Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci czy spełniły pokładane w nich oczekiwania?

Transkrypt

1 Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci czy spełniły pokładane w nich oczekiwania? New antiepileptic drugs in pediatric epilepsy did they fulfill the expectation? Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska Klinika Neurologii Rozwojowej STRESZCZENIE Leczenie padaczki stanowi duże wyzwanie terapeutyczne, do osiągnięcia sukcesu potrzebne są zarówno prawidłowo ustalone rozpoznanie, jak i skuteczne leki przeciwpadaczkowe. W przedstawionej pracy podjęto próbę udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy wprowadzone w ostatnich latach nowe leki przeciwpadaczkowe, które uzyskały rejestrację do stosowania w padaczce dziecięcej w sposób istotny poprawiły opiekę nad chorym dzieckiem z padaczką. Ocenę tę przeprowadzono na podstawie przeglądu piśmiennictwa i przedstawienia wyników badań własnych. Konwencjonalne stare leki przeciwpadaczkowe nadal odgrywają dominującą rolę w terapii padaczki i wciąż pozostają lekami pierwszego rzutu. Nowe leki przeciwpadaczkowe niewątpliwie przyczyniły się do zwiększenia odsetka pacjentów wolnych od napadów oraz tych ze znaczną poprawą, jednak w ocenie długoterminowej nie do końca spełniły pokładane w nich nadzieje. Jest to jeden z niewielu przykładów w medycynie, gdzie stare leki mimo wielu wad nie zostały wyparte z leczenia na korzyść leków nowych. Oczywiście poszukiwania nowych cząsteczek będą kontynuowane, bo nadal puste jest miejsce idealnego leku przeciwpadaczkowego. Słowa kluczowe: leki przeciwpadaczkowe, dzieci SUMMARY Management of epilepsy poses a great challenge for a neurologist. Correct diagnosis, as well as effective treatment, is crucial to achieve success. In the presented study an attempt was made to assess whether newer antiepileptic drugs, which have been introduced in recent years and received authorities approval to be applied in childhood epilepsy, significantly improved the health care of children with epilepsy. The review of literature and presentation of own data was included in this study. Conventional old antiepileptic drugs still play a dominant role in epilepsy therapy and still remain the first line drugs. New antiepileptic agents have contributed undoubtedly to increase the percentage of seizure free patients or, at least, with marked improvement. However, new antiepileptic drugs have not fulfilled all expectations in long term outcome. For this reason old antiepileptic drugs still have not been replaced by the new ones, nowadays a rare instance in medicine. Nevertheless, the research on new molecules will be continued as the ideal antiepileptic drug still has not been discovered. Key words: antiepileptic drugs, children WPROWADZENIE Historia skutecznego leczenia padaczki, w przeciwieństwie do długiej historii samego schorzenia, jest stosunkowo krótka. W XIX wieku, kiedy po raz pierwszy wyodrębniono neurologię jako oddzielną dyscyplinę różną od psychiatrii, uznanie zyskała koncepcja padaczki jako choroby mózgu. Podwaliny tej koncepcji zawdzięczamy brytyjskiemu lekarzowi Hughlingsowi Jacksonowi. W 1873 roku stwierdził on, że napady padaczkowe są wynikiem krótkotrwałych elektrochemicznych zaburzeń w mózgu [1]. To pomogło znacznie ograniczyć stygmatyzację pacjentów oraz szukać racjonalnych metod leczenia. Pierwszym lekiem wykazującym skuteczność, jednak powodującym znaczne objawy toksyczne, był brom, który został wprowadzony do leczenia przez Lococka w 1857 roku [2]. Kolejny lek, fenobarbital (PB), wprowadzono do leczenia w 1912 roku [3]. Od 1938 roku, czyli od wprowadzenia przez Merritta i Putnama dwufenylohydantoiny (fenytoiny), datuje się rozwój badań nad mechanizmami działania leków o prawdopodobnym działaniu przeciwdrgawkowym. I tak do leczenia padaczki weszły na stałe etosuksymid (1955 r.), benzodiazepiny (BZD) (1962 r.), karbamazepina (CBZ) (1962 r.) i kwas walproinowy (VPA) (1967 r.) [4]. Od początku lat 80. XX wieku datuje się znaczny postęp w badaniach nad skutecznością nowych preparatów wykazujących działanie przeciwpadaczkowe. Od lat 90. ubiegłego wieku, które zwane były dekadą mózgu, na stałe do leczenia padaczki weszło trzynaście nowych leków przeciwpadaczkowych [wigabatryna (VGB), lamotrygina (LTG), topiramat (TPM), okskarbazepina (OXC), lewetyracetam (LEV), gabapentyna (GBP), tiagabina (TGB), felbamat (FBM), zonisamid (ZNS), lakozamid (LCM), retigabina (RTG), stiripentol (STR) i rufinamid (RUF)] [5]. Historycznie leki przeciwpadaczkowe (LPP) grupuje się w zależności od czasu wprowadzenia do leczenia na trzy generacje pierwszą (wprowadzenie do leczenia między rokiem 1857 a 1958) brom, fenobarbital, fenytoina, prymidon, etosuksymid. Druga generacja obej- 11

2 M. Mazurkiewicz-Bełdzińska muje leki wprowadzone do leczenia w latach i należą do niej karbamazepina oraz kwas walproinowy, które to leki wykazały znaczną przewagę nad lekami pierwszej generacji praktycznie w większości przypadków, eliminując je z leczenia. Kolejna grupa leków to leki trzeciej generacji wprowadzone do leczenia od lat 80. XX wieku. W niniejszym opracowaniu, na podstawie badań własnych i danych z literatury, podjęto próbę oceny skuteczności tych leków w terapii padaczki dziecięcej i udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy leki te spełniły pokładane w nich oczekiwania oraz czy wpłynęły na poprawę rokowania u pacjentów z padaczką. Wiadomo, że do tej pory nie istnieje leczenie profilaktyczne padaczki, które zapobiegałoby rozwojowi tej choroby. Wprowadzanie każdego nowego leku przeciwpadaczkowego wiązało się i wiąże z dużymi oczekiwaniami zarówno u pacjentów, jak i u lekarzy. Mimo tego, że istotnymi czynnikami w leczeniu są brak interakcji, bezpieczeństwo stosowania oraz tolerancja leku, to jednak skuteczność jest kluczowym czynnikiem warunkującym sukces terapeutyczny. Tab. I. Schemat leczenia nowo zdiagnozowanej padaczki (na podstawie [6]) Treatment schema for newly diagnosed epilepsy (based on [6]) Ustalenie rozpoznania / Establish diagnosis Próba identyfikacji