Refluks o³¹dkowo-prze³ykowy patogeneza, rozpoznawanie i leczenie

Transkrypt

1 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), Refluks o³¹dkowo-prze³ykowy patogeneza, rozpoznawanie i leczenie Gastroesophageal reflux and asthma: a review of pathogenesis, diagnosis and therapy D.S. THEODOROPOULOS 1/, R.F. LOCKEY 1/, H.W. BOYCE JR 2/, S.C. BUKANTZ 1/ 1/ University of South Florida College of Medicine, Department of Internal Medicine, Division of Allergy and Immunology, James A. Haley VA Hospital (111D), Bruce B. Downs Blvd Tampa FL , USA 2/ Center for Swallowing Disorders, Department of Internal Medicine, University of South Florida College of Medicine and James A. Haley veterans Hospital, Tampa, Florida, USA Choroba refluksowa dotyczy 1/3 spo³eczeñstwa Stanów Zjednoczonych. Wiêkszoœæ dotkniêtych t¹ przypad³oœci¹ pacjentów nie poszukuje pomocy lekarskiej, a jedynie wykorzystuje do ³agodzenia dolegliwoœci wydawane bez recepty leki blokuj¹ce wydzielanie kwasu solnego w o³¹dku lub go neutralizuj¹ce. Zarzucanie treœci o³¹dkowej do prze³yku, powszechna dolegliwoœæ u niemowl¹t, ludzi starych i kobiet w ci¹ y, jest szczególnie czêsta u pacjentów z rozpoznan¹ astm¹ oskrzelow¹. Wielu badaczy postuluje w zwi¹zku z tym istnienie zale noœci przyczynowej pomiêdzy astm¹ a refluksem o³¹dkowo-prze³ykowym. Zarówno zmiany patofizjologiczne zachodz¹ce w zaostrzeniu astmy, jak i dzia³anie wielu leków stosowanych w jej leczeniu powoduj¹ nasilenie objawów choroby refluksowej. Natomiast wp³yw zarzucania treœci pokarmowej do prze³yku na przebieg astmy wci¹ jest dyskutowany. Niektóre badania wskazuj¹ na brak obiektywnych zmian w spirometrii u chorych z astm¹, leczonych z powodu refluksu, ale równoczeœnie obserwowano z³agodzenie objawów astmy u tych chorych i mo liwoœæ zmniejszenia dawek leków przeciwastmatycznych. Inne badania dotycz¹ce indukowania astmy przez refluks opiera³y siê na testowaniu dwóch hipotez zak³adaj¹cych, e zaostrzenia astmy powodowane s¹ przez aspiracjê treœci o³¹dkowej do tchawicy lub s¹ odpowiedzi¹ na podra nienia receptorów prze³ykowych. Doœwiadczenia kliniczne wykazuj¹, e wczesne rozpoznanie i leczenie choroby refluksowej sprzyja lepszej kontroli astmy oskrzelowej. S³owa kluczowe: choroba refluksowa; zwieracz dolny prze³yku; uk³ad niecholinergiczny i nieadrenergiczny; przep³yw szczytowy; inhibitor pompy protonowej Choroba refluksowa i astma oskrzelowa s¹ czêstymi chorobami. Astma dotyczy 3-10% doros³ych i 8-13% dzieci [1,2], a ponad 1/3 populacji Stanów Zjednoczonych skar y siê na okresowo wystêpuj¹ce objawy wskazuj¹ce na zarzucanie treœci pokarmowej do prze³yku [3,4]. Zwi¹zek miêdzy astm¹ i refluksem jest wyraÿny, poniewa wspó³istnienie refluksu wystêpuje u 45-89% pacjentów z rozpoznan¹ astm¹ [5,6], a prawid³owe leczenie choroby refluksowej poprawia kontrolê astmy [7-9,20]. G³ówny mechanizm, zabezpieczaj¹cy przed zarzucaniem kwaœnej treœci o³¹dkowej do prze³yku, polega na powstawaniu gradientu oporu na skutek skurczu miêœnia zwieracza dolnego prze³yku (lower esophageal sphincter - LES). Ale upoœledzenie funkcji LES nie jest jedyn¹ przyczyn¹ refluksu. W patogenezie choroby refluksowej wyodrêbniono trzy sk³adowe: - odruchy wywo³ywane przez dra ni¹cy wp³yw na b³onê œluzow¹ prze³yku zarzucanej treœci o³¹dkowojelitowej (kwasu o³¹dkowego oraz prawdopodobnie pepsyny i ó³ci) - nieefektywne oczyszczanie prze³yku, - opóÿnione opró nianie o³¹dka. Po raz pierwszy zwi¹zek choroby refluksowej z astm¹ oskrzelow¹ zosta³ opisany w 1882 roku przez Osler a [23]. W 1932 roku Bray obserwowa³ pojawianie siê objawów astmy u osób spo ywaj¹cych posi³ek bezpoœrednio przed snem, i wi¹za³ to z odruchowym skurczem oskrzeli na skutek podra -nienia przez wype³niony o³¹dek zakoñczeñ nerwu b³êdnego [24]. W 1946 roku Mendelson stwierdzi³ wystêpowanie zespo³u objawów przypominaj¹cych astmê oskrzelow¹ bezpoœrednio po zabiegu operacyjnym u ciê arnych, u których w czasie znieczulenia ogólnego dosz³o do Opublikowano w Allergy 1999; 54: i przedrukowano za pozwoleniem i dziêki uprzejmoœci Munksgaard International Publishers Reprinted from Allergy 1999; 54: with kind permission of Munksgaard International Publishers

2 228 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), aspiracji treœci pokarmowej do p³uc [25]. W 1962 roku Kennedy bada³ 25 pacjentów z refluksem (i z obecn¹ lub nie przepuklin¹ rozworu prze³ykowego) oraz z przewlek³ym zapaleniem oskrzeli, rozstrzeniami oskrzeli, przewlek³ym kaszlem lub astm¹. Refluks oceniano za pomoc¹ zdjêæ rtg z kontrastem barytowym lub wziernikowania prze³yku. Piêtnastu z obserwo-wanych pacjentów, którzy nie zg³aszali wystêpowania pieczenia w prze³yku (zgagi), czy innych objawów refluksu zosta³o sklasyfikowanych jako niemy refluks. Chirurgiczne odprowadzenie przepukliny rozworu prze³ykowego spowodowa³o u wszystkich 15 poddanych zabiegowi pacjentów wygaszenie dolegliwoœci, zarówno ze strony przewodu pokarmowego, jak i dróg oddechowych [26]. Tak e inne badania potwierdzi³y, e refluks o³¹dkowo-prze³ykowy, równie ten sk¹poobjawowy, mo e zaostrzaæ przebieg astmy oskrzelowej [15, 27-30]. Obserwowano ponadto pojawienie siê astmy u pacjentów z refluksem œwie o nabytym w wyniku ciê kiego urazu piersiowo-brzusznego. Operacyjne podniesienie dna o³¹dka, lecz¹ce refluks, powodowa³o ust¹pienie objawów astmy. A zatem pacjenci z refluksem, u których nastêpnie rozwija siê astma wewn¹trzpochodna s¹ potencjalnymi kandydatami do wykonania takiego zabiegu [19]. Inni badacze kwestionowali zwi¹zek zarzucania treœci pokarmowej do prze³yku z astm¹ [33,34,36]. Liczne doniesienia opisywa³y niewielki lub brak wp³ywu choroby refluksowej na funkcjê uk³adu oddechowego. Gastall i wsp. badaj¹c u 89 pacjentów, za pomoc¹ podwójnej sondy, ph wewn¹trzprze³ykowe stwierdzili obecnoœæ nieprawid³owego, dystalnego zarzucania treœci o³¹dkowej u 44% chorych na astmê oskrzelow¹, 50% pacjentów z przewlek³ym kaszlem i 54% pacjentów z bólem w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego. Nieprawid³owe proksymalne zarzucanie treœci pokarmowej stwierdzono tylko u 24% chorych na astmê oskrzelow¹, w przeciwieñstwie do 44% pacjentów zg³aszaj¹cych ból zamostkowy [31]. Powy sze wyniki pozwalaj¹ stwierdziæ, e chocia refluks jest czêstszy u pacjentów z astm¹ w porównaniu z populacj¹ ogóln¹, to jednak zarzucanie treœci o³¹dkowej do proksymalnej