Metody stosowane w planowaniu i przeprowadzaniu eksperymentów naukowych w badaniach biomedycznych

Transkrypt

1 Metody stosowane w planowaniu i przeprowadzaniu eksperymentów naukowych w badaniach biomedycznych Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Katedry Diagnostyki Laboratoryjnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi cwatala@csk.umed.lodz.pl Cezary Watała

2 Badania naukowe w medycynie - rodzaje badań i ich charakterystyka

3 Badania naukowe w medycynie ze względu na charakter zbierania i analizy obserwacji wyróżniamy: badania pierwotne badania wtórne

4 Idea badań naukowych w medycynie niezależnie od rodzaju i sposobu czy schematu przeprowadzenia badania medycznego, jego celem jest zawsze ustalenie zależności między: ekspozycją na działanie czynnika sprawczego (przyczyną, risk factor) a pojawieniem się interesujących nas symptomów (chorobowych, zdrowieniowych, itp.) (skutkiem, outcome)

5 Badania naukowe w medycynie - podejście badacza metody obserwacyjne metody interwencyjne badacz obserwuje chorych bez podejmowania interwencji badacz celowo wprowadza procedurę lub zmienia zachowanie chorych

6 Badania naukowe w medycynie - poszukiwanie zależności Algorytm postępowania w różnych badaniach (przeprowadzaniu badania) jest różny w zależności od tego czy: znamy skutek (outcome) i staramy się dociec potencjalnej/możliwej przyczyny (określić co stanowi czynnik ryzyka obserwowanej zmiany) znamy ekspozycję (czynnik/i ryzyka) i obserwujemy pojawianie się interesujących nas symptomów (chorobowych, zdrowieniowych, itp.) (wystąpienie skutku)

7 Badanie pierwotne primary study, original study doświadczenie, podczas którego zbierane są dane dotyczące wpływu określonych procedur medycznych na wybrane punkty końcowe badania badania obserwacyjne badania interwencyjne (eksperymentalne)

8 Badania obserwacyjne polegają na biernej obserwacji grupy pacjentów wybranych z populacji badacz nie wpływa ani nie moduluje działania czynników sprawczych dane obserwacyjne mogą pochodzić z informacji zgromadzonych w bazach danych (badania retrospektywne) lub są zbierane na bieżąco w trakcie obserwacji (badania prospektywne)

9 Badania prospektywne Badania prospektywne to takie badania, w których śledzimy zachowanie się lub wystąpienie zmian określonych zmiennych po (jednokrotnym lub wielokrotnym) zadziałaniu czynnika modyfikującego (modulatora) Badania te mają formę aktywnej (badacz manipuluje działaniem czynnika) i dynamicznej (monitorowanie odbywa się w sposób ciągły) obserwacji

10 Badania retrospektywne Badania retrospektywne to takie badania, w których różnicujemy jak określona jednostka chorobowa (która pojawiła się kiedyś w przeszłości) wpływa na częstość wystąpienia interesujących nas modyfikacji zmiennej W badaniach tych spoglądamy wstecz i oceniamy jak status kliniczny który możemy traktować jako rodzaj modulatora wpływa na wartości zmiennej/zmiennych Celem obserwacji retrospektywnej jest estymacja czy i w jakim stopniu badane zmienne mogłyby dla nas być w przyszłości predyktorami wystąpienia choroby, tzn. czy samo rejestrowanie zmian wartości określonych parametrów może być dla nas wskazówką, że występuje określona jednostka chorobowa

11 Algorytm postępowania w badaniach retrospektywnych etap 1: wybierz przypadki kontrole etap 2: zmierz ekspozycję w przeszłości ekspozycja (+) ekspozycja (- ) ogółem a c a + c b d b + d

12 Algorytm - badania retrospektywne etap 3: etap 4: etap 5: p = [e(+)]/[e(+)+e(-) porównaj proporcje w grupach poddanych ekspozycji przypadki kontrole a/(a + c) vs. b/(b + d) oblicz iloraz szans (OR) OR = a/c : b/d oblicz proporcje przypadków przypisaną ekspozycji PC = [p*(or-1)][(p*(or-1)+1]