czynników wyzwalających napady / Identify factors triggering the seizures Decyzja o włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego / Decision on initiating AED treatment Poinformowanie pacjenta (lub rodziny) o celach, ryzyku i zaletach terapii / Inform the patients (or family) on pros and contras of therapy Monoterapia lekiem pierwszego rzutu / Monotherapy with first line drug Alternatywna monoterapia / Alternative monotherapy, Jeżeli napady nadal występują / If the seizures persist: Weryfikacja rozpoznania / Verify diagnosis Wykluczenia choroby postępującej / Exclude progressive disease Wykluczenie błędów w przyjmowaniu leków / Exclude problems with compliance Politerapia / Polytherapy ZASADY LECZENIA PADACZKI Przeważająca część pacjentów cierpiących na padaczkę wymaga regularnego i długotrwałego podawania LPP. W celu optymalnego doboru LPP niezwykle istotna jest przy tym znajomość mechanizmów działania LPP, ich farmakokinetyki oraz możliwości interakcji. Nie wolno zapominać także o kluczowym dla sukcesu terapeutycznego warunku, czyli dokonaniu prawidłowego rozpoznania na podstawie patofizjologii występowania napadu padaczkowego. Celem leczenia powinno być utrzymanie normalnego stylu życia, możliwego dzięki pełnej kontroli napadów, bez występowania objawów niepożądanych. Terapię należy rozpoczynać od jednego leku (monoterapia), co pozwala uzyskać kontrolę napadów i uniknąć działań niepożądanych u większości chorych (ok. 60%). Chorego trzeba uprzedzić o ryzyku występowania objawów niepożądanych, zależnych od dawki oraz efektu idiosynkrazji. Wolne nasycanie pozwala uniknąć wielu objawów niepożądanych, a także umożliwia szybkie wykrycie pojawiających się zjawisk tolerancji lub wpływu leczenia na funkcje poznawcze. W leczeniu podtrzymującym należy dążyć do stosowania najmniejszej skutecznej dawki. Ponieważ LPP trzeba stosować przez długi czas, schemat terapii powinien być jak najprostszy. Idealne byłoby dawkowanie leku 1 2 razy na dobę. Niestety, małe dzieci muszą często przyjmować lek 3 4 razy na dobę, ze względu na brak odpowiednich preparatów o przedłużonym działaniu i zwykle krótszym okresie półtrwania leku. Dobór optymalnej metody leczenia wymaga szczegółowej znajomości własności poszczególnych LPP. Ma to również ogromne znaczenie przy doborze sekwencji i kombinacji LPP. Schematy postępowania w leczeniu nowo zdiagnozowanej padaczki oraz padaczki opornej przedstawiono w tabelach I i II [6]. Tab. II. Schemat leczenia padaczki lekoopornej (na podstawie [6]) Treatment schema for drug-resistant epilepsy (based on [6]) Weryfikacja rozpoznania i etiologii / Verify diagnosis and ethiology Wywiad / Anamnesis EEG / EEG Badania neuroobrazowe / Neuroradiological tests Weryfikacja klasyfikacji padaczki (typ napadów i zespołu padaczkowego) / Verify epilepsy classification (type of seizures and epileptic syndromes) Ocena sposobu przyjmowania leków / Assesment of drug administration methods Ocena historii przyjmowania leków / Assesment of drugs history Które leki przeciwpadaczkowe były skuteczne w przeszłości? / Which drugs were efficient in the past? Które leki przeciwpadaczkowe nie były skuteczne? / Which drugs were not efficient? Które leki przeciwpadaczkowe nie były stosowane? / Which drugs were not administered? Czy dawkowanie poprzednich leków było prawidłowe (stężenia)? / Was the dosage of previous drugs appropriate (concentration)? Ustalenia planu terapeutycznego / Set the treatment plan Zmiana leku / Change the drug Odstawienie leku / Withdraw the drug Czas trwania modyfikacji leczenia / Time of treatment modification Monitorowanie stężeń leków / Drug s concentrations monitoring Ustalenie ewentualnych wskazań do leczenia operacyjnego / Set possibile recomendations for epilepsy surgery LPP trzeciej generacji początkowo stosowano głównie w terapii dodanej, zwłaszcza w padaczkach trudnych w leczeniu. Wynikało to po pierwsze, z rodzaju badań rejestracyjnych (klinicznych), które dopuszczały te leki do stosowania, po drugie z możliwości refundacyjnych 12 Neurologia Dziecięca

3 Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci czy spełniły pokładane w nich oczekiwania? w warunkach polskich, gdzie refundacją były objęte tylko nowe LPP stosowane w padaczkach lekoopornych. Zastosowanie nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii dodanej, ale też i w monoterapii bez wątpienia poszerzyło możliwości terapeutyczne, jednak ich skuteczność jest porównywalna z lekami starszymi. U pacjentów z lekooporną padaczką zastosowanie nowych LPP okazało się być skuteczniejsze niż zastosowanie placebo. Zastosowanie niektórych z nowych leków przeciwpadaczkowych wiązało się z możliwością unikania interakcji lekowych oraz reakcji nadwrażliwości. Pomimo bardzo zachęcających początkowych wyników badań coraz częściej uważa się, że wprowadzenie nowych LPP nie przyniosło zadowalającego efektu leczenia. Obecnie około 38% pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką staje się w przyszłości lekoopornymi. W badaniach prowadzonych 40 lat temu przez Coatswortha 33 38% pacjentów z napadami ogniskowymi pozostawało bez zmian lub ulegało pogorszeniu [7]. Jeszcze wcześniej, w 1880 roku, Gowers wykazał, iż u 36% jego pacjentów przy zastosowaniu bromu nadal występowały napady [7]. Badania te dotyczą jednak populacji pacjentów dorosłych [8]. Czy w leczeniu dzieci i młodzieży z padaczką zaszły jakieś istotne zmiany dzięki wprowadzeniu nowych leków w terapii? BADANIA WŁASNE DŁUGOTERMINOWEJ SKUTECZNOŚCI LEKÓW PRZECIW- PADACZKOWYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY W przedstawionych poniżej badaniach własnych, które posłużyły do opracowania pracy habilitacyjnej [9] podjęto próbę oceny długoterminowej skuteczności nowych LPP w terapii padaczki u dzieci i młodzieży: Analiza objęła: określenie czasu leczenia nowymi LPP; ocenę czynników warunkujących skuteczność leczenia danym LPP; próbę oceny skuteczności leczenia w zależności od rodzaju napadów oraz ew. zespołów padaczkowych; ocenę potencjału nowych LPP do wywoływania objawów niepożądanych oraz próbę ustalenia