czêœci prze³yku nie jest swoistym czynnikiem etiologicznym przewlek³ego kaszlu czy astmy oskrzelowej. Dane te s¹ zgodne z wczeœniejszymi obserwacjami zespo³u Ducolone i wsp., którzy negowali wp³yw proksymalnego refluksu na powstanie skurczu oskrzeli [32]. Ekström i Tibbling badali wp³yw podania kwasu solnego do dolnej czêœci prze³yku u oœmiu pacjentów z astm¹ i wspó³istniej¹cym refluksem, z których czterech mia³o zwi¹zane z refluksem objawy oddechowe takie, jak: kichanie, kaszel czy dusznoœæ podczas zgagi czy zwracania treœci pokarmowej. Podanie kwasu solnego do dolnej czêœci prze³yku nie powodowa³o wyst¹pienia nieprawid³owych szmerów oddechowych lub obni enia FEV1. W podgrupie pacjentów, u których obecne by³y zwi¹zane z refluksem objawy oddechowe obserwowano dowody nadwra liwoœci oskrzeli w postaci zwiêkszenia reaktywnoœci we wziewnym teœcie histaminowym. Nie obserwowano korelacji pomiêdzy FEV1 a czu³oœci¹ testu histaminowego u danej osoby [33]. Wesseling i wsp. wykorzystuj¹c wymuszon¹ oscylacjê i spirometriê oceniali zale noœæ napiêcia miêœni oskrzelowych od wprowadzenia kwasu solnego do prze³yku u 12 pacjentów z astm¹ i wspó³istniej¹cym refluksem. Nie stwierdzili wp³ywu wprowadzenia do dolnej czêœci prze³yku 0,1 N HCl na ca³kowity opór oddechowy. Powy sze obserwacje by³y krytykowane ze wzglêdu na ma³¹ liczebnoœæ badanej grupy [34,35]. Brak zale noœci pomiêdzy wysi³kowym zarzucaniem treœci o³¹dkowej do prze³yku a zmianami FEV1 wykaza³y tak e badania Wright a i wsp. przeprowadzone u 10 sportowców z objawami astmy wysi³kowej. Tylko u trzech pacjentów z tej grupy potwierdzono obecnoœæ choroby refluksowej za pomoc¹ oznaczenia wewn¹trz-prze³ykowego ph [36]. W ci¹gu ostatnich 35 lat pojawi³o siê 12 prac opisuj¹cych badania nad wp³ywem leczenia refluksu o³¹dkowo-prze³ykowego na przebieg kliniczny astmy oskrzelowej przeprowadzone ³¹cznie u 326 pacjentów [37]. Leczenie zarzucania treœci pokarmowej ³agodzi³o objawy astmy u 69% pacjentów i pozwala³o na zmniejszenie dawek podawanych w leczeniu astmy leków u 62%. Jednak w wiêkszoœci prac nie obserwowano wyraÿnego wp³ywu refluksu na ocenian¹ za pomoc¹ spirometrii czynnoœæ uk³adu oddechowego, a leczenie choroby refluksowej mia³o tylko niewielki wp³yw na przebieg kliniczny astmy lub wp³yw ten obserwowano tylko u niektórych chorych na astmê oskrzelow¹ [37]. Zarzucanie i aspiracja treœci pokarmowej w astmie Istniej¹ dwie hipotezy t³umacz¹ce pojawienie siê objawów astmy w przebiegu choroby refluksowej. Jedna z nich przypisuje wystêpowanie skurczu oskrzeli zaaspirowaniu kwaœnej treœci o³¹dkowej do tchawicy. Wg drugiej, skurcz ten powstaje w odpowiedzi na odruch z nerwu b³êdnego zainicjowany podra nieniem zlokalizowanych w b³onie œluzowej prze³yku receptorów przez obni one ph lub rozci¹gniêcie jego œcian. Najprawdopodobniej jednak na powstanie astmy wp³yw maj¹ obydwa te mechanizmy, ale w ró nym stopniu ka dy z nich u danego pacjenta. Wprowadzenie niewielkiej iloœci kwasu do tchawicy powoduje u królików wyst¹pienie skurczu oskrzeli [38]. Badania Jacky i wsp. wskazuj¹ na wp³yw aspiracji dotchawiczej kwasu u ludzi na powstawanie skurczu dróg oddechowych. Obserwowali oni obni enie szczytowej objêtoœci wydechowej (PEF) o 84 l/min (b³¹d

3 Theodoropoulos D.S. standardowy: 16) u czterech chorych na astmê z refluksem po równoczesnym, doœwiadczalnym obni eniu ph w prze³yku i tchawicy. Zakwaszenie œrodowiska w œwietle prze³yku, bez aspiracji kwaœnej treœci do tchawicy, równie powodowa³o obni enie PEF, ale zaledwie o 8 l/min (b³¹d standardowy: 4) [39]. Badania radioizotopowe nie potwierdzi³y wystêpowania aspiracji treœci pokarmowej u pacjentów z astm¹ i wspó³istniej¹c¹ chorob¹ refluksow¹. Wydaje siê jednak, e aspiracja wystarczaj¹ca u pacjentów z refluksem do wywo³ania objawów astmy jest zbyt ma³a, by mog³a zostaæ uwidoczniona w radioizotopowych czynnoœciowych badaniach p³uc, gdy radioaktywny posi³ek spo yty jest bezpoœrednio przed zarzucaniem [32,40,41]. Odruchowy skurcz oskrzeli w chorobie refluksowej Mansfield badaj¹c 15 chorych na astmê oskrzelow¹ i chorobê refluksow¹ wykaza³ wzrost oporów oddechowych z 4,2 do 5,2 cm H 2 0 na l/s i obni enie przep³ywu FEV25 z 1,0 do 0,8 l/s ca³kowitej pojemnoœci yciowej p³uc w ci¹gu 5-30 minut po podaniu pacjentom do œrodkowej czêœci prze³yku 0,1 N HCl. W czasie tych badañ obserwowano wyst¹pienie pieczenia w prze³yku u wszystkich 15 pacjentów. Funkcjonowanie uk³adu oddechowego normalizowa³o siê po zobojêtnieniu treœci w œwietle prze³yku fizjologicznym roztworem soli fizjologicznej lub preparatami zobojêtniaj¹cymi [42]. Podobnie czynnoœæ p³uc by³a zaburzana u psów po doœwiadczalnym podaniu do prze³yku kwaœnej treœci lub rozci¹gniêciem jego œcian wprowadzonym balonem wewn¹trzprze³ykowym. OdpowiedŸ ta zosta³a zniesiona przez operacyjne, obustronne przeciêcie nerwów b³êdnych [43]. Mansfield sugerowa³ wyzwalanie odruchu z nerwów b³êdnych przez zmianê wewn¹trzprze³ykowego ph lub wzrost ciœnienia w jego œwietle, co mo e byæ przyczyn¹ wystêpowania skurczu oskrzeli u pacjentów z refluksem i astm¹. Hipoteza ta zosta³a po czêœci potwierdzona stwierdzeniem w b³onie œluzowej prze³yku receptorów nerwu b³êdnego, których pobudzenie wp³ywa na napiêcie miêœni oskrzelowych [44,45]. Podobn¹ aktywnoœæ mo na wywo³aæ przez pobudzenie innych, zlokalizowanych poza tkank¹ p³ucn¹ receptorów (w tchawicy, czêœci nosowej gard³a i zatokach) [46-51]. Oceniaj¹c, za pomoc¹ podwójnej sondy, ph w œwietle prze³yku, w odleg³oœci 5 i 20 cm od miêœnia zwieracza prze³yku dolnego (LES), Gastall i wsp. stwierdzili u 27 chorych na astmê zarzucanie treœci o³¹dkowodwunastniczej do dystalnego i proksymalnego odcinka prze³yku w ci¹gu 24 godzin [51]. Schan podawa³ do prze³yku roztwór kwasu solnego w celu oceny wp³ywu obecnoœci kwaœnej treœci w jego œwietle na szczytow¹ objêtoœæ wydechow¹ (PEF) w nastêpuj¹cych grupach badanych: 1. chorych na astmê oskrzelow¹ ze Reflux o³¹dkowo-prze³ykowy przyczyny, rozpoznawanie, leczenie 229 wspó³istniej¹c¹ chorob¹ refluksow¹, 2. chorych na astmê bez towarzysz¹cego refluksu, 3. chorych z chorob¹ refluksow¹ bez astmy i 4. osób, u których nie stwierdzono wystêpowania ani astmy ani refluksu. We wszystkich badanych grupach, po podaniu roztworu kwasu solnego do prze³yku, stwierdzono obni enie PEF i zmiany w oporach w drogach oddechowych. Nie zauwa ono zale