13 Algorytm postępowania w badaniach prospektywnych etap 1: wybierz osoby narażone na działanie czynnika osoby nie narażone na działanie czynnika etap 2: obserwuj stan zdrowia w obu grupach nowe zachorowania zdrowi ogółem a c a + c b d b + d

14 Algorytm - badania prospektywne etap 3: określ zapadalność w obu grupach osoby narażone na działanie czynnika osoby nie narażone na działanie czynnika Z eksp = a/(a + c) vs. Z nieeksp = b/(b + d) etap 4: oblicz ryzyko względne (RR) RR = Z eksp : Z nieeksp etap 5: oblicz ryzyko przypisane ekspozycji ARR = Z eksp - Z nieeksp

15 Badanie kliniczno-kontrolne kontrolne case-control control, case-referent study badanie (z reguły) retrospektywne, w którym porównujemy ekspozycję na działanie czynnika w grupie pacjentów oraz w grupie osób zdrowych na podstawie zgromadzonej wcześniej dokumentacji klinicznej grupy dobiera się na podstawie wystąpienia lub nie wystąpienia choroby (skutku) wyniki mogą być zafałszowane przez zmienne zakłócające (confounders) efektywne narzędzie badawcze w przypadku chorób rzadko występujących w populacji

16 Badanie kliniczno-kontrolne kontrolne zagnieżdżone nested case-control control study szczególne badanie kliniczno-kontrolne, w którym w kohorcie obserwowanej prospektywnie identyfikuje się wszystkie osoby, u których wystąpił punkt końcowy dla każdej z tych osób dobiera się z tej samej kohorty jedną lub więcej osób kontrolnych, u których punkt końcowy nie wystąpił ekspozycję (odsetek narażonych) porównuje się w obu grupach

17 Badanie kohortowe cohort study polega na określeniu prawdopodobieństwa wystąpienia obserwowanego schorzenia (zachorowalności) w grupie narażonych (kohorta badana) i nie narażonych (kohorta kontrolna) na działanie danego czynnika grupy dobiera się nie na podstawie wystąpienia choroby (skutku), lecz na podstawie zadziałania czynnika (ekspozycji) pozwala na oszacowanie związku pomiędzy działaniem badanego czynnika a pojawieniem się po określonym czasie obserwowanej choroby wyższy odsetek zachorowań lub zgonów w kohorcie badanej zdaje się potwierdzać związek pomiędzy badanym czynnikiem a wystąpieniem choroby

18 Badanie kohortowe korzyści i zalety w stosunku do metody retrospektywnej dokładniej i rzetelniej określają mierniki bezpośredniego ryzyka rozwoju choroby w populacji (współczynniki zapadalności, remisji, umieralności) w powiązaniu z zagrożeniami środowiskowymi ich wyniki są obarczone mniejszym błędem w pozyskiwaniu informacji o badanych czynnikach, gdyż kryteria i procedury pomiarowe i diagnostyczne można lepiej i ściślej ustalić i wystandaryzować umożliwiają ustalenie relacji badanych czynników ryzyka także w odniesieniu do innych chorób niż badana (badanie retrospektywne pozwala analizować tylko jedną wybraną chorobę)

19 Badanie kohortowe (prospektywne) - niedogodności i wady trudności organizacyjne i wyższe koszty duże grupy populacyjne, długi czas obserwacji konieczne zapewnienie tego samego standardu procedur diagnostycznych w toku długotrwałych obserwacji prospektywnych nieprzydatne (niepraktyczne) w badaniu rzadkich chorób, w przypadku niskiej zapadalności udział chorych obserwowanych maleje w czasie i zmniejsza się element losowości doboru grup (wartości parametrów u osób uczestniczących w badaniu w porównaniu do tych, którzy wypadli z badania

