Raport Końcowy z Badania Klinicznego

Transkrypt

1 Raport Końcowy z Badania Klinicznego Stosowanie wyrobu medycznego Hemagel procto w leczeniu szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu badanie porównawcze Identyfikacja MD Hemagel procto: Klasyfikacja, klasa II b czopki, opakowanie 10 gramów Sponsor: WAKE spol. s r. o. adres: Šrobárova 1869/14, Praga 10 Identyfikacja planu badania klinicznego: Stosowanie wyrobu medycznego Hemagel procto w leczeniu szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu badanie porównawcze, przygotował MUDr. Pavel Zbořil Autor raportu oświadcza, że badanie kliniczne zostało przeprowadzone zgodnie z normą ČSN EN ISO 14155, wydaną w 2012 roku Badania kliniczne wyrobów medycznych przeznaczonych dla ludzi, dobra praktyka kliniczna Data przygotowania raportu: Autor raportu: RNDr. František Straka, CSc.

2 Tytuł raportu końcowego: Streszczenie Stosowanie wyrobu medycznego Hemagel procto w leczeniu szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu badanie porównawcze. Wstęp: W czasie badania klinicznego dokonano porównania pomiędzy badaną grupą pacjentów otrzymującą preparat Hemagel procto oraz kontrolną grupą pacjentów otrzymującą placebo (określaną dalej jako grupa placebo), które miało na celu skoncentrować się na ilościowej ocenie bólu i krwawienia w czasie wypróżnienia. Cele: Celem badania porównawczego było udowodnieniem, że Hemagel procto jest skuteczny w przyspieszaniu gojenia szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu oraz w redukowaniu powikłań związanych z gojeniem. Osoby badane: Liczba pacjentów będących członkami grupy badanej: 41 w tym, liczba pacjentów leczonych z powodu szczelin odbytu 31 liczba pacjentów leczonych z powodu pęknięć okołoodbytniczych 7 liczba pacjentów leczonych z powodu żylaków odbytu 3 Liczba pacjentów będących członkami grupy kontrolnej: 10 w tym, liczba pacjentów leczonych z powodu szczelin odbytu 8 liczba pacjentów leczonych z powodu pęknięć okołoodbytniczych 1 liczba pacjentów leczonych z powodu żylaków odbytu 1 Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali uczestnictwo: 3 Razem: 54 badanych Metody: Do oceny uzyskanych danych zastosowano metody statystyki opisowej, jak również analizę za pomocą regresji liniowej. Wyniki: Szczeliny odbytu a) Ból. W czasie ostatnich trzech badań kontrolnych (w dniu trzecim, siódmym i 14), zarejestrowano większą poprawę po zastosowaniu preparatu Hemagel procto niż po zastosowaniu placebo. W czasie badania kontrolnego w dniu czternastym, ocena bólu po zastosowaniu preparatu Hemagel procto była w przybliżeniu trzykrotnie niższa niż ocena uzyskana po zastosowaniu placebo. b) Krwawienie. W przeciwieństwie do krwawienia występującego po zastosowaniu placebo, wystąpiła znacząca poprawa w zakresie krwawienia zaobserwowana w czasie wszystkich badań kontrolnych po podaniu preparatu Hemagel procto. Z upływem czasu Strona 2 z 20

3 różnica w poprawie zarejestrowanej w skali krwawienia podczas badań kontrolnych stawała się coraz większa. W czasie badania kontrolnego w dniu 14, średnia ocena uzyskana w skali krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto była około trzykrotnie niższa niż ocena uzyskana po podaniu placebo. Linia trendu uzyskana po zastosowaniu preparatu Hemagel procto posiadała wyraźną tendencję spadkową w przeciwieństwie do linii trendu uzyskanej po zastosowaniu placebo. To sygnalizuje znacznie większą poprawę w zakresie krwawienia występującego po zastosowaniu preparatu Hemagel procto niż w zakresie krwawienia występującego po zastosowaniu placebo. 14 dni po zastosowaniu preparatu Hemagel procto, 71 % pacjentów pozostawało bez jakiegokolwiek krwawienia, podczas gdy 14 dni po zastosowaniu placebo, nie było pacjentów pozostających bez krwawienia. c) Ból i krwawienie występujące po zastosowaniu preparatu Hemagel procto zależnie od wieku pacjentów. W czasie ostatniego badania kontrolnego w dniu 14, zaobserwowano znaczny wzrost natężenia bólu i krwawienia u pacjentów będących członkami grupy badanej, którzy byli w wieku 40 lat i starszych w przeciwieństwie do pacjentów będących członkami grupy badanej, którzy byli w wieku 39 i młodszych. Pęknięcia okołoodbytnicze i żylaki odbytu a) Ze względu na fakt, że względnie mała liczba osób badanych była monitorowana zarówno w grupie badanej jak i w grupie kontrolnej, nie było możliwe stworzenie zasady wykazującej znamienność statystyczną w zakresie bólu i krwawienia które występowały po zastosowaniu preparatu Hemagel procto i po zastosowaniu placebo. Data rozpoczęcia badania klinicznego: 4 czerwca 2012 roku Data zakończenia badania klinicznego: 2 lipca 2012 roku Strona 3 z 20

