Stowarzyszenie na Rzecz Dzieci z Zaburzeniami Genetycznymi Endokrynologia wieku rozwojowego

Transkrypt

1 prof. dr hab. med. Tomasz E. Romer Kierownik Kliniki Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Instytutu "Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie Prawidłowy i zaburzony proces wzrastania, czynniki wzrostowe Proces wzrastania człowieka charakteryzuje się skokiem wzrostu w okresie dojrzewania płciowego. Zakres zmienności przebiegu tego okresu wzrastania u zdrowych i prawidłowo rosnących dziewcząt i chłopców ani przebieg skoku u pacjentów z zaburzeniem wzrastania oraz jego modyfikacje po zastosowaniu leczenia nie są znane. Grupa autorów francuskich opracowała algorytm zautomatyzowanej oceny skoku wzrostu z uwzględnieniem następujących elementów: początek przyspieszania (akceleracji) wzrastania, szczyt szybkości wzrastania, czyli zakończenie okresu akceleracji i rozpoczęcie zwalniania (deceleracji), zakończenie okresu deceleracji i ustanie wzrastania. Pediatrzy i auksolodzy zajmujący się problemem wzrostu w okresie pokwitania otrzymali nowe narzędzie do badania tego okresu wzrostu. Każdego roku pojawiają się nowe informacje na temat fizjologicznej roli ghreliny, naturalnego liganda receptora GHS-R. Receptor ten pośredniczy w stymulacji wydzielania hormonu wzrostu przez syntetycznie uzyskane substancje pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu. Poszukiwany długo hormon, mający być - obok GHRH - drugim stymulatorem wydzielania hormonu wzrostu, został wyizolowany z żołądka; jego wydzielanie zależy od stanu odżywienia, a nie od aktywności osi somatotropinowej. Ghrelina pobudza łaknienie, blokuje anorektyczny efekt leptyny (p. - postępy w pediatrii w roku 2001). Nowe prace wskazują na jej zmniejszone stężenie w otyłości, a zwiększone w przypadku redukcji masy ciała. Zmniejszenie stężenia ghreliny po posiłku nie jest związane z wypełnieniem żołądka, wypicie wody nie prowadzi bowiem do zmniejszenia jej stężenia, w przeciwieństwie do wypicia roztworu glukozy. Stężenie ghreliny zmniejsza również dożylne podanie glukozy. Instytut Genetyki Człowieka Uniwersytetu w Heidelbergu wraz z innym ośrodkami przeprowadził szeroko zakrojone badania nad występowaniem mutacji genu SHOX, zlokalizowanego w pseudoautosomalnym regionie chromosomu X i Y. Badania przeprowadzono u dzieci z niedoborem wzrostu o nieustalonej etiologii. Wcześniej wykazano, że mutacja lub delecja tego genu odpowiada za niedobór wzrostu w zespole Turnera i dyschondroostozie typu Leriego i Weilla. Obecnie badaniami objęto 900 pacjentów, u których zastosowano test SSCP (single strand conformation polymorphism) i metodę FISH. Występowanie mutacji lub delecji genu wykryto u 2,4% badanych, częstość występowania homozygot w populacji wynosi zatem 1:2000 i jest większa niż częstość występowania zespołu Turnera czy somatotropinowej niedoczynności przysadki. Przypuszcza się, że hormon wzrostu okaże się skuteczny w leczeniu chorych z tym zaburzeniem, podobnie jak w przypadku zespołu Turnera. W poszukiwaniu etiologii zaburzeń wzrostu interesującą pracę przedstawił zespół prof. de Zeghera z uniwersytetu w Leuven w Belgii. Autorzy założyli, że zmniejszona zdolność białka G do transdukcji sygnału może być przyczyną zaburzenia wzrostu u niektórych dzieci z niedoborem wzrostu o nieustalonej etiologii. Autorzy opracowali test hamowania agregacji płytek krwi, który pozwala badać sprawność przesyłania sygnału przez kompleks białko G-receptor. Badania przeprowadzono u 58 niskorosłych dzieci, po wykluczeniu