20 Badanie przekrojowe sectional study badanie, w którym związek między występowaniem określonej choroby (punktu końcowego) a ekspozycją na dany czynnik w populacji bada się w jednym punkcie czasowym (jednocześnie) są odmienne od badań kliniczno-kontrolnych (wychodzi się od punktu końcowego i wstecz ocenia ekspozycję) oraz badań kohortowych (wychodzi się od ekspozycji i prospektywnie ocenia występowanie punktu końcowego)

21 Badania eksperymentalne odbywają się z interwencją badacza, który moduluje włączanie testowanego czynnika mogą uwzględniać tylko te sposoby postępowania z pacjentem, co do których istnieje uzasadnione przypuszczenie, ze spowodują poprawę stanu zdrowia chorych w praktyce przeprowadzane są z zastosowaniem procedur randomizacji mają szczególne znaczenie przy ocenie szkodliwości interwencji medycznych

22 Badania kontrolowane clinical controlled trials Badanie eksperymentalne, w którym wpływ czynnika badanego na grupę badaną jest porównywany z grupą kontrolną, na którą dany czynnik nie działa Grupa kontrolna otrzymuje placebo lub lek, którego działanie jest już dobrze poznane (lek referencyjny, lek odniesienia) mogą być: - randomizowane - z pseudorandomizacją

23 Badania randomizowane randomized trials eksperymentalne badanie kliniczne, w którym rozdział pacjentów do grupy badanej i kontrolnej następuje na drodze losowego, w pełni przypadkowego przydziału pozwala to na podobny rozkład czynników zakłócających w obu porównywanych grupach i przez to uzyskanie jednorodnych (homogennych) grup pacjentów

24 Badanie krzyżowe cross-over over study doświadczenie, w którym każdy pacjent otrzymuje na przemian porównywane interwencje (np. lek A - lek B), w kolejności ustalonej na drodze losowania przy naprzemiennym stosowaniu dwóch rodzajów leczenia możliwy jest tzw. "efekt przeniesienia", polegający na przedłużonym działaniu preparatu, który już odstawiono, i modyfikacji odpowiedzi na drugi badany lek zniwelowaniu efektu przeniesienia służy tzw. "washout period", czyli okres przerwy pomiędzy porównywanymi interwencjami w celu eliminacji z organizmu działającej substancji aktywnej

25 Cele klinicznych badań zrandomizowanych (trials) udokumentować skuteczność kliniczną (Evidence of Efficacy) porównać skutecznośc, bezpieczeństwo oraz tolerancję (Comparative Efficacy and Safety) wykazać nadrzędność wobec innego leczenia (Evidence of Superiority) wykazać (bio)zgodność i równocenność wobec innego leczenia (Evidence of Equivalence or Noninferiority) wykazać zależność efektu od dawki (Evidence of Dose-response Relationship)

26 Określenie celu badania interwencyjnego formułowanie celu i zadania badawczego: określenie poziomu początkowego i końcowego doświadczenia czy bodziec (czynnik doświadczalny) wywołuje zmianę? co się stanie gdy na stan X zadziała czynnik Z? pytanie wartościowe o ile: można zmierzyć poziom wyjściowy i poziom końcowy

27 Czego oczekujemy? Założenia badawcze poziom początkowy (wyjściowy) czynnik (bodziec) doświadczalny poziom końcowy (skutek)

28 Planowanie badania interwencyjnego Model 2 niezależnych grup (Parallel Group Design) osoby badane w sposób przypadkowy przydzielane do grupy kontrolnej (placebo) lub grupy interwencyjnej (lek badany) Model krzyżowy (Crossover Design) pary placebo-lek tworzone zgodnie ze schematem zrównoważonej alokacji Model mieszany (Factorial Design) kilka schematów leczenia badane równolegle w różnych zestawieniach

29 Model doświadczenia w układzie ciągłym czynnik A działa inaczej niż czynnik B grupa kontrolna stan początkowy (wyjściowy) X1 czynnik A stan końcowy (skutek) X2 grupa badana X3 czynnik B X4 porównujemy różnice skutków X2 X1 oraz X4 X3

