ARTYKUŁ ORYGINALNY. Mogiyana Olga Mzileni 1, Benjamin Longo-Mbenza 2, Tlou James Chephe 3

Transkrypt

1 ARTYKUŁ ORYGINALNY Analiza śmiertelności i przyczyny zgonów u pacjentów HIV dodatnich leczonych terapią antyretrowirusową w klinice Tshepang w Doctor George Mukhari Hospital Mogiyana Olga Mzileni 1, Benjamin Longo-Mbenza 2, Tlou James Chephe 3 1 Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Limpopo, Pretoria, Republika Południowej Afryki 2 Department of Research, University of Limpopo, Pretoria, Republika Południowej Afryki 3 Department of Microbiological Pathology, University of Limpopo, Pretoria, Republika Południowej Afryki SŁOWA KLUCZOWE Afryka Subsaharyjska, przyczyny zakażenia wirusem HIV, śmiertelność, terapia antyretrowirusowa, trendy Adres do korespondencji: Prof. Mogiyana Olga Mzileni, MD, MSc, Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Limpopo Post Box 471 MEDUNSA Campus, 0204 Pretoria, South Africa, tel.: , fax: , mzileni@medunsa.ac.za Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (10): Tłumaczyła firma Sigillum Sp. z o.o., Kraków Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 STRESZCZENIE Wprowadzenie Od czasu wprowadzenia systematycznej terapii antyretrowirusowej oraz wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy HAART) w Republice Południowej Afryki (RPA) w 2004 roku, w naszym szpitalu nie posiadaliśmy żadnych danych dotyczących wpływu HAART na śmiertelność. cele Postanowiliśmy przedstawić przyczyny śmiertelności i przyczyny zgonów wśród osób zakażonych wirusem HIV w dobie HAART. Pacjenci i metody Kolejnych dorosłych zakażonych wirusem HIV, u których włączono terapię HAART w naszym szpitalu, objęto obserwacją od lipca 2004 roku do grudnia 2006 roku lub do momentu śmierci, utraty kontaktu z pacjentem lub przerwania terapii HAART, albo skierowania do innego ośrodka. Wyniki Spośród 2605 pacjentów zakażonych wirusem HIV, analizowanych do końca 2006 roku, zmarło 7,8% (n = 205). Przyczyną tych 205 zgonów były głównie choroby towarzyszące AIDS, takie jak zakażenia oportunistyczne (47,6%) oraz zaawansowana faza AIDS (37,3%). Choroby zakaźne inne niż AIDS, choroby wątroby, choroby sercowo-naczyniowe i nowotwory obserwowano rzadko. Wskaźnik śmiertelności był większy u mężczyzn (28%, p <0,0001) niż u kobiet (8%) i większy w podgrupie z CD4 <200/µl (8%, p <0,0001) niż w podgrupie z CD4 >200/µl (4,9%). Obserwowano ujemną znamienną zależność od dawki (dla trendu liniowego p <0,0001) pomiędzy śmiertelnością a wyjściową liczbą komórek CD4 u pacjentów z CD4 <200/µl, 13% w grupie z CD4 <50/µl, 6% w grupie z CD /µl, 5,5% w grupie z CD /µl oraz 3% w grupie z CD4 >151/µl. Śmiertelność była niezależna od wieku i schematu terapii HAART. Wnioski Prewencja stanów definiujących AIDS i możliwość wczesnego dostępu do HAART mogłaby istotnie zmniejszyć śmiertelność na obszarach zamieszkanych przez ludność biedną. Wprowadzenie Wskaźnik śmiertelności wśród pacjentów HIV/AIDS zmniejszył się od momentu rutynowego stosowania terapii antyretrowirusowej (antiretroviral therapy ART) oraz wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy HAART). 