4 Spis treści Streszczenie 2 1 Wstęp Materiały i metody Opis wyrobu medycznego Metodologia badania Ogólny opis planu Badania Klinicznego wersja Skrócony opis celów Badania Klinicznego Projekt Badania Klinicznego Zagadnienia etyczne Zapewnienie dobrej jakości danych Grupy osób badanych w ramach Badania Klinicznego Leczenie i ograniczenia leczenia Zdarzenia niepożądane Analizy statystyczne Zmiany wprowadzone do Planu Badania Klinicznego Wyniki Data rozpoczęcia badania klinicznego Data zakończenia badania klinicznego Demograficzne dane pacjentów i inne dane statystyczne Spełnienie wymogów planu Badania Klinicznego Analiza Statystyka opisowa Dyskusja i wnioski ogólne wyciągnięte na podstawie uzyskanych wyników statystycznych Skrócenie terminów Badacze i struktura administracyjna Badania Klinicznego Piśmiennictwo Podpisy...20 Załączniki...20 Strona 4 z 20

5 1 Wstęp Szczeliny odbytu Tworzą się one w wyniku podłużnych pęknięć kanału odbytu i mogą mieć charakter ostry lub przewlekły. W 90% wszystkich przypadków szczelin odbytu występują one w miejscu spoidła tylnego, natomiast w 9% przypadków (u kobiet) występują w miejscu spoidła przedniego. Pęknięcia w innych lokalizacjach występują rzadko. Ostre szczeliny odbytu stanowią pęknięcia posiadające ostre brzegi i różową podstawę. Przewlekłe pęknięcia posiadają pogrubiałe brzegi, a na podstawie szczeliny można zobaczyć poprzecznie ułożone włókna zwieracza wewnętrznego. W dystalnym końcu szczeliny występuje tak zwany polip ochronny. Szczeliny mają najczęściej od kilku mm do 2-3 cm długości i 1-1,5 cm szerokości. Hemoroidy [żylaki odbytu] wewnętrzne Hemoroidy wewnętrzne występują wewnątrz odbytnicy w odległości 3-4 centymetrów od otworu odbytu. W przypadku, gdy ich obrzęk osiąga punkt, w którym wyraźnie wystają do światła odbytnicy lub kanału odbytu (stopień II żylaków odbytu), zaczynają objawiać się przez krwawienie i ból podczas każdego wypróżnienia. W niektórych przypadkach, mogą również wytwarzać śluz. Powtarzane podrażnienie żylaków odbytu powodowane wypróżnieniem będzie prowadzić do powstania stopniowo nasilającego się stanu zapalnego i dalszego obrzęku do punktu, w którym żylaki odbytu wydostaną się poza odbytnicę. Pęknięcia okołoodbytnicze tworzą się w wyniku pęknięć skóry i błony śluzowej odbytnicy. 2 Materiały i metody 2.1 Opis wyrobu medycznego HEMAGEL procto Klasa klasyfikacyjna: klasa IIb Opis produktu: Zastosowanie: czopek wyrób służący do przyspieszania procesu gojenia zarówno ostrych jak i przewlekłych ran i uszkodzeń skóry odbytnicy. W czasie badania klinicznego, nie było zmian w zakresie wyrobu medycznego HEMAGEL procto, ani placebo. 2.2 Metodologia badania Grupa badana i grupa kontrolna zostały utworzone ze wszystkich pacjentów hospitalizowanych w celu leczenia szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i Strona 5 z 20

6 żylaków odbytu. 2.3 Ogólny opis planu Badania Klinicznego Plan Badania Klinicznego został załączony w załączniku nr Skrócony opis celów Badania Klinicznego Celem Badania Klinicznego była ocena wpływu, jaki może wywierać miejscowe zastosowanie preparatu Hemagel procto w leczeniu szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu na szybkość i skuteczność procesu gojenia oraz na natężenie bólu i krwawienia Projekt Badania Klinicznego Na początku Badania Klinicznego, każda osoba badana została losowo przydzielona do grupy stosującej wyrób medyczny Hemagel procto lub placebo, przy czym obydwa preparaty miały postać czopków, które różniły się wyłącznie oznaczonym numerem. W ten sposób osoby badane zostały przypisane albo do grupy badanej (pacjenci, którym podawano preparat Hemagel procto) albo do grupy kontrolnej (pacjenci, którym podawano placebo). Było to badanie prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym osoby badane nie wiedziały, czy stosują preparat Hemagel procto, czy placebo. Dla wszystkich osób badanych przewidziano następujące badania kontrolne: Badanie kontrolne nr 1 (patrz załącznik nr 1, pierwsza strona): przed zastosowaniem preparatu Hemagel procto lub placebo bezpośrednie pytania zadawane przez lekarza badającego Badanie kontrolne nr 2 (patrz załącznik nr 1, druga strona): 12 godzin po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo - bezpośrednie pytania zadawane przez lekarza badającego Badanie kontrolne nr 3 (patrz załącznik nr 1, trzecia strona): 24 godzin po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo - bezpośrednie pytania zadawane przez lekarza badającego Badanie kontrolne nr 4 (patrz załącznik nr 1, czwarta strona): dzień 3 (72 godzin) po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo - bezpośrednie pytania zadawane przez lekarza badającego Badanie kontrolne nr 5 (patrz załącznik nr 1, piąta strona): dzień 7 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo - bezpośrednie pytania zadawane przez lekarza badającego Badanie kontrolne nr 6 (patrz załącznik nr 1, szósta strona): dzień 14 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo - bezpośrednie pytania zadawane przez lekarza badającego Typ badania klinicznego: Randomizowane pilotażowe badanie porównawcze prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby obejmujące dwie grupy równoległe (grupę badaną pacjentów, którzy otrzymywali preparat MD Hemagel procto oraz grupę kontrolną pacjentów, którzy otrzymywali placebo). Strona 6 z 20