30 Model doświadczenia w układzie naprzemiennym założenie: czynnik A działa inaczej niż czynnik B stan początkowy (wyjściowy) stan końcowy (skutek) stan końcowy (skutek) pomiar stanu zdrowia czynnik 1 pomiar stanu zdrowia czynnik 2 pomiar stanu zdrowia porównujemy różnice skutków X2 X1 oraz X3 X1

31 Przydział zabiegów / procedur układy ciągłe dobór parami (2 zabiegi) bloki randomizowane (więcej niż 2 zabiegi) układy naprzemienne kwadraty łacińskie i grecko-łacińskie w zabiegach naprzemiennych

32 Eksperyment sekwencyjny nie zakłada z góry pożądanej liczebności próby trwa do chwili uzyskania dowodów do weryfikacji hipotezy badawczej

33 Rodzaje badań klinicznych - podsumowanie

34 Które metody badawcze są najbardziej wartościowe naukowo w badaniach medycznych? kontrolowane zrandomizowane badanie interwencyjne (RCT) kontrolowane badanie interwencyjne obserwacyjne badanie kohortowe (prospektywne) obserwacyjne badanie kliniczno-kontrolne (retrospektywne) inne badania

35 Po co dobieramy grupę kontrolną?

36 grupa kontrolna - co to takiego? grupa kontrolna to taka grupa osób włączonych do badania, która umożliwia przeprowadzenie dyskryminacji efektów obserwowanych jako skutek testowanego leczenia od innych efektów, wywoływanych przez pozostałe (nie kontrolowane) czynniki

37 grupa kontrolna towarzysząca - concurrent control group grupa wybrana z tej samej populacji co grupa badana, badana w tym samym czasie (równocześnie) i traktowana zgodnie z protokołem badania klinicznego dotyczącego wpływu testowanego leczenia

38 Rodzaje towarzyszących grup kontrolnych w badaniach klinicznych placebo (placebo concurrent control) wzgl. etyczne brak leczenia (no-treatment concurrent control) wzgl. etyczne rózne dawkowanie (dose-response concurrent control) inne skuteczne leczenie (active (positive) concurrent control) kontrola zewnętrzna (external control) spoza populacji badanej

39 Literatura uzupełniająca Wiesław Jędrychowski Zasady planowania i prowadzenia badań naukowych w medycynie, Wyd. Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2004 Hulley, S.B., Cummings, S.R., Browner, W.S., Grady, D., Hearst, N., Newman, T.B. Designing Clinical Research. 2 nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, ss. vii-336

40 Dobór zmiennych i punktów końcowych

41 Zmienne (variables( variables) - podstawowe pojęcia i terminy Zmienne (parametry, cechy) - wielkości, które mierzymy, kontrolujemy lub którymi manipulujemy w jakiś sposób w czasie badań. Możemy je klasyfikować do różnych kategorii zależnie od kryterium podziału

42 Rodzaje zmiennych zmienne niezależne takie zmienne, których wartości możemy dobierać i zmieniać w doświadczeniu (są to zmienne manipulowane przez badacza) zmienne zależne które mogą być jedynie mierzone lub rejestrowane przez badacza, nie ma on jednak wpływu na to jakie wartości przyjmują

43 Definicje zmiennych zmienne dyskretne, czyli takie które zmieniają się skokowo i mogą przyjmować jedynie określone wartości zbioru liczb całkowitych; wartości tych zmiennych nie muszą zmieniać się monotonicznie/porządkowo zmienne ciągłe, które przyjmują dowolne wartości z określonego przedziału zbioru liczb rzeczywistych; tworzą szeregi rosnące/malejące co wynika z tej charakterystyki?