1-3 Jako że przebieg zakażenia wirusem HIV uległ zmianie od szybko postępującej do przewlekłej, odpowiadającej na leczenie choroby w krajach rozwiniętych 1,4,5, stosowanie HAART wydaje się mieć zdolność wywoływania supresji replikacji wirusa 6. Z tego powodu badacze w uprzemysłowionych krajach zachodnich opracowali wytyczne dotyczące celów, kryteriów doboru pacjentów i ich zgody na leczenie, antykoncepcji, zasad stosowania ART, zakażeń oportunistycznych i opieki psychologicznej. 3 ARTYKUŁ ORYGINALNY Analiza śmiertelności i przyczyny zgonów u pacjentów HIV dodatnich 1

2 lipiec 2004 wszyscy zakwalifikowani pacjenci z HIV/AIDS obserwacja zgoda na leczenie wytyczne ART schemat 1a schemat 1b schemat 2 analiza utrata z obserwacji przeżycie zgon utrata przeżycie zgon utrata przeżycie zgon z obserwacji z obserwacji grudzień 2006 rycina 1 Wykres projektu badania. Skróty: ART terapia antyretrowirusowa (antiretroviral therapy) Jednakże w krajach rozwijających się, takich jak kraje Afryki Subsaharyjskiej (SSA), obraz jest odmienny. Liczba przypadków HIV/AIDS w krajach SSA to prawie 30 spośród 40 milionów chorych zakażonych wirusem HIV na całym świecie. 7-9 Pacjenci zakażeni wirusem HIV/AIDS zgłaszają się na leczenie w późnym stadium choroby w związku z pojawieniem się objawów. Brak dostępnych środków prowadzi do powstania długich list pacjentów oczekujących miesiącami na rozpoczęcie leczenia, a zatem w momencie, gdy liczba komórek CD4 osiąga niskie wartości. Pacjenci w naszej populacji południowoafrykańskiej są hospitalizowani na oddziałach ogólnych z powodu ciężkich zakażeń oportunistycznych, chorób związanych z HIV oraz innych przyczyn, niezwiązanych z chorobą podstawową. 8 Wydział Zdrowia w RPA rozpoczął wprowadzanie ART do leczenia u osób zakażonych wirusem HIV nieco później niż inne kraje świata, a dokładnie w 2004 roku. Mimo to nadal bardzo trudno jest rozpocząć leczenie ART, z uwagi na trudności w uzyskaniu współpracy ze strony pacjenta wynikające z jego stanu zdrowia i braku wiedzy na temat podłoża choroby. Co więcej, dane pokazują wyraźnie wyższą chorobowość i śmiertelność po wprowadzeniu ART w niektórych ubogich krajach 10, ale nie obejmują RPA. Aby tego uniknąć, należy zidentyfikować czynniki predykcyjne i zmobilizować środowisko do ich prewencji i eliminacji. Wymaga to dostępności większej liczby informacji niż uzyskane w poniższym badaniu. Oceniono wskaźnik śmiertelności zgodnie z etiologią, parametrami demograficznymi, wartością CD4 oraz schematami ART u pacjentów zakażonych HIV/AIDS na terenie RPA. Pacjenci i metody Projekt i miejsce Przeprowadzono badanie prospektywne obserwacyjne będące częścią obserwacji dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV/AIDS, otrzymujących leki antyretrowirusowe i przyjętych do Kliniki Tshepang przy szpitalu Doctor George Mukhari Hospital (DGMH), w Pretorii, w RPA. DGMH to posiadająca 1700 łóżek instytucja o 3. stopniu referencyjności w prowincji Gauteng. Kierowani są tu pacjenci z części Gauteng, północno zachodniej części Limpopo oraz części prowincji Mpumalanga. Klinika Tshepang jest miejscem akredytowanym do wprowadzania ART na terenie tego szpitala. Do kliniki trafiają pacjenci z HIV lub AIDS, kierowani z ośrodków pomocy doraźnej, przez lekarzy