym, Ŝe sól miedzi umieszcza się w materiale powłoki wspomnianego układu dostarczania leku. [0026] Przyswajalny materiał kapsułki w wypełnieniu moŝe zawierać następujące składniki, witaminę C zawierającą lub zasadniczo składającą się z askorbinianu wapnia, witaminę E zawierającą lub zasadniczo składającą się z octanu d,l alfatokoferylu, z cynku zawierającego lub zasadniczo składającego się z tlenku cynku, z miedzi zawierającej lub zasadniczo składającej się z tlenku miedzi, siarczanu miedzi, glukonianu miedzi, lub węglanu miedzi, oraz z kwasu tłuszczowego omega 3 zawierającego lub zasadniczo składającego się z triglicerydów kwasów Omega-3 wg Farm. Euro.

10 25342/PE/15 EP B1 ZastrzeŜenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej wraŝliwych na miedź kwasów tłuszczowych omega-3 oraz zamaskowaną lub powleczoną sól miedzi, do stabilizowania kompozycji farmaceutycznej przed rozkładem uzaleŝnionym od soli miedzi. 2. Kompozycja według zastrz. 1, w którym wymieniona miedź jest powleczona Ŝelatyną, liposomem, lub mono- i diglicerydem. 3. Kompozycja według dowolnego z poprzednich zastrzeŝeń, w których miedź jest glukonianem miedzi, tlenkiem miedzi, węglanem miedzi, lub chlorkiem miedzi. 4. Kompozycja według dowolnego z poprzednich zastrzeŝeń, w których powłoka jest obojnaczojonowym fosfolipidem obejmującym, ale nie wyłącznie, fosfatydylocholinę, fosfatydyloserynę, fosfatydyloetanoloaminę, sfingomielinę, oraz inne ceramidy, jak równieŝ róŝne inne obojnaczojonowe fosfolipidy. 5. Kompozycja według dowolnego z poprzednich zastrzeŝeń, w których miedź jest kompleksem miedzi z cyklodekstryną. 6. Układ dostarczania leku zawierający przyswajalną powłokę kapsułki oraz wypełnienie, przy czym wypełnienie składa się z jednego lub więcej wraŝliwych na miedź kwasów tłuszczowych omega-3, a wspomniana powłoka jest utworzona z przyswajalnego

11 materiału kapsułki zawierającego sól miedzi, znamienny tym, Ŝe sól miedzi jest umieszczana w materiale powłoki, tak Ŝe ta sól jest zamaskowana, a zatem w wymienionym wypełnieniu nie znajduje się w kontakcie ze wspomnianym, wraŝliwym na miedź związkiem. 7. Układ dostarczania leku według zastrz. 6, w którym wspomniane wypełnienie obejmuje następujące składniki: witaminę C która zawiera askorbinian wapnia, witaminę E która zawiera octan d,l alfa-tokoferylu, cynk który zawiera tlenek cynku, oraz kwas tłuszczowy omega 3 który zawiera triglicerydy kwasów Omega Układ dostarczania leku według zastrz. 6, do zastosowania do leczenia i/lub zapobiegania związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki Ŝółtej (AMD) i/lub retinopatii cukrzycowej (DR). 9. Układ dostarczania leku według zastrz. 6, w którym materiał kapsułki zawiera przyswajalny materiał, który ulega trawieniu w przewodzie pokarmowym. 10. Sposób stabilizowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej jeden lub więcej wraŝliwych na miedź kwasów tłuszczowych omega-3, przed rozkładem zaleŝnym od soli miedzi, który obejmuje maskowanie lub powlekanie soli miedzi w wymienionej farmaceutycznej kompozycji. 11. Sposób według zastrz. 10, w którym wspomnianą miedź powleka się Ŝelatyną, liposomem, lub mono- i di-glicerydem.

12 Sposób według zastrz. 10, w którym wspomniana miedź jest glukonianem miedzi, tlenkiem miedzi, węglanem miedzi, lub chlorkiem miedzi. 13. Sposób według zastrz. 10, w którym powłoka jest obojnaczojonowym fosfolipidem obejmującym, ale nie wyłącznie, fosfatydylocholinę, fosfatydyloserynę, fosfatydyloetanoloaminę, sfingomielinę, i inne ceramidy, jak równieŝ rozmaite inne obojnaczojonowe fosfolipidy. 14. Sposób według zastrz. 10, w którym miedź jest kompleksem miedzi z cyklodekstryną.

13 25342/PE/15 EP B1 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Lista przytoczonych przez Zgłaszającego dokumentów została zamieszczona wyłącznie do informacji czytelnika i nie stanowi części składowej europejskiego dokumentu patentowego. Została ona zestawiona z największą starannością; EUP nie ponosi jednakŝe Ŝadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy lub braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie US A [0002] US A [0004] US A [0003]