44 Skale zmiennych nominalne takie, które mogą być mierzone jedynie w kategoriach zaklasyfikowania poszczególnych egzemplarzy do jednej z rozróżnialnych kategorii porządkowe takie, które pozwalają na rangowanie (ustawianie w określonym porządku) badanych elementów przedziałowe które pozwalają nie tylko szeregować (rangować) mierzone elementy lecz również mierzyć różnice wielkości pomiędzy nimi ilorazowe które są podobne do zmiennych przedziałowych, lecz charakteryzuje je ponadto istnienie punktu absolutnego zera skali

45 Pytania, zmienne i rodzaj analizy jakim analizom statystycznym poddajemy zmienne? interesują nas różnice/związki w aspekcie częstości zjawiska/procesu testy na liczebnościach: test chi 2, test dokładny Fishera interesują nas różnice/związki w aspekcie wartości parametru testy inferencyjne: testy inferencyjne: test t Studenta, test Manna- Whitneya, ANOVA...

46 Pomiary zmiennych precyzja jak dalece pomiary są powtarzalne w serii (powtarzalność) trafność jak dalece pomiar mierzy to co ma mierzyć (internal validity)

47 Precyzja (powtarzalność) jak oceniamy? porównując wartości pomiarów i sprawdzając ich powtarzalność w serii jakie ma znaczenie dla badania? zwiększa szanse wykrycia realnych różnic między grupami (moc statystyczną) jaka przyczyna braku? błędy losowe

48 Trafność (internal validity) jak oceniamy? porównując wartości pomiarów ze standardem/ uznanymi wartościami referencyjnymi jakie ma znaczenie dla badania? zwiększa wiarygodność wyników jaka przyczyna braku? jaka przyczyna braku? błędy systematyczne

49 Punkt końcowy - (critical) endpoint etap obserwacji lub epizod w badaniach klinicznych, na podstawie którego możemy zweryfikować korzystne lub niekorzystne działanie badanego czynnika przykłady punktów końcowych badania: zawał serca ustąpienie objawów choroby zgon zator naczyniowy istotna zmiana badanego parametru

50 Punkt końcowy jako kryterium dichotomizacji efektu badania punkty końcowe pierwszorzędowe - parametry kliniczne badania zawał serca ustąpienie objawów choroby zgon zator naczyniowy punkty końcowe drugorzędowe - parametry fizykochemiczne badania (surrogates) zmiana ciśnienia krwi wystąpienie załamka Q w EKG zmiana stężenia cholesterolu LDL

51 Populacja pacjentów populacja generalna ogólna zbiorowość, do której mają się odnosić wyniki badania, np. Europejczycy, Kaukazoidzi, itp. populacja docelowa zbiorowość, z której losujemy elementy do naszego badania i do której mają się odnosić jego wyniki, np. mieszkańcy Polski środkowej, jeśli badanie ma być przeprowadzone przez ośrodki badawcze w Polsce centralnej populacja źródłowa zbiorowość, z której losujemy elementy do naszego badania i która spełnia warunki badania, np. pacjenci z ChNS stosujący terapię przeciwpłytkową populacja zakwalifikowana do badań - dobrana populacja uczestnicząca w badaniach - badani

52 Literatura uzupełniająca Wiesław Jędrychowski Zasady planowania i prowadzenia badań naukowych w medycynie, Wyd. Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków, 2004 Hulley, S.B., Cummings, S.R., Browner, W.S., Grady, D., Hearst, N., Newman, T.B. Designing Clinical Research. 2 nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, ss. vii-336 Andrzej Stanisz Przystępny kurs statystyki, tom 1 i 2, StatSoft, Kraków, 2006, 2007 Zar J. Biostatistical analysis. Simon & Schuster/A Viacom Company, Upper Saddle River, N.J., Prentice-Hall International, Inc., Watala C. Biostatystyka - wykorzystanie metod statystycznych w pracy badawczej w naukach biomedycznych. Bielsko-Biała: alfa- Medica Press, 2002