znanych przyczyn niedoboru wzrostu. U 24 badanych stwierdzono utratę funkcji białka G. Dzieci te miały znamiennie mniejsze stężenie IGF-1 w porównaniu z dziećmi z prawidłowym czynnościowo białkiem G. Leczenie tych pacjentów przez rok hormonem wzrostu w dawce 0,05 mg/kg mc./24 h potwierdziło skuteczność tej terapii. Rozpoczęte badania molekularne locus GNAS1 na długim ramieniu chromosomu 20, odpowiedzialnego za kodowanie białka G, wykazało u jednego z pacjentów mutację w kodonie 231 eksonu 9. Biorąc pod uwagę fakt, że zaburzenie czynności białka G wykryto niemal u połowy badanych dzieci z niedoborem wzrostu o nieustalonej etiologii, prezentowana praca nie tylko stanowi istotny postęp w badaniach nad patomechanizmem niedoboru wzrostu, ale ma również wielką wartość praktyczną. Zespół Sotosa jest znany pediatrom. Charakteryzuje się nadmiernym wzrostem ujawniającym się już w okresie prenatalnym i zaburzeniami neurologicznymi z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego. Autorzy japońscy wykryli strona 1 / 6

2 mutację lub delecję genu NSD1, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 5, u 77% chorych z zespołem Sotosa. Gen NSD1 koduje białko NSD1 złożone z 2696 aminokwasów, które prawdopodobnie działa jako korepresor genów kontrolujących wzrost. Stwierdzone delecje były hemizygotyczne; mutacje były heterozygotyczne, co wskazuje na haploinsuficjencję genu NSD1 jako przyczynę zespołu Sotosa. Wykrycie genu NSD1 i białka kodowanego przez ten gen może mieć szersze implikacje niż ustalenie genetycznego patomechanizmu zespołu Sotosa. Inne badania genetyczne prowadzone w ośrodkach japońskich dotyczą zespołu Noonan. Doprowadziły one do wykrycia mutacji genu PTPN11, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 12. Autorzy stwierdzili mutację tego genu w 7 z 21 badanych przypadków zespołu Noonan. Duża proporcja chorych, u których nie wykryto mutacji genu PTPN11, świadczy o tym, że zespół nie jest jednorodny pod względem genetycznym. Leptyna, hormon komórek tłuszczowych działający anoreksygennie przez hamowanie neuropeptydu Y w podwzgórzu, wykazuje szereg innych działań; odgrywa między innymi ważną rolę w procesie dojrzewania płciowego i rozrodczości. Ostatnio dowiedziono jej udziału w procesie chondrogenezy i różnicowania chondrocytów niezależnie od hormonu wzrostu. Potwierdzeniem in vivo roli leptyny jako czynnika wzrostowego są obserwacje pochodzące z pracy doświadczalnej na myszach, wskazujące na to, że podawanie leptyny zapobiega zwolnieniu procesu wzrostu spowodowanemu niedoborem kalorycznym. Proces wzrastania jest zależny od pobudzenia chondrogenezy i różnicowania chondrocytów w chrząstkach wzrostowych. Wiadomo, że chondrogeneza jest pobudzana przez IGF-1, uwalniany z białka wiążącego IGFBP-3. W badaniu in vitro z użyciem linii komórkowej komórek macierzystych dla chondrocytów zespół autorów z Włoch i USA wykazał, że IGFBP-3 wpływa na proces chondrogenezy niezależnie od IGF-1, hamując ten proces. Autorzy wysnuli wniosek, że wydolność procesu chondrogenezy wynika z przeciwstawnego wpływu obu tych białek. Badania z użyciem innej linii komórkowej posłużyły autorom z Wielkiej Brytanii do określenia wpływu deksametazonu na chondrogenezę i różnicowanie chondrocytów. Stwierdzili oni, że deksametazon dodany do hodowli hamuje proces chondrogenezy, nie wpływając na różnicowanie. Hamujący wpływ deksametazonu został całkowicie wyrównany przez dodanie IGF-1. Dodanie IGF-1 i hormonu wzrostu spowodowało zwiększenie proliferacji ponad poziom występujący w hodowli kontrolnej, w