rodzinnych i z lokalnych szpitali znajdujących się na terenie wyżej wymienionych prowincji. Niektórzy pacjenci zgłaszają się samodzielnie. Badana populacja Pacjentami nazywano wszystkich tych, których zakwalifikowano do terapii ART zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w RPA, co przedstawiono na rycinie 1. Obecność zakażenia HIV wykazano za pomocą testu przeciwciał ELISA z liczbą CD4 200 komórek/µl, niezależnie od fazy choroby według WHO, lub w fazie 4., niezależnie od wartości CD4. Pacjentów kierowano do kliniki z wcześniej uzyskanym wynikiem badania poziomu komórek CD4, wykonanego w lipcu 2004 roku za pomocą cytometru przepływowego amerykańskiej firmy Beckman Coulter. Liczbę komórek CD4 u pacjentów skierowanych do kliniki uważano za wyjściową. Procedury i obserwacja odległa Badacze (lekarze, pielęgniarki, psychologowie, pracownicy socjalni) byli personelem wykwalifikowanym w zakresie opieki nad pacjentami zakażonymi wirusem HIV. Dane uzyskane z bazy danych i kart pacjentów gromadzono od lipca 2004 roku do grudnia 2006 roku (30 miesięcy) podczas comiesięcznej wizyty i wprowadzane do elektronicznej bazy danych przez przeszkolonych w tym zakresie lekarzy. Dane były następnie centralnie zbierane, przeglądane i edytowane przed analizą. Zgromadzone dane dotyczyły wieku, płci, wyjściowych wartości CD4, daty rozpoczęcia podawania ART, daty zgonu, schematu leczenia, daty ostatniej wizyty lub utraty z obserwacji, daty przeniesienia do innego ośrodka i przyczyny zgonu. Analizowano wszystkie zgony, łącznie ze zgonami niezwiązanymi z AIDS lub będącymi pośrednio wynikiem zaostrzenia chorób współistniejących (takich jak choroba wątroby, nerek lub serca) przez zakażenie wirusem HIV. 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)

3 liczba chorych ,2% RYCINA 2 Wskaźniki śmiertelności u 2605 chorych zakażonych HIV/AIDS podczas miesięcznej obserwacji po wprowadzeniu terapii antyretrowirusowej ,7% ,1% obserwacja miesięczna % Badania przesiewowe Obecność antygenu p24 wirusa HIV badano w warunkach in vitro za pomocą testu immologicznego HIV Combi. Przeciwciała dla HIV-1, w tym grupy O, oraz HIV-2 w surowicy i osoczu krwi ludzkiej badano za pomocą urządzenia Elecsys 2010 Modular Analytics E170 (Roche Products, Basel, Szwajcaria oraz Hitachi High-Technologies Coporation, Tokio, Japonia). Czułość testu Elecsys HIV Combi wynosi 100%. Dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła 99,80%. Swoistość dla Elecsys HIV Combi wynosi 99,63%, a dolna granica 95% CI wynosiła 99,42%. Próbki ocenione za pomocą Elecsys HIV Combi jako dodatnie potwierdzano za pomocą AxSYM HIV Ag/Ab Combo za pomocą analizatora Abbot Axsym Automated Immunoassay Analyzer (Abbot Laboratories, Donegal/Chicago, Stany Zjednoczone). AxSYM HIV Ag/Ab Combo to metoda immunoenzymatyczna służąca do jednoczesnej jakościowej oceny obecności przeciwciał dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 lub typu 2 (HIV-1/HIV-2) oraz antygenu p24 wirusa HIV w ludzkiej surowicy i osoczu. AxSYM HIV Ag/Ab Combo jest wykorzystywany w diagnostyce zakażenia wirusem HIV. Swoistość oparta na niewystępowaniu przeciwciał do HIV-1/HIV-2 lub antygenu p24 wirusa HIV u losowo dobranych