53 Testowanie hipotez statystycznych i błędy statystyczne

54 Błędy statystyczne błąd d statystyczny I rodzaju popełniamy popełniamy jeżeli eli odrzucamy hipotezę zerową, gdy jest ona prawdziwa błąd statystyczny II rodzaju popełniamy jeżeli eli nie odrzucamy hipotezy zerowej wtedy, gdy jest ona fałszywa

55 Kiedy popełniamy błędy statystyczne błąd statystyczny I rodzaju prawdopodobieństwo odrzucenia hipotezy zerowej, gdy jest ona prawdziwa błąd statystyczny II rodzaju prawdopodobieństwo przyjęcia hipotezy zerowej, gdy jest ona fałszywa

56 zasady wnioskowania statystycznego Hipoteza może e być odrzucona jedynie z określonym prawdopodobieństwem a nigdy z zupełną pewności cią Jeżeli eli nie mamy podstaw do zaprzeczenia hipotezy, to nie może e być ona odrzucona, ale nie oznacza to że e jest prawdziwa

57 hipotezy statystyczne testowanie typu RS i typu AS Reject-support (RS) testing odrzucenie H 0 potwierdza naszą teorię Accept-support (AS) testing przyjęcie H 0 potwierdza naszą teorię

58 testowanie hipotez statystycznych kompromis między wystarczająco wysoką mocą statystyczną a rozsądnie niską liczebnością próby w testowaniu typu RS nawet trywialne różnice między bardzo licznymi grupami wiodą do odrzucenia H 0, niezależnie od jej prawdziwości w testowaniu typu AS bardzo liczne grupy wiodą do tego samego, a zatem działają przeciwko teorii badacza

59 porównanie testowania RS i AS RS testing AS testing chcemy odrzucić H 0 chcemy przyjąć H 0 niski α niski β wysokie n korzystne wysokie n niekorzystne ważna wysoka moc testowania ważne niskie α

60 Literatura uzupełniająca Zar J. Biostatistical analysis. Simon & Schuster/A Viacom Company, Upper Saddle River, N.J., Prentice-Hall International, Inc., Hulley, S.B., Cummings, S.R., Browner, W.S., Grady, D., Hearst, N., Newman, T.B. Designing Clinical Research. 2 nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001, ss. vii-336 Watala C. Sample size and significance somewhere between statistical power and judgment prostration. Arch Med Sci 2007; 3: Watala C. Biostatystyka - wykorzystanie metod statystycznych w pracy badawczej w naukach biomedycznych. Bielsko-Biała: alfa-medica Press, 2002.

61 Badania wtórne integrative research, secondary study meta-analizy przeglądy systematyczne analizy farmakoekonomiczne raporty oceny Technologii Medycznych (HTA, Health Technology Assessment)

62 Meta-analiza analiza Opracowanie oparte na danych klinicznych uzyskanych z pierwotnych badań klinicznych spełniających określone kryteria Badania kliniczne uzyskane dzięki pełnemu przeglądowi systematycznemu muszą zostać poddane ocenie wiarygodności, a następnie połączeniu ( agregacji ) danych klinicznych Celem meta-analizy jest zwiększenie precyzji i dokładności wyników dzięki połączeniu danych z kilku mniejszych badań pierwotnych

63 Meta-analiza analiza a przegląd systematyczny przegląd systematyczny - jakościowy przegląd wszystkich badań dotyczących tego samego pytania klinicznego (podobne punkty końcowe, badana populacja, interwencja), z użyciem odpowiednich metod zmniejszających błąd systematyczny; p.s. może obejmować metaanalizę metaanaliza - ilościowa synteza wyników wszystkich wiarygodnych badań dotyczących tego samego pytania klinicznego (podobne punkty końcowe lub oceniane zmienne, badana populacja, interwencja) za pomocą odpowiednich metod statystycznych; generuje standaryzowaną średnią różnic (SMD) lub ważoną średnią różnic (WMD)

64 Kryteria oceny meta-analiz analiz Czy pytanie kliniczne wystarczająco precyzyjnie określa pacjentów, interwencję i metody badania skuteczności interwencji? Czy selekcja badań oryginalnych była kompletna i zdeterminowana ich wiarygodnością? Jakie jest prawdopodobieństwo, że niektóre wiarygodne badania na interesujący nas temat zostały pominięte? Czy autorzy ocenili wiarygodność badań oryginalnych? Czy ocena badań oryginalnych była powtarzalna? Czy pozytywne skutki działania leku przewyższają jego działania uboczne?