której nie dodano deksametazonu. Autorzy konkludują, że ich system in vitro umożliwi dalsze badanie mechanizmu hamowania wzrostu przez glikokortykosteroidy i wpływu leczenia hormonem wzrostu. Interesującą obserwację przedstawili autorzy ze szpitala Saint-Vincent de Paul w Paryżu. Dotyczyła ona chłopca w wieku 6 lat i 10 miesięcy z niedoborem hormonu wzrostu i TSH, powiększonym siodłem tureckim z odwapnieniem dna i wyrostków klinowych tylnych oraz okrągłym wewnątrzsiodłowym guzem o średnicy 14 mm. U pacjenta rozpoczęto leczenie hormonem wzrostu i tyroksyną, a w wieku 8 lat i 11 miesięcy w kontrolnym badaniu MRI stwierdzono znaczne zmniejszenie guza (średnica 5 mm). Analiza DNA wykazała homozygotyczną delecję w eksonie 2 genu PROP-1. Jak wiadomo z poprzednich doniesień, pacjenci z mutacją genu PROP-1 (kodującego białko aktywne biorące udział w rozwoju linii komórkowych przedniego płata przysadki) mają najczęściej przysadkę słabo rozwiniętą, o cechach hipoplazji. U niektórych osób przysadka może być jednak powiększona. W opisywanym przypadku przysadka była powiększona do tego stopnia, że sugerowała guz wewnątrzsiodłowy. Pracę cytuję ze względu na znane w Polsce obserwacje "guzów" przysadki towarzyszących niedoczynności przedniego płata przysadki. Leczenie hormonem wzrostu W dotychczasowych badaniach nad substytucyjnym leczeniem dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) koncentrowano się nad uzyskanym przyspieszeniem wzrostu i wzrostem końcowym oraz niepożądanymi objawami wieloletniego leczenia, w mniejszym stopniu zaś nad skutkami metabolicznymi. Badanie autorów holenderskich, obejmujące 6-letnią obserwację 59 leczonych dzieci, którego podsumowanie opublikowano w ubiegłym roku, wykazuje, że dzieci z SNP w czasie ustalania rozpoznania mają znamiennie zmniejszoną gęstość kostną, która ulega normalizacji po 1-2 latach leczenia. Dzieci z SNP mają zwiększoną masę tłuszczową ciała, a normalizacja następuje po około 6 miesiącach leczenia hormonem wzrostu. U 32% dzieci stwierdzono przed leczeniem zwiększony strona 2 / 6

3 ponad normę wskaźnik aterogenny (stosunek całkowitego stężenia cholesterolu do stężenia frakcji HDL cholesterolu), a u 19% zwiększone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych. Po 3 latach leczenia współczynnik aterogenny był zwiększony tylko u 11% dzieci, a stężenie wolnych kwasów tłuszczowych u 4% dzieci. W ciągu kolejnych lat leczenia obserwowano dalszą poprawę. Praca wskazuje na to, że leczenie substytucyjne hormonem wzrostu nie tylko poprawia wzrost, ale także parametry metaboliczne decydujące o ryzyku osteoporozy i chorób układu krążenia. Leczenie niedoboru wzrostu u dzieci z SNP stosowane od ponad 40 lat polega na dawkowaniu leków w przeliczeniu na kilogram masy ciała lub powierzchnię ciała. Podawane dawki różnią się w zależności od kraju i ośrodka. Jak dotąd nie porównano skuteczności różnych dawek z uwzględnieniem osiągniętej poprawy wzrostu i normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) i jego białka wiążącego IGFBP3. Optymalizacja stosowanej dawki ma istotne znaczenie dla uzyskania pożądanego efektu leczniczego, czyli uzyskania prawidłowego wzrostu przy zminimalizowanym ryzyku powikłań, które może być związane ze zbyt dużymi stężeniami IGF-1. Praca, której celem była optymalizacja dawkowania w leczeniu dzieci z SNP, została podjęta w USA jako badanie wieloośrodkowe. Dzieci z rozpoznanym SNP podzielono losowo na 3 grupy, w których stosowano różne dawki: 0,025; 0,05 i 0,1 mg/kg mc./24 h (w Polsce wg zaleceń Zespołu