Anksjolityki i leki nasenne

Transkrypt

1 Anksjolityki i leki nasenne Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 1 Lęk jest jednym ze stanów emocjonalnych człowieka, często związany z występowaniem przerażenia czy strachu jako stanu adaptacyjnego związanego z reakcją (z neuropsychobiologicznego punktu widzenia). Z klinicznego punktu widzenia jest chorobą wówczas gdy jego bardzo silne natężenie lub często nieadekwatne (długotrwałe) występowanie wymaga postępowania medycznego. Lękwięc w znaczeniu medycznym jest zwykle związane z osobowością psychoneurotyczną wówczas gdy zachowania owego nie daje się wyjaśnić jako odpowiedzi z punktu widzenia psychologicznego czy biologicznego. 3 Definicje sedacja: zmniejszenie u efektywny lek sedatywny(= anksjolityczny?) winien: -zmniejszać - wykazywać działanie uspokajające bez lub z niewielkim wpływem na funkcje motoryczne i/lub poznawcze anksjolityk: lek który zmniejsza odczuwanie u działanie nasenne: wywołanie zjawiska snu lek nasenny winien: -spowodować senność -ułatwiać zasypianie i podtrzymywać sen śpiączka: -ekstremalnie pogłębiona anestezja (znieczulenie ogólne) -silne hamowanie aktywności mózgu 2 -wstęp do hamowania oddechu i krążenia Do czasu wykrycia leków przeciwdepresyjnych oraz anksjolityków nie było jednoznacznego i powszechnie akceptowanego rozróżnienia (kryteriów) pomiędzy chorobą afektywną jednobiegunową(uogólnioną depresją)(major depressive disorder) (MDD) i uogólnionym stanem owym (generalized anxiety disorder)(gad). Kryteria które pozwalają rozdzielić stany emocjonalne związane z iem i depresją pozwalają jednocześnie wdrażać właściwe leczenie farmakologiczne. GAD syndrom wrażliwy na działanie Benzodiazepin(BZ) podczas gdy MDD wrażliwy na działanie Trójcyklicznych Leków Przeciwdepresyjnych(TLPD) czy Inhibitorów Monoaminooksydazy 4 (MAO). 1

2 Na podstawie technik obrazowania przestrzennego (MRI i PET) ustalono, że w regulację zachowań związanych z iemsą zaangażowane przede wszystkim następujące obszary mózgu: kora przedczołowa, ciało migdałowate, podwzgórze. 5 Etiologia u uogólnionego czynniki psychoanalityczne: uogólniony wynika z nieświadomego konfliktu pomiędzy popędami biologicznymi człowieka i świadomym realizowaniem celów(konflikt id i ego), czynniki behawioralne: wynika z uwarunkowania czynnikami zewnętrznymi, czynniki biologiczne:rola neurotransmiterów w u: GABA i 5-HTwywołuje stany owe, NA, CRF, CCKwywołuje stany owe. 7 Obraz kliniczny u uogólnionego Współczesne hipotezy u sązwiązane z zamartwianie się wszystkim, zamartwianie się jest nieproduktywne, martwienie się nigdy się nie kończy, pobudzenie psychiczne i napięcie mięśniowe, zaburzenie snu, zaburzone funkcje życiowe, trwa co najmniej 6 miesięcy. Nadaktywnością układu adrenergicznego - pocenie się - tachykardia - rozszerzenie źrenic - dyskomfort w nadbrzuszu - drżenia oraz / albo 6 dyzregulacją układu serotoninergicznego w OUN 8 2

3 Biologicznemechanizmy wykorzystywane w znoszeniu u 1) Nasilanie transmisji GABA-ergicznej: - częstotliwości otwierania kanału chlorkowego (benzodiazepiny), - wydłużenie czasu otwarcia kanału chlorkowego (barbiturany). 2) stymulacja receptorów5-ht 1A, 3) hamowniereceptorów 5-HT 2A, 5-HT 2C i5-ht 3, 4) blokowanie receptora β1, α2. 9 Obecnie najczęściej stosowanymi lekami przeciwowymi (anksjolitykami) są benzodiazepiny. Wymagają one stosowania bardzo dużych do osiągnięcia silnego hamowania OUN, znacznie wyższych niż wywołanie działania hipnotycznego (nasennego). Benzodiazepinysą ze względu na bardzo duży współczynnik bezpieczeństwa, szeroko stosowane w leczeniu stanów owych oraz zaburzeń snu. tolerancja zależność fizyczna zależność psychologiczna (psychiczna) 11 Leki przeciwowe Barbiturany, Benzodiazepiny(BZ), częściowiagoniścirec.5-ht 1A β-blokery(np. propranolol), α 2 -agoniści(klonidyna). antagoniści rec. 5-HT 2A, 5-HT 2C i5-ht 3 (obecniejeszczepowszechnieniestosowane) Znane są następujące klasy receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego (GABA): GABA A - jonotropowe, związane bezpośrednio z kanałem chlorkowym GABA B - metabotropowe, sprzężone bezpośrednio z białkami G i wtórnymi przekaźnikami GABA C - jonotropowe związane bezpośrednio z kanałem chlorkowym