65 Efektywność kliniczna badań jest wypadkową: skuteczności klinicznej - pozytywne skutki kliniczne zastosowanej procedury medycznej bezpieczeństwa stosowania terapii - potencjalnie negatywne skutki (działania niepożądane) zastosowanej procedury medycznej

66 Efektywność eksperymentalna efficacy wyniki kliniczne uzyskane w ściśle określonych wystandaryzowanych warunkach klinicznych, w badaniach randomizowanych odpowiada badaniu klinicznemu leków III fazy (badanie przedrejestracyjne) określenie efektywności eksperymentalnej jest celem randomizowanych badań klinicznych, w których porównuje się daną procedurę z placebo lub technologią referencyjną

67 Efektywność rzeczywista effectiveness wyniki kliniczne uzyskane w warunkach rzeczywistych (w codziennej praktyce klinicznej) odpowiada badaniu klinicznemu leków IV fazy (badanie porejestracyjne) badania efektywności rzeczywistej sprowadzają się przede wszystkim do zbierania danych na temat działań niepożądanych związanych ze stosowaniem określonej procedury

68 RANDOMIZACJA definicja: przypadkowy, losowy dobór badanych osób, obiektów, komórek

69 PRZYPADKOWOŚĆ (randomness( randomness) z definicji zakłada całkowity brak jakiejkolwiek schematyczności oraz możliwości przewidzenia wyniku chociaż rządzi się prawami teorii prawdopodobieństwa, w swojej definicji jest całkowitym zaprzeczeniem celów, jakie ta teoria sobie wyznacza

70 Prawdopodobieństwo a proporcja prawdopodobieństwo antycypowane a priori; może być obliczone jedynie dla przypadkowych sekwencji zdarzeń proporcja obliczana na podstawie obserwacji a posteriori ; może być obliczone zarówno dla przypadkowych jak i nieprzypadkowych sekwencji zdarzeń

71 RANDOMIZACJA Po co ją przeprowadzamy? w celu wyboru konkretnych osób/obiektów do badań w celu przyporządkowania badanych do odpowiedniej procedury diagnostycznej, doświadczalnej, leczniczej itp.

72 RANDOMIZACJA Po co ją przeprowadzamy? po to aby na podstawie zbadania wycinka dużej zbiorowości wypowiedzieć się obiektywnie i wiarygodnie na temat całej zbiorowości gwarancją takiej wiarygodności i obiektywności jest reprezentatywność próby badanej (jako wycinka ogólnej zbiorowości)

73 KORZYSĆI RANDOMIZACJI Pozwala na zminimalizowanie wpływu dwóch zagrożeń wiarygodności badania: obciążenie - bias wpływ zmiennych zakłócających - confounding variables (confounders)

74 OBCIĄŻENIE - bias definicja: Obciążenie jest rodzajem systematycznego błędu, który prowadzi do przekłamania wyniku testu lub zależności czynniki obciążenia mogą eliminować, zmniejszać lub wzmacniać rzeczywisty efekt

75 PRZYCZYNY OBCIĄŻENIA w badaniach populacyjnych dobór próby mieszkaniec Wąchocka może nie być dobrym przedstawicieli populacji Polski zbieranie informacji np. nieodpowiednio ułożone pytania kwestionariusza mogą prowadzić do różnych odpowiedzi; zdrowi ludzie częściej przemilczają spożycie alkoholu niż chorzy; błędna klasyfikacja przypadków do grup model badania follow-up ryzyko nieukończenia badania przez osoby chore jest większe niż w przypadku osób zdrowych