Koordynacyjnego ds. Stosowania Hormonu Wzrostu dawkowanie waha się w granicach 0,024-0,033 mg/kg mc./24 h). Po 2 latach leczenia przyrost wzrostu dzieci leczonych najmniejszą dawką wyniósł 1,4 SD i był znamiennie mniejszy niż u dzieci otrzymujących średnią dawkę (2,2 SD). Największa dawka nie spowodowała większego przyrostu (2,3 SD). W grupie dzieci otrzymujących największą dawkę najczęściej występowało nadmierne zwiększenie stężenia IGF-1 w surowicy. Z badania wynika, że dawka 0,1 mg/kg mc./24 h jest zbyt duża, a optymalizacja leczenia wymaga uwzględnienia stopnia zwiększenia stężenia IGF-1.[13] W poprzednich latach stwierdzono, że u dzieci z SNP, u których rozpoczęło się dojrzewanie, a nie osiągnęły jeszcze dostatecznej poprawy wzrostu, zahamowanie dojrzewania przez zastosowanie analogu GnRH umożliwia uzyskanie prawidłowego wzrostu końcowego. Dotychczas nie stwierdzono jednak, czy taki sposób postępowania nie powoduje zmniejszenia masy kostnej, co byłoby powikłaniem tego sposobu leczenia. W ubiegłym roku podsumowano badania mające na celu potwierdzenie lub wykluczenie niekorzystnego wpływu skojarzonego leczenia na mineralizację szkieletu kośćca. Do badań wybrano losowo 2 grupy dzieci z SNP leczonych hormonem wzrostu, u których rozpoczęło się dojrzewanie. W jednej grupie nie zastosowano analogu GnRH, a w drugiej leczono łącznie hormonem wzrostu i analogiem. Obserwacje przebiegu wzrostu oraz mineralizacji i gęstości kośćca w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i szyjki kości udowej prowadzono w obu grupach do czasu uzyskania wieku kostnego 14 lat u dziewczynek i 16 lat u chłopców, tzn. do czasu uzyskania prawie końcowego wzrostu. Autorzy nie stwierdzili gorszej mineralizacji w grupie otrzymującej leczenie skojarzone. Podobnie jak we wcześniejszych badaniach, autorzy stwierdzili w tej grupie znamiennie większy wzrost końcowy. Z przeprowadzonego badania wynika, że zastosowanie analogu GnRH w celu zahamowania dojrzewania w przebiegu leczenia hormonem wzrostu nie jest powikłane gorszą mineralizacją kośćca. Od wielu lat ukazują się prace wykazujące, że niektóre osoby, u których rozpoznano somatotropinową niedoczynność przysadki i leczono hormonem wzrostu w dzieciństwie, jako dorośli wykazują prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu według kryteriów stosowanych u dorosłych. Odsetek pacjentów dorosłych z prawidłowym wydzielaniem hormonu wzrostu w różnych doniesieniach był różny, zależnie od kryteriów zastosowanych zarówno przy pierwszym rozpoznaniu, jak i wieku rozpoznania. W roku 2002 ukazały się 2 prace na ten temat: jedna jako badanie wieloośrodkowe, realizowane w 38 ośrodkach europejskich i amerykańskich łącznie u 167 chorych, i drugie badanie wykonane w Klinice Endokrynologii Instytutu "Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka" u 82 chorych.[16] W obu pracach podobne były zarówno kryteria włączenia pacjentów do badań, jak i kryteria rozpoznania niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych (szczyt odpowiedzi na test stymulacyjny poniżej 3 ng/ml i stężenie IGF-1 poniżej 2 SD). W obu pracach wykazano, że u 70-80% dorosłych potwierdza się SNP rozpoznaną w dzieciństwie oraz to, że wśród osób, u których nie potwierdzono rozpoznania, przeważają pacjenci z izolowaną postacią niedoboru hormonu wzrostu. Z polskich badań wynika, że dzieci z przejściowym niedoborem hormonu wzrostu odpowiadają na leczenie hormonem wzrostu takim samym przyspieszeniem wzrostu, jak dzieci ze stałą postacią niedoczynności, co wskazuje na to, że przejściowy niedobór hormonu wzrostu nie jest "pomyłką" diagnostyczną, a dzieci z tą postacią SNP wymagają leczenia. Leczenie hormonem wzrostu dzieci z hipoplazją wewnątrzmaciczną, u których nie nastąpiło wyrównanie niedoboru strona 3 / 6