7 Zakończenie badania klinicznego: Badanie kliniczne zostanie zakończone po zwróceniu wszystkich formularzy pacjentów wypełnionych odnośnie badania kontrolnego nr 6 (w dniu 14 następującym po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo) Zagadnienia etyczne Podczas przeprowadzania badania klinicznego, została zachowana zgodność z następującymi dokumentami: Powszechna Deklaracja Praw Człowieka przyjęta w dniu 10 grudnia 1948 roku przez Zgromadzenie Ogólne Narodów Zjednoczonych, Deklaracja Helsińska przyjęta przez XVIII Światowe Zgromadzenie Medyczne w 1964 roku, z późniejszymi zmianami (wprowadzonymi przez Światowe Zgromadzenie Medyczne w Tokio w 1975 roku, w Wenecji w 1983 roku, w Hongkongu w 1989 roku, w Somerset West w Republice Południowej Afryki w 1996 roku i w Edynburgu w Szkocji w 2000 roku, plus Noty Wyjaśniające dotyczące paragrafu 29 i paragrafu 30 z 2002 roku), Deklaracja Lizbońska w sprawie Praw Pacjenta przyjęta przez Światowe Stowarzyszenie Lekarzy [World Medical Association] w 1981 roku, z późniejszymi zmianami, międzynarodowe wytyczne w zakresie etyki badań biomedycznych z udziałem ludzi (CIOMS/WHO) wydane w 2002 roku, Wytyczne dotyczące Dobrej Praktyki Klinicznej wydane w 1996 roku przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji [International Conference on Harmonisation] (ICH), Konwencja o Ochronie Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej wobec Zastosowań Biologii i Medycyny (Oviedo 1997), Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2001/20/WE w sprawie zbliżania przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych Państw Członkowskich, odnoszących się do wdrożenia zasady dobrej praktyki klinicznej w prowadzeniu badań klinicznych produktów leczniczych, przeznaczonych do stosowania przez człowieka (Luksemburg, 4 kwietnia 2001 roku), Dyrektywa Komisji 2005/28/WE ustalająca zasady oraz szczegółowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej w odniesieniu do badanych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u ludzi, a także wymogi zatwierdzania produkcji oraz przywozu takich produktów (Bruksela, 8 kwietnia 2005 roku) Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1901/2006 w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii i zmieniające Rozporządzenie (EWG) nr 1768/92, Dyrektywę 2001/20/WE, Dyrektywę 2001/83/WE i Rozporządzenie nr 726/2004 (Strasburg, 12 grudnia 2006 roku) Zapewnienie dobrej jakości danych Wszyscy pracownicy, który uczestniczyli w badaniu przez długi okres zajmowali się problemami dotyczącymi leczenia szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu. Niniejsze badanie nie wymaga żadnego drogiego lub ponadstandardowego sprzętu. Opisane oceny stanowią standardowe procedury, które są przeprowadzane w związku ze wszystkimi metodami leczenia wspomnianymi powyżej. Strona 7 z 20