czynników warunkujących ich występowanie. Badaniami nad skutecznością nowych LPP i występowaniem objawów niepożądanych przy ich stosowaniu objęto dzieci i młodzież, pacjentów Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego lub Przyklinicznej Poradni Neurologii Rozwojowej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku. Do badania włączono 679 pacjentów z rozpoznaną padaczką, u których w leczeniu przeciwpadaczkowym zastosowano preparaty CBZ albo VPA, nie uzyskując satysfakcjonującego efektu leczenia. U tych pacjentów wdrożono terapię jednym z pięciu nowych LPP (LTG 189 chorych, TPM 181 chorych, VGB 128 chorych, OXC 120 chorych, LEV 61 chorych). Badania prowadzone były w latach Wart podkreślenia jest fakt włączenia do badania relatywnie jednorodnej pod względem terapeutycznym grupy pacjentów; nowe LPP oceniano jako jedyne leki dodane, czyli stosowane jako kolejne w przypadku niewystarczającej skuteczności leków konwencjonalnych, które podawano jako leki pierwszego rzutu. Oczywiście z jednej strony ograniczyło to liczbę włączonych do badania pacjentów tylko do tych, u których w leczeniu nie stosowano innych niż CBZ lub VPA leków przeciwpadaczkowych, ale z drugiej pozwoliło na rzeczywistą ocenę wpływu dodania nowego LPP na skuteczność terapii, co było jednym z głównych założeń badania. Należy w tym miejscu nadmienić, że większość pacjentów z padaczką będących pod opieką Kliniki i Poradni jako leki pierwszego rzutu ma włączane CBZ lub VPA. Taki dobór badanej grupy umożliwił też porównanie skuteczności leczenia pomiędzy nowymi lekami z pominięciem zbyt dużej liczby zmiennych mogących wpływać na rzetelność uzyskanych wyników. Dzięki takiemu doborowi badanej grupy również ocena występowania działań niepożądanych była bardziej wiarygodna. Grupa pacjentów poddana analizie była dość liczna; jej liczebność odzwierciedla liczbę pacjentów będących pod opieką Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego oraz Przyklinicznej Poradni Neurologicznej i Przeciwpadaczkowej. Powszechnie przyjętą metodą oceny wyników leczenia jest liczba napadów padaczkowych. Jednak kierowanie się jedynie powyższym kryterium jest oczywistym ograniczeniem i zbytnim uproszczeniem. W ostatniej dekadzie podejmowano różne próby ustanowienia nowych i ulepszonych metod dotyczących oceny wyników leczenia padaczki. Niestety, wiele z nich zostało opracowanych dla dorosłych pacjentów i nie znajdują one zastosowania u dzieci. Dlatego też, z uwagi na wysoką częstość występowania padaczki w populacji dziecięcej oraz nierzadko występujące problemy z kontrolą napadów, istnieje potrzeba usprawnienia istniejących tradycyjnych metod pomiaru skuteczności leczenia przeciwpadaczkowego w tej grupie chorych. W ocenie długoterminowej skuteczności leczenia zastosowano parametr okresu terapii/czasu leczenia (retention rate), czyli wypadkowej skuteczności leczenia i występowania objawów niepożądanych. Jak już wspomniano we wstępie, parametr ten określa odsetek pacjentów przyjmujących ten sam lek w ustalonych odstępach czasu od początku leczenia (np. ocenia się, jaki odsetek określonej grupy pacjentów przyjmuje przepisany lek po roku, 2, 3, 4 i 5 latach od początku terapii). Odstawienie leku w badanej grupie chorych może być więc spowodowane nie tylko małą skutecznością, ale także słabą tolerancją czy problemami, jakie sprawia pacjentowi samo przyjmowanie leku. Można zaryzykować twierdzenie, że parametr ten lepiej charakteryzuje lek, obejmując jednocześnie jego skuteczność, bezpieczeństwo i compliance (obserwancję), czyli dostosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich [10] Retention rate jest zatem doskonałym parametrem zarówno do pomiaru skuteczności, jak i bezpieczeństwa leczenia. Parametr ten jest już brany pod uwagę w europejskiej procedurze rejestracji nowych LPP [11]. W rzeczywistości lek mniej skuteczny pod względem działania przeciwdrgawkowego, ale bardziej bezpieczny, może przynieść lepszy wynik pod względem parametru retention rate niż lek bardzo skuteczny, ale cechujący się jednocze- 13

4 M. Mazurkiewicz-Bełdzińska śnie znaczną liczbą działań niepożądanych. W związku z tym wydaje się, że parametr ten wiarygodnie wskazuje, który z leków sprawdzi się w codziennym zastosowaniu, oferując najlepszy stosunek korzyści do ryzyka [10]. Jak wynika z powyższej charakterystyki, parametr ten spełnia oczekiwania codziennej praktyki klinicznej. Badania, które jako miernik skuteczności leczenia wykorzystują retention rate dostarczają porównywalnych, długoterminowych danych opartych na informacjach o zastosowaniu leku w codziennej praktyce lekarskiej z zastosowaniem elastycznych dawek leku. Warto podkreślić, że zwłaszcza w populacji dziecięcej, w której ze względu na znacznie większą częstotliwość napadów wykorzystanie ogólnie przyjętego parametru ponad 50-procentowej redukcji napadów wydaje się niewystarczające. Ryc. 1. Czas leczenia lamotryginą. Retention rate of LTG. OCENA DŁUGOTERMINOWEJ SKUTECZNOŚCI WYBRANYCH LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA Lamotrygina Dostępnych jest wiele badań przeprowadzonych z zastosowaniem LTG w terapii dodanej, w których lek ten stosowano w dawkach mg/dobę. Wykazano w nich, że 50-procentowe ograniczenie liczby napadów uzyskano u 7 67% pacjentów [12,13] W przedstawionej pracy po roku terapii 56% pacjentów pozostawało na leczeniu LTG (ryc. 1). Odsetek pacjentów uwolnionych od napadów po 6 miesiącach leczenia wynosił 19,7%, a po 24 miesiącach 17,1% (ryc. 2), co świadczy o dość stabilnej skuteczności leczenia LTG. W badaniach, w których oceniano okres terapii, w populacji dorosłych chorych odsetek pacjentów pozostających na leczeniu LTG po 2 latach leczenia wynosił powyżej 70% [14]. Jedynie w pracy Lhatoo [13] z 2000 roku odsetek pacjentów pozostających na leczeniu LTG po 3 latach wynosił 29%, co jest porównywalne z wynikiem uzyskanym w badanej grupie równym 26%. Mało jest badań oceniających długoterminowo czas leczenia padaczki u dzieci i młodzieży za pomocą LTG stosowanej zarówno w monoterapii, jak i w terapii dodanej [15]. W badaniu