noœci pomiêdzy stopniem obni enia PEF i wzrostu oporów w drogach oddechowych a wielkoœci¹ proksymalnego refluksu. Zobojêtnienie kwaœnej treœci w œwietle prze³yku fizjologicznym roztworem soli lub preparatami zobojêtniaj¹cymi powodowa³o normalizacjê PEF u wszystkich pacjentów, z wyj¹tkiem chorych na astmê z towarzysz¹cym refluksem, u których obserwowano utrzymywanie siê niewielkiego obni enia PEF [52]. W zwi¹zku z powy szym Schan stwierdzi³, e odruch z nerwu b³êdnego jest znacz¹c¹ przyczyn¹ skurczu oskrzeli, zarówno w przypadku wspó³wystêpowania astmy i choroby refluksowej, jak i u ludzi zdrowych. Schan wykaza³ ponadto u pacjentów z astm¹ i chorob¹ refluksow¹ upoœledzone oczyszczanie prze³yku z kwaœnej treœci oraz nadwra liwoœæ oskrzeli na obecnoœæ kwasu solnego w prze³yku. Brak wystêpowania objawów pieczenia w prze³yku (zgagi) u pacjentów badanych przez Schana potwierdza doniesienie Kennedy ego o wystêpowaniu grup pacjentów z niemym refluksem [26]. Rola odruchu z nerwu b³êdnego w wywo- ³ywaniu skurczu oskrzeli w przebiegu refluksu zosta³a potwierdzona w badaniach Wrighta i wsp. oraz Harding a i wsp., którzy zapobiegali wyst¹pieniu skurczu oskrzeli po zakwaszeniu treœci w œwietle prze³yku przez podanie atropiny u ludzi zdrowych oraz pacjentów z astm¹ i towarzysz¹cym jej zarzucaniem kwaœnej treœci pokarmowej do prze³yku [53-55]. Zablokowanie czynnoœci nerwu b³êdnego przez do ylne podanie ipratropium powodowa³o wygaszenie kaszlu wywo³anego podaniem kwasu do prze³yku u wszystkich osób zdrowych [56]. Choroba refluksowa pogarszaj¹ca astmê Obserwowana du a czêstoœæ wystêpowania choroby refluksowej w przebiegu astmy zale y najprawdopodobniej od kilku czynników. Wzrost ujemnego ciœnienia wdechowego w klatce piersiowej w czasie zaostrzenia objawów astmy oskrzelowej promuje pojawienie siê refluksu [57]. Tak e preparaty doustne, podawane w leczeniu astmy oskrzelowej, takie jak teofilina, terbutalina i glikokortykosteroidy oraz wziewne leki rozszerzaj¹ce oskrzela, obni aj¹ce napiêcie dolnego zwieracza prze³yku na drodze pobudzenia receptorów β-adrenergicznych, zwiêkszaj¹ ryzyko wyst¹pienia zarzucania treœci pokarmowej do jego œwiat³a [58-64]. Chorzy na astmê oskrzelow¹ ze wspó³istniej¹c¹ chorob¹ refluksow¹ zg³aszaj¹

4 230 wystêpowanie czêstszych i d³u szych epizodów zarzucania w porównaniu z chorymi z chorob¹ refluksow¹ bez towarzysz¹cej astmy. Nie stwierdzono zale noœci tego efektu od podawanych w astmie leków [6,52,65]. U pacjentów z przewlek³ym, przetrwa³ym kaszlem, bez towarzysz¹cej astmy czy refluksu, tak e obserwowano upoœledzone oczyszczanie prze³yku ze znajduj¹cej siê w jego œwietle kwaœnej treœci [56]. Lodi i wsp., na podstawie oceny zmian czêstoœci skurczów serca i ciœnienia krwi u pacjentów z astm¹ i towarzysz¹cym jej refluksem, stwierdzili, e wystêpowanie refluksu w przebiegu astmy jest zwi¹zane z wystêpowaniem zaburzeñ napiêcia uk³adu autonomicznego. Podwy szon¹ odpowiedÿ z nerwu b³êdnego obserwowano tak e u chorych z astm¹ i refluksem w próbie Valsalvy, po biernym pochyleniu tu³owia o 80 stopni, po wykonaniu g³êbokiego wdechu, zaciœniêciu piêœci czy w testach oceniaj¹cych pobudzenie kory nadnerczy. Chocia oceniane efekty dotyczy³y tylko wp³ywu nerwu b³êdnego na uk³ad sercowo-naczyniowy, Lodi i wsp. uwa aj¹, e zakwaszenie w œwietle prze³yku lub zwiêkszenie ciœnienia wewn¹trzprze³ykowgo mo e tak e zwiêkszaæ reaktywnoœæ oskrzeli [66]. Hipoteza ta jest zgodna z wczeœniejszymi sugestiami o braku równowagi uk³adu autonomicznego w astmie oskrzelowej [67]. Nieadrenergiczny i niecholinergiczny uk³ad nerwowy (NANC) mo e tak e odgrywaæ rolê w astmie powik³anej chorob¹ refluksow¹ [68]. Nale ¹ce do NANC eferentne i aferentne w³ókna obecne w nab³onku dróg oddechowych biegn¹ wraz z nerwem b³êdnym [69]. Neuropeptydy, takie jak substancja P czy wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), zosta³y znalezione zarówno w drogach oddechowych, jak i przewodzie pokarmowym. Substancje te posiadaj¹ w³aœciwoœci adrenergiczne i cholinergiczne oraz s¹ silnymi modulatorami funkcji komórek immunologicznie kompetentnych [69-73]. Podra nienie b³ony œluzowej prze³yku powoduje uwolnienie neuropeptydów poprzez uk³ad NANC i wywo³uje neuropochodne zapalenie w drogach oddechowych. Doœwiadczalne podawanie do œwiat³a prze³yku œwinki morskiej kwaœnych substancji powodowa³o uaktywnienie miejscowego odruchu, w wyniku którego dochodzi³o do uwolnienia substancji P, odpowiedzialnej za powstawanie wysiêku w drogach oddechowych [74]. Rozpoznawanie choroby refluksowej Pacjenci z astm¹ i przewlekle utrzymuj¹cym siê kaszlem powinni byæ wnikliwie badani w celu wykluczenia refluksu (tabela 1). Chocia zarzucaniu kwaœnej treœci pokarmowej do prze³yku mog¹ towarzyszyæ rozmaite objawy przedmiotowe, bywaj¹ te przypadki niemej klinicznie choroby refluksowej [26]. Przewlek³y kaszel bywa najczêœciej zg³aszan¹ Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), Tabela 1. Objawy choroby refluksowej o³¹dkowo-prze³ykowe palenie w o³¹dku bóle w klatce piersiowej (nadbrzuszu) zgaga odbijanie niestrawnoœæ nudnoœci i wymioty, czasami z obecnoœci¹ krwi bóle przy prze³ykaniu zaburzenia po³ykania cuchn¹cy oddech oddechowe kaszel œwisty dusznoœæ odkrztuszanie plwociny z krwi¹ krtaniowe chrypka odkrztuszanie wydzieliny dusznoœæ wdechowa podra nienie krtani uczucie kluski zmiany barwy g³osu ból gard³owe poranne bóle gard³a nosowe zatkanie nosa swêdzenie nosa kichanie bolesnoœæ zatokowe bóle g³owy uczucie ucisku katar ropny uszne ból ucha zêbowe utrata szkliwa nazêbnego dolegliwoœci¹. Mo e on byæ zarówno suchy, jak i wilgotny, czasami tak e z odkrztuszaniem niewielkiej iloœci krwi. Czêsto nasila siê bezpoœrednio po obfitym posi³ku, w pozycji le ¹cej, po spo yciu t³ustych potraw, czy te substancji obni aj¹cych napiêcie dolnego zwieracza prze³yku, takich jak czekolada, kawa, miêta pieprzowa czy alkohol [26,56,75,76]. W przebiegu choroby refluksowej by³y tak e obserwowane: chrypka, odkrztuszanie wydzieliny, uczucie kluski w gardle, skurcz krtani, przewlek³y katar, zapalenie gard³a i zapalenie zatok [77-82]. Laryngoskopia mo e ujawniæ przekrwienie i obrzêk fa³dów g³osowych, zapalenie chrz¹stki nalewkowej, przerost b³ony œluzowej okolicy miêdzynalewkowej, przekrwienie tylnej czêœci jêzyka, a nawet bliznowacenie, owrzodzenia i ziarninowanie na fa³dach g³osowych [81].