8 Podczas badania nie jest pobierany żaden materiał biologiczny. Aby przeprowadzić niniejsze badanie, nie jest wymagany żaden dodatkowy sprzęt, Grupy osób badanych w ramach Badania Klinicznego Zarówno grupa badana, jak i grupa kontrolna zostaną utworzone przez pacjentów leczonych w związku ze szczelinami odbytu, pęknięciami okołoodbytniczymi i żylakami odbytu. a) Kryteria włączenia pacjent jest leczony w związku ze szczelinami odbytu, pęknięciami okołoodbytniczymi lub żylakami odbytu, pacjent wyraża zgodę na uczestnictwo w badaniu. b) Kryteria wykluczenia pacjent nie wyraża zgody na włączenie do badania, c) Rozmiar próbki bariera językowa. W procesie badania klinicznego wzięła udział całkowita liczba 54 osób badanych: 41 pacjentów było członkami grupy badanej, której podawano Hemagel w tym, liczba pacjentów leczonych z powodu szczelin odbytu 31 liczba pacjentów leczonych z powodu pęknięć okołoodbytniczych 7 liczba pacjentów leczonych z powodu żylaków odbytu 3 10 pacjentów było członkami grupy kontrolnej, której podawano placebo w tym, liczba pacjentów leczonych z powodu szczelin odbytu 8 liczba pacjentów leczonych z powodu pęknięć okołoodbytniczych 1 liczba pacjentów leczonych z powodu żylaków odbytu 1 3 pacjentów przedwcześnie zrezygnowało z uczestnictwa w badaniu klinicznym lub zostało z niego wykluczone Leczenie i ograniczenia leczenia Okres stosowania wyrobu medycznego Hemagel procto oraz placebo kończył się w dniu 14 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo. Monitorowanie poszczególnych osób badanych w czasie badania klinicznego kończyło się po przeprowadzeniu końcowego badania kontrolnego w dniu 14 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo. W czasie całego badania klinicznego osoby badane nie mogły stosować leków, ani produktów przeciwbólowych. W przypadku, gdy osoba badana byłaby zmuszona z jakiegokolwiek powodu (choroba, zabieg operacyjny itp.) naruszyć ten wymóg, musiałaby poinformować o tym badacza, który następnie odnotowałby tę informację w formularzu Zdarzenia niepożądane W czasie badania klinicznego nie wystąpiły zdarzenia niepożądane. Strona 8 z 20

9 2.3.8 Analizy statystyczne Hipotezy robocze: Hemagel procto w statystycznie znamienny sposób przyspiesza gojenie szczelin odbytu, pęknięć okołoodbytniczych oraz żylaków odbytu i łagodzi stopień występującego bólu. Hemagel procto w statystycznie znamienny sposób redukuje występowanie krwawienia podczas wypróżnienia. Ocena statystyczna była przeprowadzana za pomocą metod statystycznych stosowanych w statystyce opisowej Zmiany wprowadzone do Planu Badania Klinicznego Do planu badania klinicznego nie były wprowadzane żadne zmiany. 3 Wyniki 3.1 Data rozpoczęcia badania klinicznego Badanie kliniczne rozpoczęło się w dniu 4 czerwca 2012 roku. 3.2 Data zakończenia badania klinicznego Badanie kliniczne zakończyło się w dniu 2 lipca 2012 roku. 3.3 Demograficzne dane pacjentów i inne dane statystyczne Poniższa tabela nr 1 zawiera średnie wartości opisujące demografię pacjentów w grupie badanej i w grupie kontrolnej. Średni wiek osób badanych Zastosowanie Hemagel procto Zastosowanie placebo Leczenie szczelin odbytu 44,5 40,1 Leczenie pęknięć okołoodbytniczych 50,9 49,0 Leczenie żylaków odbytu 33,7 50,0 Tabela nr 1 Tabela nr 2 przedstawia liczbę mężczyzn i liczbę kobiet według zastosowanego u nich typu leczenia, którzy byli członkami grupy badanej i grupy kontrolnej. Całkowita liczba osób badanych (liczba mężczyzn ; liczba kobiet) Zastosowanie Hemagel procto Zastosowanie placebo Strona 9 z 20

10 Leczenie szczelin odbytu 31 (19 ; 12) 8 (8 ; 0) Leczenie pęknięć okołoodbytniczych 7 (1 ; 6) 1 (0 ; 1) Leczenie żylaków odbytu 3 (2 ; 1) 1 (1 ; 0) Tabela nr 2 Bardziej szczegółowa klasyfikacja osób badanych przechodzących leczenie szczelin odbytu według wieku została przedstawiona w Tabeli nr 3. Grupa Hemagel procto: Liczba osób badanych Odsetek wszystkich pacjentów Placebo: Liczba osób badanych Odsetek wszystkich pacjentów Do 29 lat włącznie % % lat włącznie % % lat włącznie % % 50 lat lub więcej % % Tabela nr 3 Tabela 4 przedstawia średni czas trwania w tygodniach dotyczący zaburzenia, na które leczony jest pacjent uczestniczący w badaniu klinicznym oraz pacjent z grupy kontrolnej. Średni czas trwania zaburzenia w tygodniach Zastosowanie preparatu Hemagel procto Zastosowanie placebo Leczenie szczelin odbytu Leczenie pęknięć okołoodbytniczych Leczenie żylaków odbytu Tabela nr Spełnienie wymogów planu Badania Klinicznego Wymogi ustanowione w celu weryfikacji następujących hipotez roboczych zostały spełnione: Hemagel procto łagodzi ból spowodowany przez szczeliny odbytu i przyspiesza proces gojenia. W przypadku szczelin odbytu, wyniki potwierdziły, że stosowanie preparatu Hemagel procto redukuje krwawienie podczas wypróżnienia. 3.5 Analiza W czasie badania klinicznego w odniesieniu do stosowania wyrobu medycznego Hemagel procto lub placebo nie wystąpiły żadne zdarzenia niepożądane, ani nie zostały zaobserwowane żadne działania uboczne. Strona 10 z 20