4 wzrostu w pierwszych latach życia, stanowi w niektórych krajach postępowanie rutynowe z refundacją kosztów leczenia. Nie wszystkie aspekty leczenia zostały jednak poznane. Trwające 8 lat obserwacje leczenia tych dzieci podsumował w 2001 roku de Zegher (p. Med. Prakt. Ped. 2/2001, s. 111). Stwierdził on, że u dzieci leczonych hormonem wzrostu początek dojrzewania płciowego nie występuje wcześniej. W roku 2002 pojawiło się opracowanie z ośrodka endokrynologii pediatrycznej w Rotterdamie na temat przebiegu dojrzewania u dzieci niskich z hipoplazją wewnątrzmaciczną po zastosowaniu 2 różnych dawek hormonu wzrostu (0,035 i 0,07 mg/kg mc./24 h). Autorzy potwierdzili, że hormon wzrostu nie modyfikuje wieku wystąpienia dojrzewania oraz że czas trwania procesu dojrzewania płciowego jest taki sam u dzieci leczonych i nieleczonych. Wykazali, że zastosowanie większej dawki znamiennie zwiększa przyrost wzrostu uzyskany w czasie skoku pokwitaniowego. Stosowanie hormonu wzrostu u dzieci z niedoborem wzrostu z prawidłową masą ciała przy urodzeniu i zachowaną czynnością somatotropinową przysadki budziło zawsze kontrowersje, a badania kliniczne dawały różnorodne wyniki. Grupa amerykańskich autorów przeprowadziła metaanalizę 38 badań, o porównywalnych kryteriach włączenia dzieci do badań, obejmujących łącznie 1089 dzieci. Rezultaty badania wskazują, że wzrost końcowy zwiększał się średnio o 4-6 cm w porównaniu z dziećmi nieleczonymi. Autorzy kwestionują zasadność prowadzenia wieloletniego leczenia w celu uzyskania takiego powiększenia wzrostu końcowego.[18] Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że u dzieci niskich, u których wydzielanie hormonu wzrostu jest prawidłowe, zawsze należy rozważyć leczenie skojarzone z analogiem GnRH w celu uzyskania lepszej poprawy wzrostu końcowego, zgodnie z wynikami uzyskanymi przez autorów japońskich w pracy omówionej w "Medycynie Praktycznej - Pediatrii" w ubiegłym roku (p. Endokrynologia wieku rozwojowego - postępy w pediatrii w roku 2001). W opublikowanych w ubiegłym roku w "Medycynie Praktycznej - Pediatrii" postępach w endokrynologii wieku rozwojowego przedstawiono pracę Carrela i Allena, którzy wykazali, że leczenie hormonem wzrostu pacjentów z zespołem Pradera i Willego daje efekty w postaci zwiększenia aktywności ruchowej, zwiększenia spoczynkowego wydatkowania energii, zwiększenia masy mięśniowej i zdolności utylizacji tkanki tłuszczowej. Rok 2002 przynosi doświadczenia 7-letniego stosowania hormonu wzrostu w tym zespole przez grupę szwedzkich autorów. Po zastosowaniu dawki 0,033 mg/kg mc./24 h uzyskano trwałe zmniejszenia wskaźnika wagowo-wzrostowego (BMI), zwiększenie proporcji beztłuszczowej do tłuszczowej masy ciała, poprawę aktywności fizycznej i stanu psychicznego oraz całkowite wyrównanie niedoboru wzrostu. Odsetek hemoglobiny glikowanej oraz stężenie insuliny i glukozy na czczo utrzymywały się przez cały okres obserwacji w granicach normy. Od wielu lat podejmowane są próby leczenia hormonem wzrostu dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS). Jak wiadomo, u dzieci tych występuje znaczny niedobór wzrostu pogłębiany przewlekłą steroidoterapią, co było zasadniczym powodem podejmowania takiego leczenia. Obecnie przedstawiono badanie, którego celem była ocena wpływu trwającego 3 lata leczenia