4 Ligandy Receptorów Benzodiazepinowych (BZ) Znane są 3 typy ligandów: 1.Agoniści -wzmacniają działanie GABA i wywołują klinicznie wykorzystywane efekty: anksjolityczne nasenne przeciwdrgawkowe miorelaksacyjne 2. Antagoniści- pochodna BZ - flumazenil: blokuje działanie BZ nie odwraca działania barbituranów ani and etanolu Mechanizm działania benzodiazepin Benzodiazepiny łącząc się z podjednostką alfa receptoragaba A ułatwiająwiązaniedoreceptora GABA co powoduje hyperpolaryzację postsynaptycznych neuronów hamując ich pobudzenie w wyniku otwarcia kanału chlorkowego. 3. Odwrotni agoniści - wywołują: drgawki mogą blokować efekty BZ Wiązanie się leków z receptorami BZ Typy receptorów benzodiazepinowych (BZ): typ I -BZ 1 lub ω 1 (α 1,β 2, γ 2 ) w równym stopniu agoniści: diazepam flunitrazepam klonazepam ω 1 ω 2 typ II -BZ 2 lub ω 2 (α 2,β 3, γ 2 ) lub (α 5,β 3, γ 2 = ω 2L ) typ III -BZ 3 lub ω 3 (obwodowy) w różnym stopniu antagoniści: flumazenil (Ro ) ω 1 ω 2i ω 2l 15-20x mniejsze niż do ω 1 bardzo małe 14 Niebenzodiazepinowe pochodne imidazopiryny: zolpidem 16 4

5 Agoniści receptora BZ (agoniści GABA A ) działanie przeciwowe(wpływ na ciało migdałowate, podwzgórze, korę przedczołową), dz. sedatywne, przeciwdrgawkowe (wpływ na hipokamp i ciało migdałowate), dz. miorelaksacyjne (wpływ na móżdżek i rdzeń kręgowy) dz. nasenne (wpływ na twór siatkowaty), amnezja i zaburzenia psychiczne (wpływ na korę mózgową i hipokamp), dz. związane z nagrodą uzależnienie/odstawienie (pokrywka brzuszna, jądro półleżące przegrody). 17 Wybrane parametry farmakokinetyczne niektórych benzodiazepin czas działania krótki pośredni długi nazwa alprazolam lorazepam oksazepam triazolam chlorodiazepoksyd bromazepam estazolam klorazepat diazepam prazepam flurazepam T ½ (h) aktywne metabolity Działanie i zastosowanie BZ działanie uspokajające, działanie nasenne: krótko działające (nie dają senności w ciągu dnia), długo działające (efekt polekowy), działanie miorelaksacyjne(silniejsze w stanach patiofizjologicznych), efekt amnestyczny przed i w czasie zabiegów chirurgicznych, przeciwdrgawkowe, w leczeniu uzależnień. 18 Objawy niepożądane benzodiazepin hamowanie funkcjonowania OUN senność osłabiona zdolność osądu zdarzeń zahamowanie motoryczne zaburzenia pamięci krótkotrwałej osłabiona zdolność uczenia się 20 5