Klugera [16] odsetek pacjentów z lekooporną padaczką dziecięcą pozostających na leczeniu LTG po 5 latach wynosił 25,6%, a 12,8% pacjentów było wolnych od napadów. W badaniach dotyczących padaczki lekoopornej u dzieci poddano ocenie LTG w terapii pacjentów z zespołem Lennoxa- -Gastauta. U 169 chorych włączonych do badania wykazano średnią miesięczną redukcję liczby napadów z 16,4 do 9,9; dla porównania, w grupie przyjmującej placebo liczba napadów wzrosła z 13,5 do 14,2. U 33% pacjentów uzyskano ponad 50-procentową redukcję liczby napadów w tej niezwykle lekoopornej grupie (16% w grupie przyjmującej placebo) [17]. Zastosowanie LTG w terapii padaczki lekoopornej potwierdzono również w publikacjach dotyczących skutecznego leczenia padaczki tym lekiem w takich zespołach, jak: zespół Retta [18], zespół Westa [19] czy młodzieńcza ceroidolipofuscynoza [20]. W badaniu Fakhoury ego [21], w którym po początkowym dodaniu LTG do CBZ lub VPA oceniano stopniowe przejście na monoterapię, uzyskano wyniki wskazujące na porównywalną skuteczność CBZ, VPA i LTG w terapii 14 Ryc. 2. Odsetek pacjentów wolnych od napadów w badanej grupie po 6 i 24 miesiącach leczenia. Percentage of seizurefree patients after 6 and 24 months of treatment. Ryc. 3. Czas leczenia TPM. Retention rate of TPM. Ryc. 4. Czas leczenia VGB. Retention rate of VGB. Neurologia Dziecięca

5 Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci czy spełniły pokładane w nich oczekiwania? napadów częściowych i uogólnionych. W przeprowadzonych przez autorkę niniejszej pracy badaniach dotyczących porównania skuteczności LTG i VPA w terapii napadów pierwotnie uogólnionych, jednoznacznie wykazano przewagę stosowania VPA [22]. Należy wspomnieć również o badaniu porównującym bezpośrednio skuteczność LTG i TPM versus VPA w leczeniu padaczki z napadami pierwotnie uogólnionymi (SANAD) gdzie jednoznacznie wykazano, że VPA jest skuteczniejszy od LTG, skuteczność TPM była podobna. W leczeniu padaczki z napadami nieświadomości porównanie leczenia etosuksymidem, LTG i VPA wykazało jednoznaczną przewagę terapii ESM i VPA nad LTG. W padaczkach ogniskowych LTG wykazuje porównywalną skuteczność do CBZ, z tym że 4 odsetek pacjentów wolnych od napadów jest wyższy dla CBZ natomiast tolerancja leczenia jest lepsza dla LTG. Topiramat W grupie pacjentów leczonych TPM, po roku stosowania, 62% pozostawało dalej na terapii tym lekiem (ryc. 3). W przypadku TPM dostępnych jest znacznie więcej badań, w których długoterminową skuteczność leczenia oceniano za pomocą współczynnika retention rate. W badaniach Rittera i Lhatoo [13] w populacji dorosłych, po roku 52% pacjentów pozostawało na leczeniu TPM po 3 latach 30%, a po 5 28%. W badaniach dotyczących populacji dziecięcej 46,3% pacjentów pozostaje na leczeniu TPM po 24 miesiącach leczenia przyjmowania go, 34,1% po 36 miesiącach oraz 26,8% po 48 miesiącach [23] W badaniu Unalpa i wsp. [24] 43,6% pacjentów pozostawało na leczeniu TPM po 32 miesiącach terapii. W badanej przez autorkę niniejszej pracy grupie uzyskano porównywalne wyniki po 2 latach (48%), natomiast po 3 latach na leczeniu TPM pozostawało 32% pacjentów (ryc. 3). Odsetek pacjentów wolnych od napadów wynosił po 6 miesiącach 23%, a po 24 miesiącach 21% (ryc. 2), co również, podobnie jak w przypadku LTG, świadczy o stabilnym efekcie przeciwpadaczkowym TPM. Uzyskane u ponad 20% pacjentów uwolnienia od napadów jest zachęcającym parametrem do stosowania TPM, należy jednak pamiętać, że badana grupa jak już wspomniano we fragmencie dotyczącym LTG nie jest grupą wyłącznie lekooporną, dlatego tak pozytywna ocena zastosowanego leczenia wymaga pewnej ostrożności. Czynnikami warunkującymi lepszą skuteczność leczenia TPM było stosowanie VPA w terapii oraz stosowanie TPM w terapii napadów pierwotnie i wtórnie uogólnionych. Również obecność uogólnionej czynności napadowej dodatnio korelowała z czasem leczenia TPM. Nie stwierdzono zależności między czasem leczenia a wiekiem pacjentów, co nie potwierdziło innych doniesień, w których wykazywano, że czynnikiem warunkującym dłuższy okres terapii TPM był młodszy wiek chorych [25]. W badanej grupie nie brano pod uwagę niemowląt i dzieci < 3. roku życia, co może wpływać na wynik obserwowanej zależności skuteczności leczenia od wieku chorych. Na podstawie uzyskanych wyników można stwierdzić, że TPM jest lekiem o spektrum działania obejmującym również napady pierwotnie i wtórnie uogólnione. Stąd pozytywny wpływ zastosowania VPA w leczeniu i mogące zachodzić uzupełnianie się działania tych leków. Wigabatryna Początkowa skuteczność terapii VGB była zadowalająca po 6 miesiącach 24% pacjentów było wolnych od napadów, ale po 24 miesiącach już tylko 15% (ryc. 4). Może to świadczyć o zjawisku tolerancji na przeciwpadaczkowy efekt leku. W badaniach, w których oceniano długoterminową skuteczność leczenia VGB u dorosłych, między 39% a 70% pacjentów pozostawało na VGB po 3 latach terapii i nie stwierdzano u nich zjawiska tolerancji. Jednakże w badaniu Loschera z 2006 roku [26] znajduje potwierdzenie prezentowana w opisywanym w tej pracy badaniu teza o możliwości tolerancji przeciwpadaczkowego efektu VGB. Należy zwrócić uwagę na fakt, że prace wnioskujące o braku tolerancji efektu przeciwpadaczkowego VGB były opublikowane w latach 1991 i 1994, a więc stosunkowo wcześnie po wprowadzeniu VGB na rynek farmaceutyczny. Wśród badań dotyczących populacji dziecięcej dostępna jest praca oceniająca długoterminową skuteczność VGB w porównaniu z LTG. W tej pracy również większość dzieci miała napady częściowe. Po 5 latach leczenia 9% pacjentów pozostawało na leczeniu VGB i także autorzy tego doniesienia zwracają uwagę na możliwość istnienia tolerancji efektu przeciwpadaczkowego VGB [27]. Obecnie podstawowym wskazaniem do leczenia VGB jest występowanie napadów zgięciowych, jednak znajduje ona również zastosowanie w terapii dodanej napadów częściowych i wtórnie uogólnionych. Grupa leczona VGB w prezentowanej pracy jest dość liczna, co wynika z faktu, że VGB była pierwszym z nowych LPP dostępnych w Polsce. Być może, również fakt dosyć