5 Theodoropoulos D.S. Reflux o³¹dkowo-prze³ykowy przyczyny, rozpoznawanie, leczenie 231 Prawid³owa odpowiedÿ na zastosowane leczenie choroby refluksowej, wystêpuj¹ca w ci¹gu trzech miesiêcy od jego rozpoczêcia, powoduj¹ca zmniejszenie Tabela 2. Postêpowanie w chorobie refluksowej u pacjentów z astm¹ potwierdzenie poprawa stanu klinicznego (b) leczenie podtrzymuj¹ce (patrz tab. 3) podejrzenie choroby refluksowej (patrz tab. 1) ogl¹danie gard³a i krtani potwierdzenie konsultacja gastroenterologiczna, edoskopia, wizyty kontrolne trzymiesiêczne leczenie (a) s³abe efekty leczenia wykluczenie 24 godzinna ocena ph 24 godzinna ocena ph dla potwierdzenia zahamowania wydzielania kwasu o³¹dkowego niewystarczaj¹ce zahamowanie wydzielania o³¹dkowego podwojenie dawki inhibitorów pompy protonowej wykluczenie inne przyczyny wystarczaj¹ce zahamowanie wydzielania o³¹dkowego inne przyczyny Przypisy: a: Omeprazol w dawce mg/dobê, lansoprazol mg/dobê, przy potwierdzeniu zahamowania wydzielania kwasu o³¹dkowego badaniem ph w œwietle prze³yku b: Obni enie dawek leków przeciwastmatycznych, wzrost szczytowej szybkoœci przep³ywu (PEF) dolegliwoœci zarówno ze strony uk³adu pokarmowego, jak i oddechowego, wskazuje na znacz¹cy w danym przypadku udzia³ zarzucania treœci pokarmowej w patogenezie astmy oskrzelowej (Tabela 2) [13]. Natomiast brak odpowiedzi na leczenie antyrefluksowe, hamuj¹ce wydzielanie o³¹dkowe w ci¹gu trzech miesiêcy terapii lub powrót objawów po jej zakoñczeniu, wskazuje na koniecznoœæ wykonania dodatkowych badañ ambulatoryjnych, oceniaj¹cych ph prze³yku, w celu ustalenia celowoœci dalszej terapii zobojêtniaj¹cej. Ocena endoskopowa b³ony œluzowej prze³yku jest niezbêdna dla ustalenia stopnia jej uszkodzenia poniewa nasilenie objawów refluksu s³abo koreluje z ciê koœci¹ jej uszkodzenia. Endoskopia lub kontrastowe badanie rentgenowskie prze³yku s¹ niezbêdne w celu wykluczenia zwê enia jego œwiat³a w przebiegu achalazji, zw³óknieñ czy nowotworów (Tabela 2) [83-85]. Nale y rozwa yæ istnienie refluksu dwunastniczo- o³¹dkowego, gdy jego objawy przypominaj¹ objawy refluksu o³¹dkowo-prze³ykowego [37, 86, 87]. Natomiast u pacjentów, którzy prawid³owo zareagowali na podawanie preparatów zobojêtniaj¹cych nale y wykluczyæ tzw. prze³yk Barreta, charakteryzuj¹cy siê wystêp-owaniem w okolicy wpustu o³¹dka licznych, równoleg³ych, linijnych pêkniêæ b³ony œluzowej prze³yku, wystêpuj¹cy u % chorych z refluksem poddanych endoskopii. Obecnoœæ zmian wskazuj¹cych na prze³yk Barreta niesie ze sob¹ zwiêkszone ryzyko powstania raka gruczo³owego. Rozpoznanie powinno byæ oparte na widocznych w badaniu endoskopowym zmianach i potwierdzone histopatologiczn¹ ocen¹ pobranych bioptatów [88]. Chocia szczegó³owy algorytm postêpowania w przypadku prze³yku Barreta nie zosta³ jeszcze jednoznacznie ustalony, zaleca siê czêste kontrole endoskopowe w po³¹czeniu z biopsj¹ b³ony œluzowej w celu jak najwczeœniejszego wykrycia zmian przednowotworowych [89-90]. Leczenie choroby refluksowej Zmiana stylu ycia Ciê koœæ zg³aszanych objawów decyduje o zaleceniach terapeutycznych [91]. Wszystkim pacjentom z refluksem zaleca siê unikanie obfitych posi³ków, utrzymywanie optymalnej wagi cia³a, spo ywanie wieczorem ostatniego posi³ku najpóÿniej na trzy godziny przed udaniem siê na spoczynek, nie k³adzenie siê przez co najmniej 2 godziny po spo yciu posi³ku, spanie z uniesion¹ g³ow¹ i górn¹ czêœci¹ tu³owia. Powinni oni ponadto unikaæ soków z owoców cytrusowych, pomidorów, potraw zawieraj¹cych pomidory, napojów gazowanych, kawy, czekolady i t³ustych pokarmów ze wzglêdu na obni anie przez te produkty napiêcia dolnego zwieracza prze³yku [4,85]. Oko³o 20% pacjentów z chorob¹ refluksow¹, dla uzyskania z³agodzenia dolegliwoœci, wymaga jedynie podawania leków zobojêtniaj¹cych i modyfikacji stylu ycia [92, 93]. Poprawa objawów astmy po zmianie stylu ycia jest jednak ma³o prawdopodobna. Leki zwiêkszaj¹ce motorykê Leki poprawiaj¹ce motorykê przewodu pokarmowego skracaj¹ czas zalegania pokarmu w o³¹dku i tym samym jego kontakt z b³on¹ œluzow¹ prze³yku, nie wp³ywaj¹c na wydzielanie soków o³¹dkowych. Jednak e rolê leków takich, jak metoclopramid, domperidon czy cisaprid w leczeniu choroby refluksowej w znacznym stopniu ograniczaj¹ dzia³ania uboczne i wysoki koszt terapii. Metoclopramid, antagonista dopaminy, mo e wywo³ywaæ objawy pozapiramidalne, takie, jak skurcze miêœni twarzy, dr enia czy objawy parkinsonowskie u 1% pacjentów. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u chorych za ywaj¹cych inne leki z grupy antagonistów dopaminy, np. fenotiazyny, tioksanteny czy butyrofenony. Leczenie cisapridem

6 232 przynosi bardzo dobre efekty w leczeniu refluksu u niemowl¹t z przewlek³ymi schorzeniami uk³adu oddechowego [116]. Zastosowanie cisapridu w monoterapii u doros³ych wi¹ e siê z wyleczeniem 50% chorych, co jest porównywalne z efektem terapeutycznym stosowania tañszych blokerów H 2 -receptorów w niskich dawkach [ ]. Ponadto cisaprid mo e powodowaæ wyd³u enie odstêpu QT w elektrokardiogramie, zw³aszcza, gdy pacjent dodatkowo przyjmuje inhibitory enzymu P450, takie jak ketokonazol, flukonazol, intrakonazol, troleandomycyna, erytromycyna czy claritromycyna. Leki zwiêkszaj¹ce motorykê przewodu pokarmowego mog¹ wywo³ywaæ ponadto zaparcia, perforacje oraz krwawienia z b³ony œluzowej o³¹dka i jelit. Ze wzglêdu na przedstawione powy ej dzia³ania uboczne, leki z tej grupy powinny byæ stosowane jedynie dodatkowo w czasie terapii lekami blokuj¹cymi receptory H 2 b³ony œluzowej o³¹dka, najlepiej Tabela 3. Leczenie podtrzymuj¹ce w chorobie refluksowej Zmiana stylu ycia i alkalizacja Leki blokuj¹ce receptory H 2 : cymetydyna 400 mg 2x na dobê ranitydyna 150 mg 2x na dobê nizatydyna 150 mg 2x na dobê famotydyna 20 mg 2x na dobê W przypadku nieskutecznoœci leczenia nale y podwoiæ dawkê leku lub zwiêkszyæ czêstoœæ podawania do 4x na dobê Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), blokery receptora H 2 i inhibitory pompy protonowej. Pomimo jednak wyleczenia stanu zapalnego b³ony œluzowej prze³yku nie dochodzi do normalizacji zaburzonego oczyszczania prze³yku z kwaœnej treœci [7]. Wyniki wiêkszoœci badañ dowodz¹, e zastosowanie blokerów receptorów H 2 w monoterapii powoduje wyleczenie 50% przypadków nad erkowego zapalenia b³ony œluzowej prze³yku. Najni sze zalecane dawki tych leków to: cymetydyna 400 mg, ranitydyna 150 mg, famotydyna 20 mg, nizatydyna 150 mg, dwa razy dziennie, przez 6-12 tygodni. Stosowanie powy szego dawkowania pozwala na uzyskanie ca³kowitego wyleczenia w 17-70% przypadków, zmniejszenie nasilenia objawów u 32-82% pacjentów [94-106]. Natomiast u 45-75% pacjentów dla zniesienia dolegliwoœci wymagane jest podawanie leków z tej grupy w wiêkszych (podwójnych) dawkach dobowych, tak e dwa razy na dobê [91,103,123]. Podawanie ich w czterech dawkach na dobê (i to zarówno przy mniejszej, jak i wiêkszej dawce ca³odziennej) przez 8-12 tygodni pozwala na ca³kowite wyleczenie 20-75% badanych i ust¹pienie dolegliwoœci u 41-75% z nich [90,98,102,105, ]. Doœwiadczenia kliniczne w stosowaniu blokerów receptorów H 2 w pojedynczej dawce dobowej s¹ jeszcze zbyt ma³e. Podawanie wieczorem 40 mg famotydyny w pojedynczej dawce dobowej przez okres 6 tygodni lub 300 mg nizatydyny przez 12 tygodni powodowa³o wyleczenie odpowiednio u 29% i 44% chorych [106,115]. Skuteczne, podczas leczenia wrzodów trawiennych, podawanie mniejszej ni zalecana dawki leków blokuj¹cych H 2 receptory lub podawanie ich tylko w wybrane dni tygodnia u pacjentów z chorob¹ refluksow¹ by³o nieefektywne [90]. Zmiana leku na inhibitor pompy protonowej: omeprazol 20 mg 1x na dobê lansoprazol 30 mg 1x na dobê W przypadku braku efektu podwoiæ dawkê leku lub podawaæ dwa razy na dobê w schematach: cymetydyna 2x na dobê po 400 mg wraz z metoclopramidem 10 mg 4 x dziennie lub cisapridem 