hormonem wzrostu dzieci chorych na MIZS na skład ciała i mineralizację kośćca. Autorzy stwierdzili zwiększenie beztłuszczowej masy ciała o 33% przy niezmienionej masie tłuszczowej oraz zwiększenie się gęstości mineralnej kości o 36,6%. Zwiększenie mineralizacji i beztłuszczowej masy ciała korelowało znamiennie z przyrostem wzrostu. Autorzy wnioskują, że stosowanie hormonu wzrostu u dzieci chorych na MIZS nie tylko stymuluje wzrost, ale również normalizuje skład ciała i zapobiega utracie masy kostnej w przebiegu przewlekłego leczenia kortykosteroidami. Jednym z powikłań leczenia hormonem wzrostu jest rzekomy guz mózgu. Zagadnienie to było przedmiotem opracowania na podstawie bazy danych Genentech National Cooperative Growth Study (NCGS). Powikłanie to stwierdzono u 42 na dzieci leczonych hormonem wzrostu; częstość występowania była następująca: 565 na u dzieci z niewydolnością nerek, 300 na u pacjentów z zespołem Turnera, 15 na u dzieci niskich z prawidłowym wydzielaniem hormonu wzrostu i 9,4 na u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (w ogólnej populacji dzieci częstość występowania wynosi ok. 1/ ). U ponad połowy dzieci, u których wystąpił rzekomy guz mózgu, stwierdzono otyłość (która jest czynnikiem ryzyka wystąpienia tego zaburzenia). Uważa się, że przyczyną wystąpienia objawów rzekomego guza mózgu (bóle głowy, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia widzenia, nudności, wymioty) jest nadmierne wydzielanie płynu mózgowo-rdzeniowego na skutek stymulacji przez hormon wzrostu wytwarzania IGF-1 w splotach naczyniastych komór bocznych. Podobny mechanizm miało strona 4 / 6

5 prawdopodobnie nieopisane dotychczas powikłanie leczenia hormonem wzrostu, jakim jest wysięk w worku osierdziowym, dający w obrazie radiologicznym charakterystyczne powiększenie sylwetki serca. Rzekomy guz mózgu ma na ogół łagodny przebieg i ustępuje po czasowym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia. W opisanym przez autorów materiale około 20% chorych wymagało leczenia farmakologicznego, a u 7% przebieg był ciężki i stosowano obniżanie ciśnienia przez nakłucia lędźwiowe. Autorzy podkreślają, że guz rzekomy mózgu może w skrajnych przypadkach doprowadzić do trwałej utraty wzroku. W dalszych badaniach nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworu u osób leczonych przewlekle hormonem wzrostu (p. Med. Prakt. Ped. 2/2001, s. 113) Swardlow i wsp. prześledzili losy wszystkich dzieci leczonych w Wielkiej Brytanii w latach Statystyka obejmuje łącznie osobolat obserwacji. Stwierdzono 12 przypadków nowotworów złośliwych (10 chorych zmarło). Liczba zachorowań nie była większa niż w populacji nieleczonej hormonem wzrostu. We wcześniejszych badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że w ogólnej populacji występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi, raka gruczołu krokowego i okrężnicy u osób ze stężeniem IGF-1 w górnej granicy normy. Dlatego autorzy pracy podkreślają, że wśród obserwowanych nowotworów nie było przypadków raka piersi i gruczołu krokowego. Stwierdzono jednak aż 2 przypadki raka okrężnicy, co świadczy o częstszym występowaniu tego typu raka u leczonych w przeszłości hormonem wzrostu w porównaniu z populacją nieleczonych. Obserwacja ta nie pozwala jednak wyciągnąć wniosków ze względu na małą liczbę przypadków oraz fakt, że u jednego z pacjentów z rakiem okrężnicy występowały polipy okrężnicy, co stanowi niezależny czynnik ryzyka tej postaci raka. Konieczne są dalsze obserwacje. Zaburzenia hormonalne u dzieci z hipoplazją