krótkiego średniego czasu leczenia VGB (15,1 mies.) może pośrednio wynikać z pojawiania się innych nowych LPP na rynku i powstania możliwości zamiany na inny, niekiedy skuteczniejszy lek. Okskarbazepina W grupie pacjentów leczonych OXC odsetek przyjmujących ją chorych wynosił: po roku 56%, po 2 latach 45%, a po 3 latach 30% (ryc. 5). Szacunkowy odsetek chorych pozostających na tym leczeniu po 5 latach terapii to 28%. Odsetek pacjentów wolnych od napadów po 6 miesiącach leczenia wynosił 18,9% a po 24 miesiącach 16,0%. W grupie pacjentów leczonych OXC dominowały napady o ogniskowym początku i one też najlepiej poddawały się leczeniu. W dostępnych badaniach, w których oceniano skuteczność leczenia OXC, zwraca uwagę dawkowanie OXC w pracy Pina-Garcia [28] w dawce nawet 60 mg/kg m.c. W prezentowanej pracy dawkowanie OXC wynosiło średnio 28 mg/kg m.c. (dawka należna wynikająca z charakterystyki leku wynosi 30 mg/kg m.c.). Obserwowano różnicę między dawką średnią u pacjentów kontynuujących leczenie (26 mg/kg m.c.) oraz u pacjentów, u których je przerwano (31 mg/kg m.c.).jest to prawdopodobnie skutkiem zwiększania dawki u chorych słabiej reagujących na terapię w celu poprawy jej skuteczności. Nie stosowano jednak dawek tak dużych jak 60 mg/kg m.c. Lewetyracetam Po roku terapii leczeniu LEV pozostawało poddanych 69% pacjentów (ryc. 6). W literaturze medycznej LEV 15

6 M. Mazurkiewicz-Bełdzińska Ryc. 5. Czas leczenia OXC. Retention rate of OXC. lekooporna (najwięcej leków w terapii, najdłuższy czas trwania padaczki). W prezentowanym badaniu zastosowanie LEV pozwoliło po 6 miesiącach uwolnić od napadów 22% pacjentów, a po 24 miesiącach 18,5% pacjentów (ryc. 2). Wskazuje to na dosyć stabilny efekt przeciwpadaczkowy LEV. Grupy pacjentów leczonych analizowanymi lekami nie różniły się znacznie między sobą pod względem rodzaju i etiologii napadów. Poza grupą przyjmującą OXC, w której dominowali pacjenci z napadami częściowymi, w większości przypadków doszło do zamiany CBZ na OXC. Zastanawiająca jest liczna grupa leczona VGB lekiem obecnie zasadniczo zarezerwowanym do terapii padaczek wczesnodziecięcych, głównie encefalopatii padaczkowych, a przede wszystkim zespołu Westa. Wynika to głównie z pojawienia się doniesień dotyczących występowania trwałych zaburzeń pola widzenia u pacjentów leczonych VGB. W prezentowanym badaniu zwraca uwagę zadowalająca początkowa skuteczność tego leku, zwłaszcza w terapii napadów częściowych i w kombinacji z CBZ. Wykazano jednak, że w przypadku VGB może się pojawić zjawisko tolerancji, gdyż po 2 3 latach terapii dochodzi do znacznego spadku skuteczności leczenia, co było głównym powodem odstawienia leku w tym okresie. Ryc. 6. Czas leczenia LEV. Retention rate of LEV. jest lekiem, z którym wiąże się jedna z największych liczb badań rejestracyjnych. Ze względu na jego podnoszoną szerokospektralność był szeroko stosowany w badaniach nad wszystkimi rodzajami napadów. Dane zebrane z ośmiu otwartych długoterminowych badań nad LEV w terapii dodanej u dorosłych wykazały uwolnienie od napadów po 6 miesiącach leczenia u 13,2% pacjentów, a 60 72% chorych, w zależności od badania, pozostawało na leczeniu po roku obserwacji. W populacji dziecięcej w dostępnych badaniach oceniających długoterminową skuteczność LEV zwraca uwagę praca Li [29], w której 76% pacjentów pozostawało na leczeniu LEV po roku terapii, a 56% po 3 latach terapii. Średnia dawka wynosiła 24,8 mg/dobę i była stosunkowo mała. W prezentowanym badaniu średnia dawka wynosiła 34 mg/kg m.c. Dostępne badania oceniające duże dawki LEV u dzieci wykazują albo niewielką poprawę skuteczności w badaniu Obeid [30] średnia dawka LEV wynosiła 74 mg/kg m.c. (zakres mg/ kg m.c.) albo brak korelacji między wyższym stężeniem LEV a większą skutecznością leczenia [31]. Odmienne wyniki uzyskano w pracy Peake [32], również w zastosowaniu LEV w padaczce dziecięcej, w której po roku na leczeniu LEV pozostawało 49% pacjentów. Te znaczne różnice w wartości odsetka chorych pozostających na leczeniu mogą wynikać z doboru pacjentów badanych w grupach; w badaniu Peake [32] grupa była najbardziej 16 BADANIA PORÓWNAWCZE SKUTECZNOŚCI LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH W literaturze brakuje badań, w których porównano by długoterminową skuteczność LTG, TPM, VGB, OXC i LEV w terapii padaczki dziecięcej. W populacji dziecięcej piśmiennictwo dotyczące długoterminowych badań porównawczych LPP jest dość ograniczone. Czym innym jest bowiem ocena badań randomizowanych, niezbędnych do uzyskania rejestracji leku w danym wskazaniu, a czym innym ocena badania otwartego, trwającego kilka lat, które służy sprawdzeniu, jak dany LPP się sprawdza w praktyce klinicznej. Opublikowano niewiele badań porównujących cechy LPP w grupach dziecięcych w badaniu porównującym skuteczność LTG i VGB po 5 latach leczeniu LTG poddanych było 25,9% pacjentów, a terapii VGB 8,9%. Jego autorzy podkreślali ponadto utratę skuteczności VGB w trakcie leczenia, co wykazano również w prezentowanym badaniu. W badaniach porównawczych w populacjach dorosłych chorych najlepsze profile uzyskują LEV i LTG [13, 33, 34]. Wyniki uzyskane przez autorkę niniejszej pracy nie potwierdzają wyników uzyskanych w populacji chorych dorosłych, w której LTG wykazuje najdłuższe współczynniki retention rate. W prezentowanym badaniu w odniesieniu do LTG, mimo stosowania w najliczniejszej grupie chorych, nie uzyskano wyników, które plasowałyby ją jako lidera terapii dodanej w padaczce dziecięcej. Przede wszystkim pod znakiem zapytania stoi, podnoszona przez wielu badaczy, szeroka spektralność tego leku, jak również jego długoterminowa skuteczność [35]. Również leczenie TPM, mimo początkowej zadowalającej skuteczności leczenia zwłaszcza wobec występowania objawów niepożądanych, ale również braku skuteczności zwłaszcza Neurologia Dziecięca