11 Podczas oceny uzyskanych materiałów, wykazały one, że 3 osoby badane, które przedwcześnie zakończyły udział w badaniu klinicznym: 1) osoba badana oznaczona numerem A4 monitorowanie zostało przerwane po dniu 6 po zastosowaniu z powodu zabiegu operacyjnego, lekarz zadecydował o zakończeniu udziału pacjenta w badaniu klinicznym. 2) osoba badana oznaczona numerem H2 monitorowanie zostało przerwane po dniu 6 po zastosowaniu, ze względu na stan zdrowia pacjenta, który został powikłany przez ropień okołooodbytniczy, lekarz zadecydował o zakończeniu udziału pacjenta w badaniu klinicznym. 3) osoba badana oznaczona numerem H6 monitorowanie zostało przerwane po dniu 2 po zastosowaniu, lekarz zadecydował o zakończeniu udziału pacjenta w badaniu klinicznym. Powyższe brakujące dane nie wpłynęły w sposób znaczący na analizę statystyczną. Ponadto następujące dane również stanowią brakujące dane w protokole: u osoby badanej oznaczonej numerem H1 brakowało danych z badania kontrolnego nr 3 i nr 4, natomiast kolejne badania kontrolne, nr 5 i nr 6 były zarejestrowane Statystyka opisowa Hemagel procto lub placebo były po raz pierwszy podawane każdemu pacjentowi po ich badaniu wstępnym. Drugie podanie zazwyczaj następowało po 24 godzinach. Analizy statystyczne, z zastosowaniem wartości wyjściowych (patrz załącznik nr 3), były przeprowadzane dla każdej spośród następujących kwestii: a) Szczeliny odbytu a1) Porównanie bólu i krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto i placebo Ryc. nr 1 przedstawia średnią ocenę uzyskaną na skali analogii wizualnej oceny natężenia bólu dla dwóch monitorowanych grup w momencie badania wyjściowego, 12 godzin po zastosowaniu preparatu Hemagel procto lub placebo, 24 godzin po zastosowaniu, 3 dni po zastosowaniu, 7 dni po zastosowaniu i 14 dni po zastosowaniu. Ryc. nr 1 przedstawia średnią ocenę uzyskaną na jedenastopunktowej skali analogii wizualnej oceny natężenia bólu (10 = najgorszy ból, 0 = brak bólu). Strona 11 z 20

12 Szczeliny odbytu skala analogii wizualnej oceny natężenia bólu Średnia dla UniGel Procto Średnia dla placebo wejście po 12 godz. po 24 godz. po 3 dniach po 7 dniach po 14 dniach Ryc. nr 1 Znacząca poprawa została zaobserwowana po zastosowaniu preparatu Hemagel procto w czasie badań kontrolnych przeprowadzonych w dniu trzecim, siódmym i 14. W czasie badania kontrolnego w dniu 14, ocena bólu po zastosowaniu preparatu Hemagel procto była w przybliżeniu trzykrotnie niższa niż ocena uzyskana po zastosowaniu placebo. Ryc. nr 2 przedstawia średnie oceny uzyskane na skali Verbal Rating Scale dotyczącej krwawienia. Skala ta jest skalą pięciopunktową: 0, 1, 2, 3, 4, przy czym ocena 0 oznacza brak krwawienia, ocena 1 oznacza krwawienie podczas anoskopii, ocena 2 oznacza krwawienie wyłącznie w przypadku przemieszczania bardzo twardego stolca, ocena 3 oznacza krwawienie w czasie przemieszczania stolca o średniej twardości i ocena 4 oznacza krwawienie w czasie wszystkich wypróżnień. W przeciwieństwie do krwawienia występującego po zastosowaniu placebo, wystąpiła znacząca poprawa w zakresie krwawienia zaobserwowana w czasie wszystkich badań kontrolnych po podaniu preparatu Hemagel procto. Z upływem czasu różnica w poprawie zarejestrowanej w skali krwawienia stawała się coraz większa. W czasie badania kontrolnego w dniu 14, średnia ocena uzyskana w skali krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto była około trzykrotnie niższa niż ocena uzyskana po podaniu placebo. Ryc. nr 2 przedstawia linie trendu uzyskane za pomocą regresji liniowej dla ocen uzyskanych po zastosowaniu preparatu Hemagel procto i po zastosowaniu placebo. Linia trendu uzyskana po zastosowaniu preparatu Hemagel procto posiadała wyraźną tendencję spadkową w przeciwieństwie do linii trendu uzyskanej po zastosowaniu placebo, sygnalizując znacznie większą poprawę. Strona 12 z 20