6 Efekty uboczne i toksyczność dawki lecznicze mogą wywołać uspokojenie, ataksję, zaburzenia pamięci, wysokie dawki zaburzenia psychomotoryczne, efekty paradoksalne (pobudzenie, agresja, halucynacje) szczególnie u osób w wieku podeszłym np. triazolam, przy przedawkowaniu podajemy flumazenil. 21 Podsumowanie - Farmakodynamika Benzodiazepin (BZs) 1.Sedacja nie jest jasne czy działanie przeciwowe (anksjolityczne) obserwowane klinicznie jest równoważne czy różni się od działania sedatywnego(choć takie rozróżnienie można wykryć w badaniach zwierzęcych). BZs wykazują proamnestyczneefekty (zaburzenia pamięci krótkotrwałej). 2.Działanie hipnotyczne (nasenne) wywołują sen w wyższych dawkach (w por. do anksjolitycznych). Tolerancja po długotrwałym stosowaniu wyraźnie się rozwija na ten typ działania, w zespole odstawienia może pojawić się bezsenność. 3.Anestezja głównie midazolami diazepam są stosowane dożylnie, choć zwykle w połączeniu z innymi anestetykami. 4.Działanie przeciwdrgawkowe głównie w zwalczaniu napadów drgawkowych -diazepam(status epilepticus), klonazepamw profilaktyce petit mal (napady nieświadomości). 5.Działanie miorelaksacyjne wpływ na transmisję złącza nerwowomięśniowego mięśni szkieletowych (działanie centralne) Efekty na ośrodek oddechowy i krążeniowy- dawko-zależny. Tolerancja, uzależnienie, efekt odstawienia (abstynencji) tolerancja rozwija się w stosunku do większości działań BZ w najmniejszym stopniu dotyczy działania p.owego i miorelaksacyjnego, uzależnienie psychiczne i fizyczne w przypadku długiego stosowania: charakterystyczne jest uzależnienie typu low-dose-dependency i możliwość wystąpienia efektu z odbicia przy długim stosowaniu leków, uzależnienie typu high-dose-dependency związanie z podawaniem wysokich dawek i może powodować uzależnienie fizyczne. zespół abstynencyjny, stany napięcia, niepokoju, agresja, drżenia i bóle mięśniowe, zaburzenia 22 świadomości, omamy, drgawki. BARBITURANY STAN LĘKOWY zniesienie u SEDACJA (senność, zwolnienie reakcji) ZABURZENIA ŚWIADOMOŚCI splątanie, delirium, ataksja znieczulenie ogólne depresja oddechowa i ośrodka naczynioruchowego w rdzeniu przedłużonym śpiączka ŚMIERĆ 24 6

7 Barbiturany (e.g.tiopental, fenobarbital, pentobarbital) wzrost czasu otwierania się kanału GABA A. w dużych dawkach mogą działać jak GABA-mimetyki. mniej wybiórcze niż BZs, mogą hamować działanie pobudzających aminokwasów. to działanie może być związane ze zdolnością : -wywoływania całkowitej anestezji (ogólnego znieczulenia) (tiopental) -wyraźne efekty hamowania ośrodka oddechowego - mniejszy margines bezpieczeństwaw porównaniu do BZs. BARBITURANY Ze względu na objawy uboczne i toksyczność obecnie rzadko stosowane Depresja oddechowa Śpiączka Anestezja Ataksja Sedacja BARBITURANY BENZODIAZEPINY Leki przeciwowe działające przez 5-HT (buspiron, gepiron, tandospiron) depresji oraz zaburzeniom owym towarzyszy spadek poziomu serotoniny, leki: częściowi agoniści 5-HT 1A, działanie przeciwdrgawkowe działanie przeciwowe DAWKA 26 autoreceptory 5-HT 1A pobudzenie powoduje działanie przeciwowe, postsynaptyczne receptory 5-HT 1A pobudzenie powoduje nudności, zawroty głowy. 28 7

8 Buspiron najbardziej selektywny lek p.owy obecnie dostępny osiągnięcie działaniap.owego wymaga występuje dopiero po 14 dniach stosowany najczęściej w leczeniu GAD, nieefektywny w napadach paniki, brak działania sedatywnego, nie nasila działania leków hamujących na OUN, przy nagłym odstawieniu nie wywołuje efektu z odbicia, nie wywołuje zależności lekowej, 29 Postępowanie lecznicze w u uogólnionym Większość działań jest słaba. Leki stosowane: - benzodiazepiny, - buspiron, - leki przeciwhistaminowe, - leki przeciwdepresyjne(w leczeniu długotrwałym) często przepisywane, przynoszą pewną ulgę. 31 wysoki margines bezpieczeństwa, nieznaczne działania uboczne (nudności i zawroty głowy), dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, silnie metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów (1-2-prymidyl-piperazyna, 1-PP -antagonista rec. α2), dobrze tolerowany przez osoby w podeszłym wieku, mimo zwolnionego klirensu, można stosować u dzieci. Buspiron cd. 30 Leczenie u Symptomy u, jeśli są niezbyt nasilone winny być leczone psychoterapeutycznie. Gdy objawy są silne lub trwają długo, benzodiazepiny są najbardziej efektywnymi lekami, które po podaniu parenteralnym występuje już po kilku minutach. Problemy uzależnienia -generalnie nie powinno się ich stosować dłużej niż 4 tygodnie, a dawki winny być zmniejszane po pierwszych 2 tygodniach podawania. Pewna cześć pacjentów ( ok. 20%) wymaga dłuższego leczenia. Buspiron jest równie efektywny jak benzodiazepinyale posiada opóźniony czas wystąpienia działania(1-2, czasem tygodnie), co utrudnia stosowanie go w zwalczaniu stanów owych. Somatyczne symptomy u(e.g. drżenia, palpitacje) często 32 mogą być minimalizowane przez β-blokery. 8