7 Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci czy spełniły pokładane w nich oczekiwania? w grupie pacjentów z napadami częściowymi wykazuje współczynnik retention rate na poziomie ok. 32% po 3 latach leczenia (ryc. 6). Badanie porównawcze przedstawione przez autorkę, mimo niewątpliwych ograniczeń, pozwala na ocenę, który z nowych LPP najlepiej się sprawdza w warunkach otwartych, czyli w codziennej praktyce klinicznej, tym bardziej że jak podkreślano analizowana grupa była, może z wyjątkiem leczonych OXC, relatywnie jednorodna. Trudnością związaną z badaniem był bardzo długi czas jego trwania. Wynikało to z faktu, że większość nowych LPP na początku wprowadzania na rynek stosowano jako kolejny lek dodany u pacjentów z bardzo lekoopornymi postaciami padaczki. Udało się zebrać na tyle liczne grupy pacjentów, u których nowy lek dodawano jako jedyny do leku konwencjonalnego, że pozwoliło to na wiarygodną ocenę rzeczywistej skuteczności i tolerancji leczenia. Niestety, nie była możliwa ocena compliance (obserwancji), czyli stosowania się pacjentów do zaleceń lekarza, między innymi dlatego, że nie były dostępne metody ani możliwości pomiaru stężeń ocenianych leków w surowicy, co oczywiście mogło wpłynąć na wyniki terapii. Przy założeniu, że badana grupa pacjentów była tą, która nie zareagowała tak jak początkowe 50 60% pacjentów na pierwszy zastosowany LPP (odsetek ten opiera się na wynikach opublikowanych badań populacyjnych [6, 36 39], to w długoterminowej ocenie nowe LPP pozwoliły na zwiększenie odsetka chorych uwolnionych od napadów o kolejne ok. 20% z badanej grupy, czyli ok. 10% w ocenie ogólnej. Zatem stosowanie nowych LPP na pewno przyczyniło się do poprawy opieki nad chorym z padaczką, ale w ocenie długoterminowej pozostawiło jeszcze wiele miejsca dla nowych cząsteczek i metod. Nie zaobserwowano też w żadnej konfiguracji lekowej znamiennej wyższości nowego LPP nad lekiem konwencjonalnym. SKUTECZNOŚĆ INNYCH LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH Należy wspomnieć również o stosowaniu w terapii padaczek dziecięcych leków obecnych już na rynku polskim, takich jak gabapentyna i tiagabina, ze względu na rzadkie stosowanie tych leków w opisywanej wcześniej grupie nie były one przedmiotem prezentowanego wcześniej badania. Gabapentyna (GBP) znajduje obecnie zastosowanie w leczeniu padaczki ogniskowej u dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia w politerapii oraz w monoterapii padaczki u dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia. Leczenie rozpoczyna się od małej dawki początkowej, która następnie dość szybko (w ciągu kilku dni) jest zwiększana do mg/kg m.c./dobę i jest podawana w 2 3 dawkach podzielonych. Niektórzy autorzy postulują podawanie wyższych dawek do 60 mg/ kg m.c./dobę u dzieci najmłodszych, do 5. roku życia, co wynika ze zmiennego klirensu i szybkich zmian masy ciała [40]. Korn-Merker i wsp. próbowali stosować GBP u dzieci jako drugi lek dodany w dawce dochodzącej do 80 mg/kg m.c./dobę w celu próby osiągnięcia zamierzonej skuteczności, przy braku objawów niepożądanych. Niestety, poprawa w zakresie liczby napadów objęła niespełna 1/4 z włączonych pacjentów, a u prawie 1/3 nie obserwowano żadnych zmian w zakresie nasilenia napadów. Dodatkowym nieko- rzystnym czynnikiem okazało się nabywanie tolerancji na stosowane leczenie GBP, która spowodowała stopniowe pogorszenie w zakresie liczby napadów u pacjentów, u których początkowo obserwowano ich redukcję [41]. Zarówno w doniesieniach w literaturze, jak i w praktyce nie stwierdza się wysokiego odsetka działań niepożadąnych u pacjentów leczonych GBP, a te zgłaszane niekiedy przez pacjentów dotyczą często przemijających reakcji skórnych (wysypka), zaburzeń koncentracji lub zaburzeń nastroju, niezależnie od stosowanych dawek [42]. Istnieją jednak również doniesienia wskazujące, że przy zastosowaniu standardowych dawek u dzieci można osiągnąć istotną poprawę kliniczną po zastosowaniu GBP w terapii dodanej. Appleton i wsp. wskazuje na 34% odsetek utrzymującej się poprawy klinicznej w zakresie wszystkich napadów ogniskowych w badanej grupie dzieci, utrzymujący się przez kolejne 6 miesięcy [41]. Wydaje się jednak, że operowanie w powyższym badaniu jedynie wynikami w postaci wartości procentowych, bez konkretnej oceny statystycznej, stanowi czynnik poddający pod wątpliwość wiarygodność uzyskanych wyników tego autora [41]. Znacząco różne wyniki obserwuje się w grupie pacjentów dorosłych, gdzie skuteczność leku w postaci redukcji liczby napadów lub odsetka pacjentów wolnych od napadów plasuje się wysoko odpowiednio na 57 61% oraz 31 46% chorych stosujących GBP w terapii dodanej napadów ogniskowych. W badaniu Lindbergera i wsp. skuteczność GBP w terapii dodanej napadów ogniskowych była porównywalna ze skutecznością VGB [43]. Według przytoczonych danych skuteczność GBP w terapii padaczek dziecięcych nie jest zbyt wysoka, co plasuje ten lek w grupie leków kolejnego rzutu terapii. Tiagabina (TGB) jest lekiem, który silnie i selektywnie hamuje wychwyt kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), co z kolei zwiększa jego stężenie i powoduje nasilenie hamującego wpływu transmisji GABA-ergicznej w mózgu. Nie zaleca się przyjmowania TGB w trakcie posiłków, gdyż znacznie spowalnia to i zmniejsza jej wchłanianie w przewodzie pokarmowym, przez co osiąga niższe maksymalne stężenie we krwi w porównaniu, gdy jest przyjmowana między posiłkami. Zalecana dzienna dawka TGB to mg/dobę w 2 3 dawkach podzielonych [44, 45]. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 5 do 10 mg/dobę i zaleca się dalsze powolne zwiększanie o 5 10 mg/tydzień [44 46]. Gwałtowne zwiększenie dawki, jak i zbyt szybkie jej obniżenie wiąże się z istotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia stanu padaczkowego, co jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na ograniczone zastosowanie TGB w praktyce [46]. Pozostałe najczęściej opisywane działania niepożądane leku obejmują zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność czy splątanie, które może błędnie sugerować wystąpienie niedrgawkowego stanu padaczkowego [44, 47 49]. Lek ten jest obecnie dopuszczony do leczenia napadów ogniskowych w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, po nieskutecznym wcześniejszym leczeniu przeciwpadaczkowym u dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia [46]. Odsetek pacjentów odnoszących istotną poprawę (od 50% redukcji napadów aż do ich całkowitego ustępienia) po zastosowaniu TGB w politerapii 17