76 ZMIENNE ZAKŁÓCAJĄCE - confounders definicja: (w epidemiologii) cechy współwystępujące nie tylko z ekspozycją, ale także z badanym skutkiem zdrowotnym; nie mają udziału w analizowanym procesie patologicznym

77 ZMIENNA ZAKŁÓCAJĄCA - confounder jest dobrym predyktorem wystąpienia choroby nie jest rzeczywistym elementem zależności między działaniem czynnika (przyczyną) a wystąpieniem choroby (skutkiem) nierównomiernie rozmieszczona w każdej z porównywanych grup

78 RODZAJE RANDOMIZACJI prosta randomizacja simple randomization randomizacja ograniczona restricted randomization ma na celu uzyskanie zrównoważenia (dopasowania, matching) wielkości grup oraz ich charakterystyki

79 RANDOMIZACJA ORGANICZONA resticted randomization dokonuje się na drodze dwóch zasadniczych zabiegów: tworzenie bloków blocking tworzenie warstw stratification

80 Maskowanie próby - zaślepienie badań polega na ukryciu kodu alokacji procedury randomizacyjnej (a wiec przypisanej interwencji) przed: pacjentem - pojedyncza ślepa próba pacjentem oraz lekarzem prowadzącym badanie podwójnie ślepa próba pacjentem, lekarzem prowadzącym badanie oraz osobą zbierającą wyniki badań - potrójnie ślepa próba Maskowanie próby służy wyeliminowaniu tzw. "efektu placebo"

81 Placebo Procedura lub preparat bez istotnej wartości terapeutycznej Efekt placebo Korzystny skutek terapeutyczny uzyskiwany w sposób wykluczający wpływ substancji aktywnej na procesy metaboliczne lub fizjologiczne organizmu, np. poprawa samopoczucia zmniejszeniu objawów ocenianych subiektywnie (np. bólu) zmniejszeniu intensywności objawów choroby. Ma mechanizm psychologiczny lub psychosomatyczny.

82 Istotność statystyczna badania klinicznego Metody służące sprawdzeniu, czy różnica w wynikach klinicznych otrzymana po zakończeniu okresu obserwacji badania jest w rzeczywistości związana z działaniem badanej interwencji czy też jest dziełem przypadku prawdopodobieństwo (p) przedział ufności (CI)

83 Istotność kliniczna i statystyczna podobieństwa i różnice istotność statystyczna dotyczy wpływu czynnika losowego na wynik badania analiza statystyczna odnosi się do grupy obiektów, postępowanie kliniczne do indywidualnych pacjentów wnioskowanie statystyczne wymaga dostatecznej liczby obserwacji, decyzje lekarskie podejmowane są przy niewystarczającej liczbie danych są z natury probablistyczne, nie odnoszą się do konkretnych pacjentów analiza statystyczna wymaga wykonania pomiarów, postępowanie lekarskie opiera się często na doświadczeniu i wyczuciu (nie wszystko da się zmierzyć) pojęcia normy statystycznej i klinicznej nie są tożsame

84 Literatura uzupełniająca Stephen B. Hulley, Steven R, Cummings, Warren S. Browner, Deborah Grady, Norman Hearst, Thomas B. Newman. Designing Clinical Research. LWW, A Wolters Kluwer Co., Philadelphia, 2001 Thomas A. Lang, Michelle Secic. How to report statistics in medicine. Annotated Guidelines for Authors, Editors, and Reviewers. ACP, Philadelphia, 1997 Andrzej Stanisz Przystępny kurs statystyki, tom 1 i 2, StatSoft, Kraków, 2006, 2007

85 Literatura uzupełniająca James E. De Muth - Basic statistics and pharmaceutical statistical applications, New York, Marcel Dekker, 1999 Watala C. How to plan an experiment. I. Randomization: current fad or (ever)lasting fashion? Arch Med Sci 2006; 2: Watala C. Biostatystyka - wykorzystanie metod statystycznych w pracy badawczej w naukach biomedycznych. Bielsko-Biała: alfa-medica Press, 2002.