9 Leczenie u (c.d.) Fobiezwykle wymagają nieco innego podejścia w leczeniu. Behawioralne techniki (psychoterapia) często bardziej efektywne niż farmakoterapia w długookresowym leczeniu. Fobia socjalnajest szczególnie podatna na leczenie inhibitorami MAO. Moklobemid jest lekiem z wyboru. Zespoły paniki zwykle leczy się TLPD, SSRI; MAOIsą stosowane wówczas gdy pacjenci na nie nie reagują. Zaburzenia snu bezsenność nadmierna potrzeba prawidłowego snu zaburzenia rytmu sen-czuwanie bezdechy w czasie snu Przykłady leków stosowanych w terapii poszczególnych zaburzeń owych 1.Lęk uogólniony (GAD): - diazepam, lorazepam, alprazolam, buspiron, 2.Fobia specyficzna: -BZ Fobia społeczna: - leki p.depresyjne 3.Napady paniki: - TLPD, I-MAO, alprazolam 4.Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne: - klomipramina(tlpd), SSRI 5.Syndrom stresu pourazowego - LPD, buspiron 34 Leczenie bezsenności Bezsennośc idiopatyczna -brak czynników przyczynowych, prawdopodobnie uwarunkowane genetycznie Bezsenność psychofizjologiczna -jako następstwo reakcji stresowej Bezsenność sytuacyjna -bodźce otoczenia ( hałas, zmiana pogody, nieregularny tryb życia, podróżowanie) Bezsenność objawowa -następstwo somatycznej (organicznej) lub psychicznej choroby ( np. deprsji, zespołów owych) Bezsenność farmakogenna -stosowanie środków farmakologicznych pobudzających (kofeina, śr. hamujące łaknienie - np. amfetamina itp.) 36 9

10 Idealny lek nasenny winien: wywoływać sen fizjologiczny ( tj. nie zmieniać jego profilu), nie wpływać przy przedawkowaniu na inne funkcje OUN nie kumulować się nie wywoływać rano żadnych negatywnych skutków nie tracić skuteczności przy dłuższym stosowaniu Barbiturany- skracają sen REM Benzodiazepiny -wydłużają sen II i II wolnofalowy, a skracają fazę snu IV Zopiklon Krótkotrwałe leczenie bezsenności Nie wpływa na fazę snu REM Szybko się wchłania po podaniu doustnym Metabolizowany w wątrobie -nie ma aktywnych metabolitów Objawy niepożądane to znużenie, niepamięć wsteczna, zaburzenia koordynacji (rzadko) strukturalnie niepokrewny z BZale o podobnym działaniu, mechanizm działania: selektywne wiązanie z rec. BZ1 (ω1) nasila hamowanie neuronów GABA-ergicznych, szybkie działanie nasennie, Zolpidem słabo przeciwowo, miorelaksacyjnie i przeciwdrgawkowo, metabolizowany szybko do nieaktywnych metabolitów (zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku i z niewydolnością wątroby). nie powoduje bezsenności z odbicia. 38 Zalepton Selektywny agonista BZ1 Lek podobny do zolpidemu Niektóre badania sugerują, że rzadziej powoduje zaburzenia dnia następnego 40 10

11 Podsumowanie Kliniczne Lek Alprazolam (Xanax) Chlordiazepoksyd (Elenium) Diazepam (Relanium) Lorazepam (Lorafen) Oksazepam Klorazepat (Tranxene) Temazepam (Signopam) Podstawowe wskazania kliniczne, depresja, zespól odstawienia alkoholowego, miorelaksacja, status epilepticus bezsenność Zolpidem (Stilnox) Zopiclone (Imovane) Buspiron (Spamilan) Hydroksyzyna (Atarax) Propranolol bezsenność bezsenność 41 11