8 M. Mazurkiewicz-Bełdzińska z innymi lekami opisuje się od około 40 aż do przeszło 71% [50]. W badaniu Uldall i wsp., jednym z nielicznych badań przeprowadzonych na grupie dzieci, oszacowano odsetek pacjentów z poprawą w zakresie liczby napadów ogniskowych na 33%, jednak u żadnego z dzieci nie zanotowano całkowitego ustąpienia napadów [48]. Niewielka liczba badań naukowych dotyczących stosowania leku w populacji dziecięcej wskazuje na konieczność dalszej obserwacji i badań, ze szczególnym uwzględnieniem oceny skuteczności i bezpieczeństwa TGB u dzieci, które w dostępnej dość skapej literaturze jest raczej niezadowalające. Dodatkowo należy nadmienić o pojawieniu się w terapii padaczek dziecięcych jeszcze nowszych cząsteczek takich jak zonisamid, rufinamid, retigabina, lakozamid i stiripentol. W Polsce dostępny jest lakozamid, ale nie jest zastosowany do leczenia pacjentów poniżej 16. roku życia. Rufinamid i stiripentol są lekami, których stosowanie jest możliwe u dzieci, ale tylko w ściśle określonych zespołach padaczkowych zespole Lennoxa-Gastauta w przypadku rufinamidu i zespole Dravet w przypadku stiripentolu. Zonisamid i retigabina również w chwili obecnej nie są dostępne w Polsce. PODSUMOWANIE Należy podkreślić, że nowe LPP, które znalazły zastosowanie w terapii padaczki, w przeciwieństwie do wielu innych nowych leków stosowanych w innych dziedzinach medycyny, nie wyparły ani też nie stworzyły istotnej konkurencji lekom konwencjonalnym. Oczywiście dla leczącego lekarza ważna jest dostępność alternatywnych opcji terapeutycznych, ale w przypadku padaczek niereagujących na leczenie konwencjonalne nowe LPP nie zapewniają w pełni satysfakcjonującej kontroli terapii. W prezentowanym w niniejszej pracy materiale odsetek pacjentów wymagających kolejnej zmiany lub dodania innego leku wynosił w całej grupie 57% po roku leczenia, co stawia pod znakiem zapytania powtarzane stwierdzenie, że tylko lub aż 30% pacjentów to chorzy na padaczkę lekooporną. Według nowej definicji padaczki lekoopornej, zaproponowanej w 2010 roku przez komisję ILAE do zakwalifikowania padaczki jako lekoopornej wystarczają dwie nieudane, ale prawidłowo przeprowadzone próby lekowe. Dlatego wydaje się, że przytaczane wcześniej dane dotyczące skuteczności leczenia pierwszym lekiem przeciwpadaczkowym oraz odsetka pacjentów z padaczką lekooporną lub trudno poddającą się leczeniu wymagają aktualizacji, zwłaszcza w przypadku padaczki dziecięcej. Konwencjonalne stare leki przeciwpadaczkowe nadal odgrywają dominującą rolę w terapii padaczki i nadal pozostają lekami pierwszego rzutu. Nowe leki przeciwpadaczkowe niewątpliwie przyczyniły się do zwiększenia odsetka pacjentów wolnych od napadów oraz tych ze znaczną poprawą, jednak w ocenie długoterminowej nie spełniły pokładanych w nich nadziei. Jest to jeden z niewielu przykładów w medycynie, gdzie stare leki, mimo wielu wad, nie zostały wyparte z leczenia na korzyść leków nowych. Oczywiście poszukiwania nowych cząsteczek będą kontynuowane, bo nadal puste jest miejsce idealnego leku przeciwpadaczkowego. Cytowane i przedstawione w skrócie badanie [9] jest dość obszernym porównaniem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii padaczki u dzieci odbywających się warunkach codziennej praktyki klinicznej. Racjonalny wybór terapii, oparty na indywidualnie oszacowanym rokowaniu oraz odpowiedzi na określony lek stanowi najbardziej pożądaną perspektywę terapii przeciwpadaczkowej w przyszłości. Na pewno potrzebujemy bardziej skutecznych nowych leków przeciwpadaczkowych, które będą zapobiegały występowaniu napadów, idealne byłoby stworzenie takich leków przeciwpadaczkowych, które hamowałyby proces epileptogenezy, to jednak znajduje się ciągle w fazie życzeń. PIŚMIENNCTWO [1] Eadie M.J.: Cortical epileptogenesis--hughlings Jackson and his predecessors. Epilepsia 2007; 48: [2] Friedlander W.J.: Who was the father of bromide treatment of epilepsy? Arch Neurol 1986; 43: [3] Lopez-Munoz F., Ucha-Udabe R., Alamo C.: The history of barbiturates a century after their clinical introduction. Neuropsychiatr Dis Treat 2005; 1: [4] Dodson W.E., Fish D.R., Perucca E., et al.: The Treatment of epilepsy [print], 2nd ed., Blackwell Science, Malden, MA, [5] Reynolds E.H.: Milestones in epilepsy*. Epilepsia 2009; 50: [6] Cretin B., Hirsch E.: Adjunctive antiepileptic drugs in adult epilepsy: how the first add-on could be the last. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: [7] Loscher W., Schmidt D.: Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma. Epilepsia 2010; 52: [8] Schmidt D.: Efficacy of new antiepileptic drugs Epilepsy Curr 11: [9] Mazurkiewicz-Bełdzińska M.: Skuteczność, objawy niepożądane i wpływ na jakość życia nowych leków przeciwpadaczkowych w terapii padaczki u dzieci i młodzieży praca habilitacyjna Annales Acad Med Ged 2011; XLV. [10] Ben-Menachem E., Sander J.W., Privitera M., et al.: Measuring outcomes of treatment with antiepileptic drugs in clinical trials. Epilepsy Behav 2011; 18: [11] European Medicines Agency (EMEA) Guideline on clinical investigation of medicinal products inthe treatment of epileptic disorders. CHMP/ EWP/566/98/Rewizja: 2. Styczeń [12] Duchowny M., Pellock J.M., Graf W.D., et al.: A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children. Lamictal Pediatric Partial Seizure Study Group. Neurology 1999; 53: [13] Lhatoo S.D., Wong I.C., Polizzi G., et al.: Long-term retention rates of lamotrigine, gabapentin, and topiramate in chronic epilepsy. Epilepsia 2000; 41: [14] Knoester P.D., Keyser A., Renier W.O., et al.: Effectiveness of lamotrigine in clinical practice: results of a retrospective population-based study. Epilepsy Res 2005; 65: Neurologia Dziecięca