13 Szczeliny odbytu natężenie krwawienia Średnia dla UniGell Procto Średnia dla placebo wejście po 12 godz. po 24 godz. po 3 dniach po 7 dniach po 14 dniach Ryc. nr 2 Również otrzymaliśmy interesujące wyniki w zakresie monitorowania, czy u pacjentów występuje krwawienie patrz tabela nr 5. Po zastosowaniu UniGel procto: Liczba pacjentów bez krwawienia Odsetek wszystkich pacjentów Placebo: Liczba pacjentów bez krwawienia Odsetek wszystkich pacjentów po 12 godzinach % % po 24 godzinach % % po 3 dniach % % po 7 dniach % % po 14 dniach % % Tabela nr 5 Np. 14 dni po zastosowaniu preparatu Hemagel procto, 71 % pacjentów pozostawało bez jakiegokolwiek krwawienia, podczas gdy 14 dni po zastosowaniu placebo, nie było pacjentów pozostających bez krwawienia. a2) Porównanie bólu i krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto u mężczyzn i u kobiet Z powodu względnie niskiej liczby pacjentów, którym podano preparat Hemagel procto, Ryc. nr 3 przedstawia, oddzielnie dla mężczyzn i dla kobiet, średnia ocena uzyskana za pomocą jedenastopunktowej skali analogii wizualnej ocen natężenia bólu występującego po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Zgodnie z Ryc. nr 3 nie istnieją znaczące różnice w zakresie bólu występującego u mężczyzn o bólu występującego u kobiet po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Strona 13 z 20

14 Szczeliny odbytu skala natężenia bólu występującego po podaniu preparatu Hemagel procto (mężczyźni, kobiety) Średnia dla mężczyzn Średnia dla kobiet Wejście po 12 po 24 po 3 po 7 po 14 godz. godz. dniach dniach dniach Ryc. nr 3 Ryc. nr 4 przedstawia, oddzielnie dla mężczyzn i dla kobiet, średnią oceną uzyskaną na pięciopunktowej skali natężenia krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Szczeliny odbytu natężenie krwawienia po podaniu preparatu Hemagel procto (mężczyźni, kobiety) Średnia dla mężczyzn Średnia dla kobiet Wejście po 12 po 24 po 3 po 7 po 14 godz. godz. dniach dniach dniach Ryc. nr 4 Ryc. nr 4 przedstawia brak znaczącej różnicy w zakresie natężenia krwawienia pomiędzy mężczyznami i kobietami po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. a3) Porównaniu bólu i krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto z uwzględnieniem wieku pacjentów Pacjenci, którym podano preparat Hemagel procto, zostali podzieleni na dwie grupy zgodnie z wiekiem. Było 13 pacjentów w wieku do 39 lat oraz 18 pacjentów w wieku powyżej 40 lat. Strona 14 z 20

15 Ryc. nr 5 przedstawia, z uwzględnieniem wieku pacjentów, średnią ocenę uzyskaną na jedenastopunktowej wizualnej skali bólu występującego po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Szczeliny odbytu skala natężenia bólu występującego po podaniu preparatu Hemagel procto zależnie od wieku Wiek do 39 lat Wiek powyżej 40 lat Wejście po 12 po 24 po 3 po 7 po 14 godz. godz. dniach dniach dniach Ryc. nr 5 Większą różnicę pomiędzy pacjentami można zaobserwować na skali bólu występującego po zastosowaniu preparatu Hemagel procto w dniu 7 i w dniu 14. Średnia ocena uzyskana na skali bólu w dniu 14 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto u starszych pacjentów (w wieku co najmniej 40 lat) jest około dwukrotnie wyższa niż ocena uzyskana na skali bólu u pacjentów w wieku do 39 lat. Ryc. nr 6 przedstawia, z uwzględnieniem wieku pacjentów, średnią ocenę uzyskaną na pięciostopniowej skali natężenia krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Większą różnicę pomiędzy pacjentami można zaobserwować w ramach monitorowania natężenia krwawienia w dniu 14 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Średnia ocena uzyskana na skali natężenia krwawienia w dniu 14 po zastosowaniu preparatu Hemagel procto u starszych pacjentów jest około trzykrotnie wyższa niż ocena uzyskana u pacjentów w wieku do 39 lat. Strona 15 z 20

16 Szczeliny odbytu natężenie krwawienia po podaniu preparatu Hemagel procto zależnie od wieku Wiek do 39 lat Wiek powyżej 40 lat Wejście po 12 po 24 po 3 po 7 po 14 godz. godz. dniach dniach dniach b) Pęknięcia okołoodbytnicze Ryc. nr 6 b1) Porównanie bólu i krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto i placebo Liczba osób badanych, które były monitorowane w zakresie leczenia pęknięć okołoodbytniczych była względnie niska: 7 osób badanych, którym podawano Hemagel procto i tylko jedna osoba badana, której podano placebo. Chociaż ta liczba nie jest znamienna statystycznie, dokonano porównania uzyskanych za pomocą skali analogii wizualnej ocen natężenia bólu patrz Ryc. nr 7 oraz natężenia krwawienia patrz Ryc. nr 8. Pęknięcia okołoodbytnicze skala analogii wizualnej oceny natężenia bólu wejście po 12 godz. po 24 godz. po 3 dniach po 7 dniach po 14 dniach Strona 16 z 20