10 mg 4x dziennie, co pozwala na uzyskanie lepszego efektu terapeutycznego ni podawanie samej cymetydyny (tabela 3) [120, 121]. Podawanie cisapridu 2 x dziennie po 20 mg jest równie skuteczne jak 4x dziennie po 10 mg [109]. Blokery receptora H 2 U % pacjentów z astm¹ i refluksem objawy p³ucne zmniejszaj¹ siê po zastosowaniu skutecznej terapii choroby refluksowej [8-11, 13, 14]. W leczeniu tym, niezale nie od obecnoœci lub braku zapalenia b³ony œluzowej prze³yku, stosowane s¹ leki zobojêtniaj¹ce, Inhibitory pompy protonowej Znacznego lub umiarkowanego stopnia zapalenie b³ony œluzowej prze³yku wymaga zwykle podawania wiêkszych dawek H 2 -blokerów. Zastosowanie wysokich dawek H 2 -blokerów, leków zwiêkszaj¹cych motorykê przewodu pokarmowego lub preparatów z obu tych grup jednoczeœnie zwi¹zane by³o z czêstszymi nawrotami dolegliwoœci u 50% pacjentów z chorob¹ refluksow¹ [90]. W takim przypadku chorych kwalifikowano do terapii inhibitorami pompy protonowej, takimi jak omeprazol czy lansoprazol, które to leki znacznie silniej hamuj¹ wydzielanie o³¹dkowe i pozwalaj¹ na uzyskanie ca³kowitego wyleczenia u wiêkszego odsetka chorych [ ]. U wiêkszoœci pacjentów z przewlekle utrzymuj¹cym siê kaszlem i refluksem, u których nie obserwowano poprawy po dwutygodniowej kuracji ranitydyn¹ uzyskiwano wyleczenie po podaniu omeprazolu [124]. Dawka tego leku powoduj¹ca z³agodzenie objawów astmy towarzysz¹cej chorobie refluksowej by³a zró nicowana od 20 mg do 80 mg na dobê w dwóch

7 Theodoropoulos D.S. dawkach podzielonych [72,117]. Natomiast do opanowania zapalenia prze³yku potrzebna by³a dawka 30 mg mg lansoprazolu [ ]. Uwa a siê jednak, e aby oceniæ korzyœci dla pacjentów z astm¹ czy innymi zaburzeniami funkcjonowania górnych dróg oddechowych wywo³anymi refluksem, wynikaj¹ce z leczenia hamuj¹cego wydzielanie o³¹dkowe, konieczne jest 3-6 miesiêczne leczenie z 24 godzinnym, ambulatoryjnym monitorowaniem ph wewn¹trz-prze³ykowego [83, 84]. Natomiast stan b³ony œluzowej prze³yku po leczeniu powinien zostaæ oceniony za pomoc¹ endoskopii [123]. Choroba refluksowa jest stanem przewlek³ym, który mo e wymagaæ d³ugotrwa³ej terapii, czasami nawet trwaj¹cej przez ca³e ycie pacjenta (tabela 3) [91, 123]. Przerwanie leczenia wi¹ e siê z nawrotem dolegliwoœci u 2/3 pacjentów w ci¹gu 1 roku [129]. Jednak stosowanie terapii H 2 -blokerami w wysokiej dawce nie zabezpiecza przed nawrotem dolegliwoœci w przypadku odstawienia inhibitorów pompy protonowej [122]. Natomiast leczenie omeprazolem pozwala na uzyskanie 5-letnich wyleczeñ zapalenia b³ony œluzowej o³¹dka [129]. Leczenie chirurgiczne Chirurgiczne leczenie choroby refluksowej spowodowa³o ust¹pienie objawów astmy u 6 z 13 pacjentów w badaniach Sontag a i znaczne ich z³agodzenie u 5 z 10 pacjentów w badaniach Tardifa i wsp. [17, 18]. Operrin-Fayolle i wsp. obserwowali grupê 44 chorych na astmê oskrzelow¹ przez 5 lat po poddaniu ich leczeniu chirurgicznemu. Stwierdzili u 42 z nich ca³kowite i sta³e ust¹pienie pieczenia w prze³yku, bólu zamostkowego, czy zgagi pojawiaj¹cej siê przy zmianie pozycji cia³a. Poprawê objawów ze strony uk³adu oddechowego obserwowano u 66% pacjentów. U 25% dosz³o do ust¹pienia objawów astmy, u 16% do znacznego ich z³agodzenia, u 25% do umiarkowanego z³agodzenia, a u 34% nie obserwowano zmian po zabiegu [19]. Porównaniu efektów chirurgicznego podniesienia dna o³¹dka metod¹ Nissena z leczeniem ranitydyn¹ wykaza³o przewagê leczenia chirurgicznego, co mo e byæ jednak zwi¹zane z podawaniem ni szej dawki ranitydyny (150 mg), ni zalecana w leczeniu zapalenia b³ony œluzowej o³¹dka w przebiegu choroby refluksowej [20]. Natomiast wyniki leczenia omeprazolem s¹ porównywalne z wynikami leczenia chirurgicznego [14]. Bardzo istotna jest odpowiednia selekcja kandydatów do interwencji chirurgicznej, taka, aby uzyskane korzyœci by³y wiêksze ni poniesione koszty. Ma to szczególnie du e znaczenie w przypadku pacjentów z astm¹ wysi³kow¹, astm¹ zewn¹trzpochodn¹ oraz astm¹, która rozpoczê³a siê na d³ugo przed wyst¹pieniem objawów refluksu. Pacjenci z czêstymi nocnymi zaostrzeniami astmy s¹ potencjalnymi kandydatami do interwencji chirurgicznej [19]. Natomiast brak poprawy kontroli astmy po przeprowadzeniu Reflux o³¹dkowo-prze³ykowy przyczyny, rozpoznawanie, leczenie miesiêcznej terapii zobojêtniaj¹cej, udokumentowanej 24-godzinnym pomiarem ph w warunkach ambulatoryjnych, wskazuje na du e prawdopodobieñstwo uzyskania niezadowalaj¹cego wyniku zabiegu operacyjnego [36,130,131]. Choroba refluksowa u dzieci Brak jest badañ nad przebiegiem astmy powik³anej przez chorobê refluksow¹ u bardzo ma³ych dzieci. Choroba refluksowa u niemowl¹t wystêpuje bardzo czêsto, czêstoœæ ta zmniejsza siê wyraÿnie w ci¹gu pierwszych 4 lat ycia, kiedy u wiêkszoœci obserwowanych dzieci nie wystêpuj¹ ju objawy zarzucania [132, 133]. Manifestuj¹c¹ siê klinicznie chorobê refluksow¹ stwierdza siê u 1/ niemowl¹t. W tych przypadkach postawienie wczesnego rozpoznania i w³¹czenie leczenia zmniejsza ryzyko wyst¹pienia powa nych powik³añ, takich, jak nawracaj¹ce zapalenia p³uc, zatok, ucha œrodkowego, skurczu krtani, bezdechów, zespo³u nag³ej œmierci niemowl¹t (SIDS), zwê eñ prze³yku, krêczu szyi, rozdra nienia, niedokrwistoœci czy zaburzeñ rozwoju. Zasady postêpowania terapeutycznego u dzieci s¹ zbli one jak u doros³ych. Noworodki powinny byæ uk³adane w pozycji na brzuchu, a dzieci starsze z uniesieniem g³owy i górnej czêœci tu³owia. Pomocne mo e byæ ponadto zagêszczanie p³ynnych posi³ków [80-82, ]. U dzieci szeroko stosowany jest cisaprid w dawce 0,2-0,3 mg/kg/dawkê trzy razy na dobê. Cymetydynê podajemy niemowlêtom w dawce mg/kg/dobê, a dzieciom starszym mg/kg/dobê w 4 dawkach podzielonych. Ranitydyna zalecana jest w dawce 2-4 mg/kg/dobê dla noworodków i 4-6 mg/kg/dobê u dzieci starszych w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Omeprazol hamuje wydzielanie o³¹dkowe w pojedynczej dawce 0,7-3,3 mg/kg/dobê. Nawracaj¹ce aspiracje treœci pokarmowej i epizody bezdechu s¹ powik³aniami zagra aj¹cymi yciu dziecka i ich utrzymywanie siê, pomimo zastosowanego leczenia, jest wskazaniem do wczesnej interwencji chirurgicznej, takiej jak podniesienie dna o³¹dka lub wytworzenie przezskórnej przetoki dwunastniczo- o³¹dkowej [132]. Wnioski Choroba refluksowa wspó³istnieje u wielu pacjentów choruj¹cych na astmê oskrzelow¹. Zarzucanie treœci pokarmowej do dolnej czêœci prze³yku na drodze odruchu z nerwu b³êdnego mo e wywo³ywaæ astmê lub zaostrzaæ jej przebieg. Zarzucanie treœci do proksymalnego odcinka prze³yku, z lub bez aspiracji jej do tchawicy, znacznie rzadziej jest przyczyn¹ objawów ze strony uk³adu oddechowego. OpóŸnione oczyszczanie prze³yku z kwaœnej treœci, zapalenie jego b³ony