wewnątrzmaciczną W latach 60. XX wieku Neel[25] opisał fenotyp oszczędzający energię otrzymaną z pożywieniem jako fenotyp zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 w warunkach nieograniczonego dostępu do pożywienia. Charakterystyka fenotypu to mniejsza aktywność lipolityczna, mniejsze spoczynkowe wydatkowanie energii, mniejsze zużycie tlenu w czasie wysiłku oraz większe podstawowe i stymulowane glukozą stężenie insuliny. Oczywiste jest, że taki fenotyp może zależeć od genotypu. Dopiero na przełomie lat 80. i 90. XX wieku zaczęły się ukazywać prace (D.J. Barkera z Wielkiej Brytanii), z których wynika, że "fenotyp oszczędzający", predysponujący do otyłości trzewnej, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej i cukrzycy typu 2, związany ze zwiększoną opornością na insulinę, może mieć charakter nabyty. Fenotyp częściej występuje u osób, które urodzili się z małą masą ciała w stosunku do wieku ciążowego, zwłaszcza gdy mała masa ciała zależała głównie od niedoboru masy tłuszczowej, a mniej od niedoboru długości ciała, a więc u osób, które w życiu płodowym przeszły adaptację do niedostatecznego odżywienia. W 2002 roku dowiedzieliśmy się także więcej o zmianach hormonalnych i metabolicznych występujących u dzieci urodzonych z hipoplazją wewnątrzmaciczną. Autorzy z uniwersytetu w Helsinkach stwierdzili zwiększoną oporność na insulinę u noworodków z hipoplazją wewnątrz- maciczną, które otrzymywały steroidy. Autorzy konkludują, że steroidoterapia w okresie noworodkowym może zwiększać ryzyko powikłań związanych z insulinoopornością. Z prac opublikowanych w roku 2002 wynika, że hipoplazja wewnątrzmaciczna wpływa na rozwój płciowy i funkcje rozrodcze. Ibanez zaobserwowała, że dzieci z hipoplazją wewnątrzmaciczną w wieku 4 miesięcy wykazują znamiennie zwiększone stężenie FSH (zarówno dziewczęta, jak i chłopcy) przy niezmienionych stężeniach LH, steroidów płciowych i inhibiny B w porównaniu z dziećmi z prawidłową urodzeniową masą ciała. Autorzy sądzą, że spostrzeżenie to może świadczyć o gorszym rozwoju warstwy ziarnistej w jajnikach i komórek Sertoliego w jądrach u dzieci z hipotrofią i zadają pytanie, czy stan ten nie będzie przyczyną zmniejszonej płodności.[28,29] Częściowej odpowiedzi na to pytanie autorzy udzielają w badaniach porównujących częstość owulacji u dziewcząt z hipoplazją wewnątrzmaciczną i prawidłową masą ciała przy urodzeniu, przeprowadzonych 5 lat po menarche. Markerem owulacji było zwiększenie się stężenia progesteronu na 5-8 dni przed miesiączką. U dziewcząt z hipoplazją strona 5 / 6

6 stwierdzono częstsze występowanie cyklów bezowulacyjnych.[29] W innej pracy porównywano objętość jąder, stężenie testosteronu, LH i inhibiny B jako markera spermatogenezy u dojrzałych płciowo chłopców urodzonych z hipoplazją wewnątrzmaciczną w porównaniu z chłopcami urodzonymi z prawidłową masą ciała. Autorzy stwierdzili zmniejszoną objętość jąder, zmniejszenie stężenia testosteronu, LH i inhibiny B u chłopców z hipoplazją.[30] Cytowane prace potwierdzają, że stan hipotrofii wewnątrzmacicznej wpływa negatywnie na hormonalną oś gonadową. Dogłębne opracowanie zmian metabolicznych i hormonalnych u 8-letnich dzieci urodzonych z hipoplazją wewnątrzmaciczną (n = 785) przedstawiła grupa autorów reprezentujących kilka ośrodków europejskich. Badano wpływ stopnia zmniejszenia urodzeniowej masy ciała oraz wpływ zmniejszenia tej masy w zależności od wyrównania niedoboru wzrostu do 3. roku życia na: stężenie androgenów nadnerczowych (DHEA-S i androstendion), wska0 strona 6 / 6