17 Ryc. nr 7 Otrzymana w ten sposób średnia ocena w skali analogii wizualnej bólu znacząco spada w momencie badania kontrolnego w dniu 7, w wyniku czego ocena średniego bólu występującego po zastosowaniu preparatu Hemagel procto stanowi blisko połowę oceny średniego bólu występującego po zastosowaniu placebo. Ryc. nr 8 przedstawia średnią ocenę uzyskaną na pięciopunktowej skali natężenia krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto oraz po zastosowaniu placebo. Oceny przedstawiające średnie natężenie krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto wyraźnie wykazywały silną tendencję spadkową (występowała poprawa o blisko 2 punkty na skali: od oceny 3 do oceny bliskiej 1). Oceny przedstawiające średnie natężenie krwawienia po zastosowaniu placebo pozostały na tym samym poziomie od momentu badania kontrolnego przeprowadzonego po 24 godzinach do końca procesu monitorowania, tj. do badania kontrolnego w dniu 14. Pęknięcia okołoodbytnicze natężenie krwawienia wejście po 12 godz. po 24 godz. po 3 dniach po 7 dniach po 14 dniach c) Żylaki odbytu Ryc. nr 8 c1) Porównanie bólu i krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto i placebo Liczba osób badanych, które były monitorowane w ranmach leczenia żylaków odbytu, była również względnie niska: tylko 3 osoby badane, którym podawano preparat Hemagel procto i 1 osoba badana, której podawano placebo. Chociaż ta liczba nie jest znamienna statystycznie, również w tym przypadku dokonano porównania uzyskanych za pomocą skali analogii wizualnej ocen natężenia bólu patrz Ryc. nr 9 oraz natężenia krwawienia patrz Ryc. nr 10. Ryc. nr 9 przedstawia w dużym stopniu spadkową linię trendu uzyskaną na podstawie średnich ocen na skali bólu występującego po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. W przeciwieństwie do tego średnia ocena uzyskana na skali bólu występującego po zastosowaniu placebo pozostawała stała przez co najmniej pięć badań kontrolnych: nie wystąpiła żadna poprawa począwszy od badania kontrolnego przeprowadzonego po 12 godzinach do końca procesu monitorowania, tj. do badania kontrolnego w dniu 14. W Strona 17 z 20

18 przeciwieństwie do tego wszystkie monitorowane osoby badane, którym podano preparat Hemagel procto, pozostawały bez bólu. Żylaki odbytu skala analogii wizualnej oceny natężenia bólu wejście po 12 godz. po 24 godz. po 3 dniach po 7 dniach po 14 dniach Ryc. nr 9 Analogicznie Ryc. nr 10 przedstawia w dużym stopniu spadkową linię trendu uzyskaną na podstawie średnich ocen natężenia krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto. Linia trendu uzyskana na podstawie średnich ocen natężenia krwawienia po zastosowaniu placebo jest prawie pozioma, ponieważ średnie oceny dotyczące natężenia krwawienia po zastosowaniu placebo nie uległy zmianie przez trzy badania kontrolne: średnia ocena pozostaje na tym samym poziomie 3 począwszy od kontroli w dniu 3 do końca procesu monitorowania. W przeciwieństwie do tego wszystkie monitorowane osoby, którym podano preparat Hemagel procto, pozostawały bez krwawienia do kontroli w dniu 14. Żylaki odbytu natężenie krwawienia wejście po 12 godz. po 24 godz. po 3 dniach po 7 dniach po 14 dniach Strona 18 z 20