8 234 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), œluzowej, podwy szona aktywnoœæ nerwu b³êdnego, zaburzenie równowagi uk³adu autonomicznego czy powstanie zapalenia neurogennego decyduj¹ o wp³ywie refluksu na przebieg astmy. Czêœæ pacjentów mo e byæ na te czynniki bardziej wra liwa. Choroba refluksowa powinna byæ podejrzewana u wszystkich pacjentów z astm¹ oskrzelow¹. Du a grupa pacjentów nie zg³asza adnych dolegliwoœci (tzw. niemy, bezobjawowy refluks) lub zg³asza dolegliwoœci o lokalizacji pozaprze³ykowej (przewlek³y kaszel, zapalenie krtani, nawracaj¹ce infekcje w drogach oddechowych). Rozpoznanie powinno byæ postawione na podstawie dobrze zebranego wywiadu, 24-godzinnego monitorowania ph w œwietle prze³yku w warunkach ambulatoryjnych, endoskopii, badañ radiograficznych, wziernikowania gard³a i krtani oraz skutecznoœci zastosowanej terapii. Doœwiadczenia kliniczne wskazuj¹ na wystêpowanie zmniejszenia siê objawów astmy po wyleczeniu choroby refluksowej, co wi¹ e siê z mo liwoœci¹ zredukowania dawek preparatów stosowanych w leczeniu astmy, pomimo braku wyraÿnego odzwierciedlenia poprawy klinicznej w wynikach badañ spirometrycznych. Leczenie choroby refluksowej obejmuje zmianê stylu ycia, odpowiedni¹ dietê, stosowanie H 2 -blokerów, leków poprawiaj¹cych motorykê przewodu pokarmowego i inhibitorów pompy protonowej. Wybór w³aœciwego schematu postêpowania terapeutycznego powinien byæ dostosowywany indywidualnie do ka dego pacjenta. Wybrani chorzy, nie reaguj¹cy na zastosowane leczenie farmakologiczne, mog¹ odnieœæ korzyœci z interwencji chirurgicznej. Piœmiennictwo 1. Gergen P.J., Weiss K.B.: Epidemiology of asthma. In: Busse W.W., Holgate S.T., editors. Asthma and rhinitis. Boston, M.A.: Blackwell Scientific 1995: Ellis E.F.: Asthma in infancy and childhood. In: Middlion E.Jr, Reed C.E., Ellis E.F., Adkinson N.F., Yunginger J.W., Busse W.B., ed. Allergy: principles and practice. Vol. 2. St. Louis, M.O.: Mosby 1993: Barish C.F., Wallace C.W., Castell D.O.: Respiratory complications of gastroesophageal reflux. Arch.Intern.Med. 1985; 145: Sontag S.J.: Gastroesophageal reflux disease. In: Bone R.C., editor. Current practice of medicine. Vol. 4. New York: Churchill Livingstone 1996: Castell D.O.: Asthma and gastroesophageal reflux. Chest 1989; 96: Sontag S.J., O Connell S., Khandelwal S. i wsp.: Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy. Gastroenterology 1990; 99: 613-2O. 7. Richter J.E.: Typical and atypical presentations of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol.Clin.North Am. 1996; 25: Goodall R.J.R., Earis J.E., Cooper D.N. i wsp.: Relationship between asthma and gastroesophageal reflux. Thorax 1981;36: Kjellen G., Tibbling L., Wranne B. Effect of conservative treatment of esophageal dysfunction on bronchial asthma. Eur.J.Respir. 1981; 62: Harper P.C., Bergren A., Kaye M.D.: Anti-reflux treatment in asthma: improvement in patients with associated gastroesophageal reflux. Arch.Intern.Med. 1987; 147: Depla A.C., Bartelsman J.F., Roos C.M. i wsp.: Beneficial effect of omeprazole in a patient with severe bronchial asthma and gastroesophageal reflux. Eur.Respir.J. 1988; 1: Ekström T., Lindgren B.R., Tibbling L.: Effects of ranitidine treatment on patients with asthma and a history of gastroesophageal reflux: a double blind crossover study. Thorax 1989; 44: Harding S.M., Richter J.E., Guzzo M.R. i wsp.: Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am.J.Med. 1996; 100: Meier J.H., McNally P.R., Punja M. i wsp.: Does omeprazole improve respiratory function in asthmatics with gastroesophageal reflux? A double-blind, placebo-controlled crossover study. Dig.Dis.Sci. 1994; 39: Overholt R.H., Ashraf M.M.: Esophageal reflux as a trigger in asthma. N.Y.State J.Med. 1966; 66: Klotz S.D., Moeller R.K.: Hiatal hernia and intractable bronchial asthma. Ann.Allergy 1971; 29: Sontag S., O Connell S.O., Greenlee H. i wsp.: Is gastroesophageal reflux a factor in some asthmatics? Am.J.Gastroenterol. 1987; 82: Tardif C., Nouvee T.G., Denis P. i wsp.: Surgical treatment of gastroesophageal reflux in 10 patients with severe asthma. Respiration 1989; 56: Perrin-Fayolle M., Gormand F., Braillon G. i wsp.: Long term results of surgical treatment for gastroesophageal reflux in asthmatic patients. Chest 1989; 96: Sontag S., O Connell S., Khandelwal S. i wsp.: Anti-reflux surgery in asthmatics with reflux (GER) improves pulmonary symptoms and function (Abstract). Gastroenterology 1990; 98: A Castell D.O.: The lower esophageal sphincter. Ann.Intern.Med. 1975; 83: Richter J.E., Castell D.O.: Drugs, foods and other substances in the cause and treatment of reflux esophagitis. Med.Clin.North Am. 1981; 65: Osler W.B.: The principles and practice of medicine. 8th ed. New York: D. Appleton 1912: Bray G.W.: Recent advances in the treatment of asthma and hay fever. Practitioner 1934; 34: Mendelsohn C.L.: The aspiration of stomach contents into the lungs during obstetric anesthesia. Am.J.Obste.Gynecol. 1946; 52: Kennedy J.H.: Silent gastroesophageal reflux: an important but little known cause of pulmonary complications. Dis.Chest 1962; 42: Clemencon G.H.: Hiatal hernia in bronchial asthma. Gastroenterology 1961; 95: Mays E.E.: Intrinsic asthma in adults, association with gastroesophageal reflux. JAMA 1976; 236:

9 Theodoropoulos D.S. Reflux o³¹dkowo-prze³ykowy przyczyny, rozpoznawanie, leczenie Friedland G.W., Yamate M., Marinkovich V.A.: Hiatal hernia and chronic unremitting asthma. Pediatr.Radiol. 1973; 1: Babb R.R., Notrangelo J., Smith V.M.: Wheezing, a clue to gastroesophageal reflux. Am.J.Gastroenterol. 1970; 53: Gastall O.L., Castell J.A., Castell D.O.: Frequency and site of gastroesophageal reflux in patients with chest symptoms. Studies using proximal and distal ph monitoring. Chest 1994; 106: Ducolone A., Vandevenne A., Jouin H. i wsp.: Gastroesophageal reflux in patients with asthma and chronic bronchitis. Am.Rev.Respir.Dis. 1987; 135: Ekström T., Tibbling L.: Esophageal acid perfusion, airway function and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity. Chest 1989; 96: Wesseling G., Brummer R.J., Wouters E.F.M. i wsp.: Gastric asthma? No change in respiratory impendance during intraesophageal acidification in adult asthmatics. Chest 1993; 104: Wright R.A., Snider H.L.: Gastroesophageal reflux-induced bronchial constriction [Editorial]. Chest 1995; 108: Wright H.A., Sagatelian M.A., Simons M.E., McClave S.A., Roy T.M.: Exercise-induced asthma. Is gastroesophageal reflux a factor? Dig.Dis.Sci. 1996; 41: Field S.K., Sutherland L.R.: Does medical antireflux therapy improve asthma in asthmatics with gastroesophageal reflux? Chest 1998; 114: Bannister W.K., Sattilaro A.J., Otis R.P.: Therapeutic aspects of aspiration pneumonitis in experimental animals. Anesthesiology 1961; 22: Jack C.I.A., Calverley P.M.A., Donnelly R.J., Tran J., Russell G., Hind C.R.K.: Simultaneous tracheal and esophageal ph measurements in asthmatic patients with gastroesophageal reflux. Thorax 1995; 50: Reich S.B., Earley W.C., Goodman M. i wsp.: Evaluation of gastro-pulmonary aspiration by a radioactive technique. J.Nucl.Med. 1977; 18: Ghaed N., Stein M.R.: Assessment of a technique for scintigraphic monitoring of pulmonary aspiration of gastric contents in asthmatics with gastro-oesophageal reflux. Ann.Allergy 1979; 42: Mansfield L.E., Stein M.R.: Gastroesophageal reflux and asthma: a possible reflex mechanism. Ann.Allergy 1978; 41: Mansfield L.E., Hameister H.H., Spaulding H.S. i wsp.: The role of the vagus nerve in airway narrowing caused by intraesophageal hydrochloric acid provocation and esophageal distention. Ann.Allergy 1981; 47: Fisher A.B., Dubois A.B., Hyde R.W.: Evaluation of the forced oscillation technique for the determination of resistance to breathing. J.Clin.Invest. 1968; 47: Harding R., Titchen D.A.: Chemosensitive vagal endings in the esophagus of the cat. J.Physiol. 1975; 247: Tomori Z., Widdicombe J.G.: Muscular bronchomotor and cardiovascular reflexes elicited by mechanical stimulation of the respiratory tract. J.Physiol. 1969; 200: Kaufman J., Wright G.W.: The effect of nasal and nasopharyngeal irritation on airway resistance in man. Am.Rev.Respir.Dis. 1969; 100: Kaufman J., Chen J.G., Wright G.W.: The effect of trigeminal resection on reflex bronchoconstriction after nasal and nasopharyngeal irritation in man. Am.Rev.Respir.Dis. 1970; 101: Dritner B.: Pathophysiological relationships between upper and lower airways. Ann.Otol.Rhinol.Laryngol. 1970; 79: Slavin R.G.: Asthma and sinusitis. J.Allergy Clin.Immunol. 