9 Nowe leki przeciwpadaczkowe w terapii padaczki u dzieci czy spełniły pokładane w nich oczekiwania? [15] Besag F.M., Wallace S. J., Dulac O., et al.: Lamotrigine for the treatment of epilepsy in childhood. J Pediatr 1995; 127: [16] Kluger G., Berz K., Holthausen H.: The long-term use of vigabatrin and lamotrigine in patients with severe childhood onset epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2001; 5: [17] Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F., et al.: Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group. N Engl J Med 1997; 337: [18] Stenbom Y., Tonnby B., Hagberg, B.: Lamotrigine in Rett syndrome: treatment experience from a pilot study. Eur Child Adolesc Psychiatry 1998; 7: [19] Cianchetti C., Pruna D., Coppola G., et al.: Low-dose lamotrigine in West syndrome. Epilepsy Res 2002; 51: [20] Aberg L., Heiskala H., Vanhanen, S.L., et al.: Lamotrigine therapy in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL). Neuropediatrics 1997; 28: [21] Fakhoury T.A., Hammer A.E., Vuong A., et al.: Efficacy and tolerability of conversion to monotherapy with lamotrigine compared with valproate and carbamazepine in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2004; 5: [22] Mazurkiewicz-Beldzinska M., Szmuda M., Matheisel A.: Long-term efficacy of valproate versus lamotrigine in treatment of idiopathic generalized epilepsies in children and adolescents. Seizure 2010; 19: [23] Grosso S., Franzoni E., Iannetti P., et al.: Efficacy and safety of topiramate in refractory epilepsy of childhood: long-term follow-up study. J Child Neurol 2005; 20: [24] Unalp A., Uran N., Hizli T., et al.: Topiramate as a long-term therapy in children with refractory epilepsy. Neurosciences (Riyadh) 2008; 13: [25] Glauser T.A., Levisohn P.M., Ritter F., et al.: Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group. Epilepsia 2000; 41 Suppl 1: [26] Loscher W., Schmidt D.: Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia 2006; 47: [27] Stolarek I., Blacklaw J., Forrest G., et al.: Vigabatrin and lamotrigine in refractory epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: [28] Pina-Garza J.E., Espinoza R., Nordli D., et al.: Oxcarbazepine adjunctive therapy in infants and young children with partial seizures. Neurology 2005; 65: [29] Li J., Xiao N., Chen, S.: Efficacy and tolerability of levetiracetam in children with epilepsy. Brain Dev 33: [30] Obeid M., Pong A.W.: Efficacy and tolerability of high oral doses of levetiracetam in children with epilepsy. Epilepsy Res 91: [31] Coppola G., Mangano S., Tortorella G., et al.: Levetiracetam during 1-year follow-up in children, adolescents, and young adults with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2004; 59: [32] Peake D., Mordekar S., Gosalakkal J., et al.: Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure 2007; 16: [33] Chappell B., Crawford P.: An audit of lamotrigine, levetiracetam and topiramate usage for epilepsy in a district general hospital. Seizure 2005; 14: [34] Rosenow F., Schade-Brittinger C., Burchardi N., et al.: The LaLiMo Trial: lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monotherapy for focal and generalised epilepsy--an open-label, prospective, randomised controlled multicenter study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83: [35] Baulac M., Leon T., O Brien T.J., et al.: A comparison of pregabalin, lamotrigine, and placebo as adjunctive therapy in patients with refractory partial-onset seizures. Epilepsy Res 91: [36] Camfield P., Camfield C., Smith S., et al.: Long-term outcome is unchanged by antiepileptic drug treatment after a first seizure: a 15-year follow-up from a randomized trial in childhood. Epilepsia 2002; 43: [37] Ding Y.X., Zou L.P., Ma M.S., et al.: Retrospective analysis of the effectiveness of first-line antiepileptic drugs for generalized onset and unclassified epileptic seizures in Chinese children. Childs Nerv Syst 27: [38] Elger C.E., Fernandez G.: Options after the first antiepileptic drug has failed. Epilepsia 1999; 40 Suppl 6:S9-12; discussion [39] Kwan P., Brodie, M.J.: Effectiveness of first antiepileptic drug. Epilepsia 2001; 42: [40] Nonoda Y., Iwasaki T., Ishii M.: The efficacy of gabapentin in children of partial seizures and the blood levels. Brain Dev 36: [41] Appleton R., Fichtner K., LaMoreaux L., et al.: Gabapentin as add-on therapy in children with refractory partial seizures: a 24-week, multicentre, open-label study. Dev Med Child Neurol 2001; 43: [42] Khan R.B., Hunt D.L.,Thompson S.J.: Gabapentin to control seizures in children undergoing cancer treatment. J Child Neurol 2004; 19: [43] Lindberger M., Alenius M., Frisen L., et al.: Gabapentin versus vigabatrin as first add-on for patients with partial seizures that failed to respond to monotherapy: a randomized, double-blind, dose titration study. GREAT Study Investigators Group. Gabapentin in Refractory Epilepsy Add-on Treatment. Epilepsia 2000; 41: [44] Schmidt D., Gram L., Brodie M., et al.: Tiagabine in the treatment of epilepsy a clinical review with a guide for the prescribing physician. Epilepsy Res 2000; 41: [45] Arroyo S., Boothman B.R., Brodie M.J., et al.: A randomised open-label study of tiagabine given two or three times daily in refractory epilepsy. Seizure 2005; 14: [46] Genton P., Guerrini R., Perucca, E.: Tiagabine in clinical practice. Epilepsia 2001; 42 Suppl 3: [47] Balslev T., Uldall P., Buchholt J.: Provocation of non-convulsive status epilepticus by tiagabine in three adolescent patients. Eur J Paediatr Neurol 2000; 4: [48] Uldall P., Bulteau C., Pedersen S.A., et al.: Tiagabine adjunctive therapy in children with refractory epilepsy: a single-blind dose escalating study. Epilepsy Res 2000; 42: [49] Bauer J., Bergmann A., Reuber M., et al.: Tolerability of tiagabine: a prospective open-label study. Epileptic Disord 2002; 4: [50] Jedrzejczak J.: Tiagabine as add-on therapy may be more effective with valproic acid--open label, multicentre study of patients with focal epilepsy. Eur J Neurol 2005; 12: Adres do korespondencji: Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Katedra Neurologii Gdański Uniwersytet Medyczny, ul. Dębinki 7, Gdańsk mmazur@gumed.edu.pl 19