19 Ryc. nr 10 4 Dyskusja i wnioski ogólne wyciągnięte na podstawie uzyskanych wyników statystycznych 4.1) Szczeliny odbytu a) Ból. Średnie oceny zaobserwowane w czasie pierwszych trzech badań kontrolnych były prawie identyczne. W czasie ostatnich trzech badań kontrolnych (w dniu trzecim, siódmym i 14.) większą poprawę zarejestrowano po zastosowaniu preparatu Hemagel procto niż po zastosowaniu placebo. W czasie badania kontrolnego w dniu czternastym, ocena bólu po zastosowaniu preparatu Hemagel procto była około trzykrotnie niższa niż ocena uzyskana po zastosowaniu placebo. b) Krwawienie. W przeciwieństwie do krwawienia występującego po zastosowaniu placebo, wystąpiła znacząca poprawa w zakresie krwawienia zaobserwowana w czasie wszystkich badań kontrolnych po podaniu preparatu Hemagel procto. Z upływem czasu różnica w poprawie zarejestrowanej w skali krwawienia stawała się coraz większa. W czasie badania kontrolnego w dniu 14, średnia ocena uzyskana w skali krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto była około trzykrotnie niższa niż ocena uzyskana po podaniu placebo. Linia trendu uzyskana po podaniu preparatu Hemagel procto wykazywała znaczną tendencję spadkową w przeciwieństwie do linii trendu uzyskanej po podaniu placebo. Oznacza to znacznie większą poprawę w zakresie krwawienia uzyskaną po podaniu preparatu Hemagel procto niż miało to miejsce w przypadku krwawienia po podaniu placebo. Przez okres 14 dni po zastosowaniu preparatu Hemagel procto 71% pacjentów pozostawało bez krwawienia. W przeciwieństwie do tego, po podaniu placebo nie było pacjentów bez krwawienia. c) Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie bólu i krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto pomiędzy mężczyznami i kobietami. d) Ból i krwawienie występujące po podaniu preparatu Hemagel procto zależały od wieku pacjenta. W czasie ostatniego badania kontrolnego w dniu 14, zaobserwowano znaczący wzrost natężenia bólu i krwawienia u pacjentów będących członkami grupy badanej, którzy byli w wieku co najmniej 40 lat w przeciwieństwie do pacjentów będących członkami grupy badanej, którzy byli w wieku do 39 lat (ocena uległa podwojeniu w zakresie bólu i nawet potrojeniu w zakresie krwawienia). 4.2) Pęknięcia okołoodbytnicze i żylaki odbytu a) Ze względu na fakt, że względnie mała liczba osób badanych była monitorowana w obu grupach badanych i w grupie kontrolnej, nie było możliwe uzyskanie statystycznie znamiennej zasady odnośnie bólu i krwawienia, które występowały po zastosowaniu preparatu Hemagel procto i po zastosowaniu placebo. Zaobserwowaliśmy znaczące obniżanie linii trendu uzyskanych ze średnich ocen stopnia krwawienia po zastosowaniu preparatu Hemagel procto w leczeniu pęknięć okołoodbytniczych i żylaków odbytu, jak również znaczące obniżanie linii trendu uzyskanych ze średnich ocen nasilenia bólu u pacjentów z żylakami odbytu. Jednak z przyczyn podanych powyżej wyniki te nie są statystycznie znamienne. Strona 19 z 20

20 4.3) Wnioski Badanie stosowania preparatu MD Hemagel procto wykazało, że jest to całkowicie bezpieczne, ponieważ w czasie badania klinicznego nie wystąpiły żadne zdarzenia niepożądane, ani wyrób medyczny nie spowodował wystąpienia żadnych działań ubocznych. W czasie badania klinicznego nie było wymagane stosowanie żadnych specjalnych środków u którejkolwiek osoby badanej, ani nie wykryto żadnych czynników, które mogłyby wywrzeć negatywny wpływ na przebiega badań w przyszłości. 5 Skrócenie terminów Wszystkie daty badań kontrolnych w czasie badania klinicznego były przestrzegane, żadna data badania kontrolnego nie została nigdy przesunięta do przodu. 6 Badacze i struktura administracyjna Badania Klinicznego Lista badaczy i ich instytucji z odpowiednim zakresem zainteresowań zawodowych, lista wszystkich innych uczestniczących stron oraz dodatkowo imię i nazwisko przedstawiciela sponsora, jak również jego adres, są zawarte w załączniku nr 4. 7 Piśmiennictwo 1. H-02/07/1b Application of Risk Management to the Medical Device Hemagel, An internal company regulation of WAKE s.r.o., 1 September A partial report on the review of the risk management applied to the medical device Hemagel, dated 30 June 2008, WAKE s.r.o. 3. ČSN EN ISO Medical Devices Application of Risk Management to Medical Devices, Czech Standards Institute, December Final report on the clinical trial of the medical device HEMAGEL, phase 1, physician-in-chief MUDr. Ivana Dundová, Horažďovice, 25 May Final report on the clinical trial of a medical device without clinical testing, ref. no. 02/08, Investigator MUDr. M. Kopecká, 1st Surgical Clinic of the General University Hospital in Prague, 18 April Hemagel evaluation of the first effects of its use in ambulatory proctology, MUDr. Ervín Rusek, 24 May J. Pilař, J. Labský, EPR study of chain rotational dynamics in dilute aqueous solutions of spin-labelled poly(metnacrylic acid) at different degrees of neutralization. Macromolecules 24, (1991) 8. J. Pilar, A. Sikora, J. Labský, S. Schlick,Phase structure of poly(styrene-cc-acrylic acid)/poly(ethylene oxide) blends by spin-label EPR and DSC, Macromolecules 26, (1993) 9. J. Pilar, J. Labský, EPR study of chain rotational dynamics in dilute aqueous solutions of spin-labelled poly(acrylic acid) at different degrees of neutralisation. Macromolecules 27, (1994) 10. S. Schlick, J. Pilař, S.-C. Kweon,, Z. Gao, J. Labský, Measurements of diffusion processes in HEMA-DEGMA hydrogels by ESR imaging. Macromolecules 28, (1995) 11. J. Pilař, J. Labský, S. Schlick, ESR of soluble Naphion and naphion membranes Strona 20 z 20