1988; 82: Rachelefsky G.S., Katz R.M., Siegel S.C.: Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics 1984; 73: Schan C.A., Harding S.M., Haile J.M., Bradley L.A., Richter J.E.: Gastro-esophageal reflux-induced bronchoconstriction: an intraesophageal acid infusion study using state of the art technology. Chest 1994; 106: Wright R.A., Millar S.A., Corsello B.F.: Acid-induced esophagobronchial-cardiac reflexes in humans. Gastroenterology 1990; 99: Harding S.M., Schan C.A., Guzzo M.R. i wsp.: Gastroesophageal reflux induced bronchoconstriction: is microaspiration a factor? Chest 1995; 108: Harding S.M., Guzo M.R., Maples R.V i wsp.: Gastroesophageal reflux induced bronchoconstriction: vagolytic doses of atropine diminish airway responses to esophageal acid infusion [Abstract]. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995; 151: A Ing A.J., Ngu M.C., Breslin A.B.X.: Chronic persistent cough and clearance of esophageal acid. Chest 1992; 102: Boyle J.T., Tuchmann D.N., Altschuler S.M. i wsp.: Mechanisms for the association of gastroesophageal reflux and bronchospasm. Am.Rev.Respir.Dis. 1985; 131(Suppl.): S Hubert D., Gaudric M., Guerre J. i wsp.: Effect of theophylline on gastroesophageal reflux in patients with asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 1988; 81: Nelson H.S.: Is gastroesophageal reflux worsening your patient s asthma? J.Respir.Dis. 1990; 1l: Stein M.R., Towner T.G., Weber R.W. i wsp.: The effect of theophylline on the lower esophageal sphincter pressure. Ann.Allergy 1980; 45: DiMarino A.J., Cohen S.: Effect of an oral beta2 adrenergic agonist on lower esophageal sphincter pressure in normals and in patients with achalasia. Dig.Dis. 1982; 27: Zfass A.M., Prince R., Allen F.N., Farrar T.: Inhibitory beta adrenergic receptors in the human distal esophagus. Dig.Dis. 1970; 15: Shapiro G.G., Christie D.L.: Gastroesophageal reflux in steroid dependent youths. Pediatrics 1979; 63: Chung K.F., Wiggins J., Collins J.: Corticosteroids. In: Weiss E.B., Stein M., editors. Bronchial asthma: mechanisms and therapeutics. 3rd ed. Boston, M.A.: Little, Brown 1993: Field S.K., Underwood M., Brant R., Cowie R.L.: Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109: Lodi U., Harding S.M., Coghlan H.C., Cuzzo M.R., Walker L.H.: Autonomic regulation in asthmatics with gastroesophageal reflux. Chest 1997; 111: Eppinger H., Hess L.: Vagotonia: a clinical study in vegetative neurology. New York: Nervous and Mental Disease Publishing Co Casale T.B.: Neurogenic control of inflammation and airway function. In: Middleton E.Jr, Reed C.E., Ellis E.F., Adkinson N.F., Yunginger J.W., Busse W.W., ed. Allergy: principles and practice. 4th ed. St Louis: Mosby, 1993: Hökfelt T, Milhorn D., Seroogy K. i wsp.: Coexistence of peptides with classical neurotransmitters. Experientia 1987; 43: Costa M., Fumess J.E., Gibbins I.L. i wsp.: Colocalization of VIP with other neuropeptides and neurotransmitters in the autonomic nervous system. Ann.N.Y.Acad.Sci. 1988; 527:

10 236 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), Tissot M., Pradelles P., Giroud J.P.: Substance-P-like levels in inflammatory exudates. Inflammation 1988; 12: Foreman J., Jordan C.: Histamine release and vascular changes induced by neuropeptides. Agents Actions 1983; 13: Said S.: VIP as a modulator of lung inflammation and airway constriction. Am.Rev.Respir. Dis. 1991; 143: S Hamamoto J., Kohrogi H., Kawano 0. i wsp.: Esophageal stimulation by hydrochloric acid causes neurogenic inflammation in the airways of guinea pigs. J.Appl.Physiol. 1997; 82: Harding S.M., Richter J.E.: The role of gastroesophageal reflux in chronic cough and asthma. Chest 1997; 111: Ludviksdottir D., Björnsson E., Janson C., Boman G.: Habitual coughing and its associations with asthma, anxiety and gastroesophageal reflux. Chest 1996; 109: Wiener G.J., Koufman J.A., Wu W.C. i wsp.: Chronic hoarseness secondary to gastroesophageal reflux disease: documentation with 24-hr ambulatory ph monitoring. Am.J.Gastroenterol. 1989; 84: McNally P.R., Maydonovitch C.L., Prosek R.A. i wsp.: Evaluation of gastroesophageal reflux as a cause of idiopathic hoarseness. Dig.Dis.Sci. 1989; 34: Young J.L., Shaw G.Y., Searl M.A., Miner B.: Laryngeal manifestations of gastroesophageal reflux disease: endoscopic appearance and management. Gastrointest.Endosc. 1995; 43: Loughlin C.J., Koufman J.A.: Paroxysmal laryngospasm secondary to gastroesophageal reflux. Laryngoscope 1996; 106: Contencin P., Narcy P.: Nasopharyngeal ph monitoring in infants and children with chronic rhinopharyngitis. Int. J. Pediatr. Otolaryngol. 1991; 22: Bothwell M.R., Parsons D.S., Talbot A. Outcome of gastroesophageal reflux therapy on pediatric rhinosinusitis. Abstract American Academy of Otolaryngology Meeting AGA medical position statement: guidelines on the use of esophageal ph recording. Gastroenterology 1996; 110: Kahrilas P.J., Quigley E.M.M.: Clinical esophageal ph recording: a technical review for practical guideline development. Gastroenterology 1996; 110: Dent J., Holloway R.H.: Esophageal motility and reflux testing: state of the art and clinical role in the twenty-first century. Gastroenterol.Clin.North Am. 1996; 25: Anderson D.L., Boyce H.W.Jr.: Duodenogastric reflux: association with irritable bowel syndrome. Gastrointest.Endosc. 1974; 20: Goldner F.H., Boyce H.W.Jr.: Relationship of bile in the stomach to gastritis. Gastrointest.Endosc. 1976; 22: McClave S.A., Boyce H.W.Jr, Gottfried M.R.: Early diagnosis of columnar-lined esophagus: a new endoscopic diagnostic criterion. Gastrointest.Endosc. 1987; 33: Provenzale D., Kemp J.A., Arora S., Wong T.B.: A guide for surveillance of patients with Barrett s esophagus. Am.J.Gastroenterol. 1994; 89: Fennerty M.B., Castell D., Fendrick A.M. i wsp.: The diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in a managed care environment: suggested disease management guidelines. Arch.Intern.Med. 1996; 156: DeVault K.R., Castell D.O.: Guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease: practice parameters committee of the American College of Gastroenterology. Arch.Intern.Med. 1995;155: Lieberman D.A.: Medical therapy for chronic reflux esophagitis: long-term follow-up. Arch.Intern.Med. 1982; 147: Behar J., Sheahan D.G., Biancani P. i wsp.: Medical and surgical management of reflux esophagitis: a 38 month report on a prospective clinical trial. N.Engl.J.Med. 1975; 293: Goy S.G., Maynard J.H., McNaughton W.M. i wsp.: Ranitidine and placebo in the treatment of reflux esophagitis: a double blind randomized trial. Med.J.Aust. 1983; 2: Lundell L., Backman L., Ekström P. i wsp.: Omeprazole or high dose ranitidine in the treatment of patients with reflux esophagitis responding to standard doses of H 2 receptor antagonists. Aliment.Pharmacol.Ther. 1990; 4: Hine K.R., Holmes G., Melikian V. i wsp.: Ranitidine in reflux oesophagitis. Digestion 1984; 29: Wesdorp I.C.E., Dekker W., Klinkenberg-Knol E.C.: Treatment of reflux oesophagitis with ranitidine. Gut 1983; 24: Kaul B., Peterson H., Erichsen H. i wsp.: Gastroesophageal reflux disease: acute and maintenance treatment with cimetidine. Scand.J.Gastroenterol. 1986; 21: Koelz H.R., Birchler R., Bretzholz A.i wsp.: Healing and relapse of reflux esophagitis during treatment with ranitidine. Gastroenterology 1986; 91: Sandmark S., Carlsson R., Fausa 0. i wsp.: Omeprazole or ranitidine in the short term treatment of ulcerative reflux oesophagitis: results of double blind randomized Scandinavian multicenter study. Scand.J.Gastroenterol. 1988; 23: Vantrappen G., Rutgeerts L., Schurmans P. i wsp.: Omeprazole (40 mg) is superior to ranitidine in the short term treatment of ulcerative reflux esophagitis. Dig.Dis.Sci. 1988; 33: Johnson N.J., Boyd E.J.S., Milles J.G. i wsp.: Acute treatment of reflux esophagitis: a multicenter trial to compare 150 mg ranitidine bid with 300 mg ranitidine qid. Aliment.Pharmacol.Ther. 1989; 3: Havelund T., Laursen L.S., Skoubo-Kristensen E. i wsp.: Omeprazole and ranitidine in treatment of reflux oesophagitis: double blind comparative trial. BMJ 1988; 296: Maxton D.G., Heald J., Whorwell P.J., Haboubi N.Y.: Controlled trial of pyrogastrone and cimetidine in the treatment of reflux oesophagitis. Gut 1990; 31: Cloud M.L., Offen W.W.: Nizatidine versus placebo in gastroesophageal reflux disease. Dig.Dis.Sci. 1992; 37: Sabesin S.M., Berlin R.G., Humphries T.J. i wsp.: Famotidine relieves symptoms of gastroesophageal reflux disease and heals erosions and ulcerations. Arch.Intern.Med. 1991; 151: Behar J., Brand D.L., Brown P.C. i wsp.: Cimetidine in the treatment of symptomatic gastroesophageal reflux: a double blind controlled trial. Gastroenterology 1978; 74: Wesdorp E., Bartelsman J., Pape K. i wsp.: Oral cimetidine in reflux esophagitis: a double blind controlled trial. Gastroenterology 1978; 74: Bright-Asare P., El-Bassouissi M.: Cimetidine, metoclopramide or placebo in the treatment of symptomatic gastroesophageal reflux. J.Clin.Gastroenterol. 1980; 2: Fiasse R., Hanin C., Lepot A. i wsp.: Controlled trial of cimetidine in reflux esophagitis. Dig.Dis.Sci. 1980; 25: Zeitoun P., Rampal P., Barbier P. i wsp.: Omeprazole versus ranitidine in the treatment of reflux esophagitis: results of a randomized, double blind, multicenter French-Belgian study. Gastroenterol.Clin.Biol. 1989; 13: Powell-Jackson P., Barkley H., Northfield T.C.: Effect of cimetidine on symptomatic gastroesophageal reflux. Lancet 1978; 2:

11 Theodoropoulos D.S. Reflux o³¹dkowo-prze³ykowy przyczyny, rozpoznawanie, leczenie Mallev A., Mendizova A., Popov P. i wsp.: Cisapride and cimetidine in the treatment of erosive esophagitis. Hepatogastroenterology 1990; 37: Euler A.R., Murdock R.H., Wilson T.H. i wsp.: Ranitidine is effective therapy for erosive esophagitis. Am.J.Gastroenterol. 1993; 88: Quik R.F.P., Cooper M.J., Gleeson M. i wsp.: A comparison of two doses of nizatidine versus placebo in the treatment of reflux oesophagitis. Aliment.Pharmacol.Ther. 1990; 4: Olafsdottir E.: Gastroesophageal reflux and chronic respiratory disease in infants and children: treatment with cisapride. Scand.J.Gastroenterol. 1995; 30 Suppl.211: Galmiche J.P., Fraitag B., Filoche B. i wsp.: Double-blind comparison of cisapride and cimetidine in treatment of reflux esophagitis. Dig.Dis.Sci. 1990; 35: Blum A.L., Adami B., Bouzo M.H. i wsp.: Effect of cisapride on relapse of esophagitis: a multinational, placebo controlled trial in patients healed with an antisecretory drug. Dig.Dis.Sci. 1993; 38: Geldorf H., Hazelhoff B., Otten M.H.: Two different dose regimens of cisapride in the treatment of reflux oesophagitis: a double-blind comparison with ranitidine. Aliment.Pharmacol.Ther. 1993; 7: Lieberman D.A., Keefe E.B.: Treatment of severe reflux esophagitis with cimetidine and metoclopramide. Ann.Intern.Med. 1986; 104: Galmiche J.P., Brandstatter C., Evreux M. i wsp.: Combined therapy with cisapride and cimetidine in severe oesophagitis: a double-blind controlled trial. Gut 1987; 28: Antonson C.W., Robinson M.G., Hawkins T.M. i wsp.: High doses of histamine antagonists do not prevent relapses of peptic esophagitis following therapy with proton pump inhibitor [Abstract). Gastroenterology 1990; 98: Boyce H.W.: Therapeutic approaches to healing esophagitis. Am.J.Gastroenterol. 1997; 92:22S-29S Pratter M.R., Bartter T., Akers S. i wsp.: An algorithmic approach to chronic cough. Ann.Intern.Med. 1993;119: Dobrilla C., DiFede F.: Treatment of gastroesophageal (acid) reflux with lansoprazole: an overview. Clin.Ther. 1993; 15 Suppl B: Robinson M., Sahba B., Avner D. i wsp.: A comparison of lansoprazole and ranitidine in the treatment of erosive esophagitis. Ailment Pharmacol Ther 1995,9: Bardhan KD, Hawkey CJ, Long RG, i wsp.: Lansoprazole versus ranitidine for the treatment of reflux oesophagitis. Ailment.Pharmacol.Ther. 1995; 9: Benhaim M.C., Eurex M., Salducci J. i wsp.: Lansoprazole and ranitidine in treatment of reflux oesophagitis: double-blind comparative trial. Gastroenterology 1990; 98: A Klinkenberg-Knol E.C., Festen H.P., Jansen J. i wsp.: Long-term treatment with omeprazole for refractory reflux esophagitis: efficacy and safety. Ann.Intern.Med. 1994; 121: Larrain A., Carrasco E., Galleguillos F. i wsp.: Medical and surgical treatment of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux. Chest 1991; 99: Chopra K., Matta S.K., Madan N., Iyer S.: Association of gastroesophageal reflux (GER) with bronchial asthma. Indian.J.Pediatr. 1995; 32: Herbst J.J.: Gastroesophageal reflux. In: Behrman R.E., Kliegman R.M., Arvin A.M., ed. Nelson textbook of pediatrics. 15th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996: Dodds W.J., Dent J., Hogan W.J. i wsp.: Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N.Engl.J.Med. 1982; 307: Walker-Smith J.A., Hamilton J.R., Walker W.A.: Practical pediatric gastroenterology. London: Butterworths, 1983: Byrne W.J.: Reflux and related phenomena. J.Pediatr. Gastroenterol.Nutr. 1989; 8: Orenstein S.R.: Esophageal disorders in infants and children. Curr.Opin.Pediatr. 1993; 5: Herbst J.J., Book L.S., Bray P.P.: Gastro-oesophageal reflux in the near miss: sudden infant death syndrome. J.Pediatr. 1978; 92: Westra S.J., Derkx H.H., Taminiau J.A.J.M.: Symptomatic gastroesophageal reflux: diagnosis with ultrasound. J.Pediatr.Gastroenter.Nutr. 1994; 19: Christie D.L., O Grady L.R., Mack D.V.: Incompetent lower oesophageal sphincter and gastro-oesophageal reflux in recurrent acute pulmonary disease of infancy and childhood. J.Pediatr. 1978; 93: Berquist W.E., Rachelefsky G.S., Kadden M. i wsp.: Gastroesophageal reflux-associated recurrent pneumonia and chronic asthma in children. Pediatrics 1981; 68: Martin M.E., Grunstein M.M., Larsen G.L.: The relationship of gastroesophageal reflux to nocturnal wheezing in children with asthma. Ann.Allergy 1982; 59: Herbst J.: Gastroesophageal reflux. J.Pediatr. 1981; 98: Orenstein S.R.: Controversies in pediatric gastroesophageal reflux. J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr. 1992; 14: Heatley D.C., Swift E.: Paradoxical vocal cord dysfunction in an infant with stridor and gastroesophageal reflux. Int.J.Pediatr.Otolaryngol. 1996; 34: Barone M.A.: The Harriet Lane handbook. 14th ed. Baltimore, MD: Mosby, 1996:

12 238 Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(4), Gastroesophagel reflux and asthma: a review of pathogenesis, diagnosis, and therapy D.S. THEODOROPOULOS, R.F. LOCKEY, H.W. BOYCE JR, S.C. BUKANTZ Reprinted from Allergy 1999; 54: Summary Gastroesophagel reflux disease (GERD) occurs in up to one-third of the adult US population. Most affected individuals are either una ware of their condition or do not seek medical help, relying on nonprescription acid suppressants and antacids for relief. GERD, a common disorder of infancy, old age, and pregnancy, is particularly prevalent in patients with asthma. A casual relationship between the two diseases has been postulated by many investigators. The physiologic changes of asthma exacerbations and the actions of some of the medications used to treat asthma both aggravate GERD. The adverse effect of GERD on asthma and the pathophysiology of this relationship are still under debate. Some studies showed no objective improvement by spirometry of asthmatics treated for GERD, but recognized improvemrnt in asthma symptoms and decreased use of asthma medication. Other studies, supporting GERD induction of asthma, have been performed to test two hypotheses: that asthma is exacerbated by endotracheal aspiration of gastric contents or by a reflex response to stimulation of esophageal receptors. Clinical experience has shown that early diagnosis and treatment of GERD often leads to better control of asthma. Key words: gastroesophageal reflux disease; lower esophageal sphincter; nonadrenergic noncholinergic system; peak expiratory flow; proton pump inhibitors