dawców próbek krwi (7900 testowanych) oceniono na 99,87% (7890/7900) dla AxSYM HIV Ag/Ab Combo assay. Swoistość oparta na niskim powinowactwie przeciwciał do HIV-1/HIV-2 lub antygenu p24 wirusa HIV w populacji hospitalizowanej (1938 testowanych) oceniono na 99,90% (1929/1931) dla AxSYM HIV Ag/Ab Combo assay. Czułość wskaźnika wykrywalności przeciwciał dla HIV-1 w populacji 615 przeciwciał HIV-1 potwierdziło seropozytywność badanych osób w 100% (615/615). Wskaźnik ten objął 453 klinicznie zdiagnozowanych pacjentów w różnych fazach zakażenia HIV-1 oraz 55 próbek HIV-1. Wskaźnik wykrywalności przeciwciał dla HIV-2 w populacji 108 HIV-2 przeciwciał potwierdził seropozytywność badanych osób w 100% (108/108). Wskaźnik wykrywalności antygenu p24 wirusa HIV w zdefiniowanej ( 25 pg/µl) populacji 50 osób pozytywnych pod względem obecności antygenu p24 wirusa HIV wyniósł 100% (50/50). Wskaźnik wykrywalności przeciwciał dla HIV-1 grupa 0 w populacji 19 przeciwciał grupy 0 dla HIV-1-pozytywnych próbek wyniósł 100% (19/19). Liczbę komórek CD4 zmierzono za pomocą cytometru przepływowego Epics XL-MCL (Beckman Coulter, Miami, Floryda, Stany Zjednoczone). Przyjęte definicje Zaawansowaną chorobę HIV/AIDS definiowano za WHO jako III/IV fazę HIV/AIDS. HAART zdefiniowano jako przynajmniej potrójną terapię obejmującą 2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nucleo side reverse transcriptase inhibitor NRTI: schemat 1a) oraz przynajmniej 1 inhibitor proteazy lub 1 nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (non nucleo side reverse transcriptase inhibitor NNRTI: schemat 1b), lub 3. NRTI (schemat 2). Kryteria włączenia lub kontynuacji HAART oparto na uaktualnionych wytycznych obowiązujących w trakcie trwania badania. Terapia antyretrowirusowa mogła być modyfikowana zgodnie z uznaniem lekarza prowadzącego. Wszyscy pacjenci byli obserwowani aż do momentu zakończenia podawania HAART. Zachęcano pacjentów do stosowania środków antykoncepcyjnych w postaci iniekcji. Na wypadek, gdyby nie można było zapewnić pewnej antykoncepcji, efawirenz był zastępowany newirapiną. Informację o zgonach uzyskiwano bezpośrednio z kart pacjentów oraz z raportów pracowników socjalnych. Analiza statystyczna Wiek przedstawiono w postaci średniej i odchylenia standardowego, podczas gdy zmienne kategoryczne przedstawiono jako odsetki w procentach. W celu oceny zależności między wiekiem lub zmiennymi kategorycznymi oraz śmiertelnością, zastosowano test t Studenta lub test χ 2. Wszystkie analizy wykonano przy wartości p <0,05 (znamienne statystycznie) z wykorzystaniem oprogramowania SPSS, wersja 14.0 dla Windows (SPSS, Chicago, IL, Stany Zjednoczone). Wyniki Wśród 3073 pacjentów włączonych do badania było 1002 mężczyzn i 2071 kobiet. Według schematu 1a leczono 2924 osób, według schematu 1b 82 osoby, a według schematu 2 29 osób. Nie udało się ustalić losu 434 pacjentów, a 34 osoby skierowano do innych ośrodków. Spośród 2605 pacjentów należących do analizowanej populacji (wskaźnik odpowiedzi na leczenie: 84,8%) łącznie 204 osób (7,8%) zmarło w okresie obserwacji. Obliczono 3,3 zgonów/100 osobolat w okresie od 2004 do 2006 roku. Przyczyny zgonów Najczęstszymi przyczynami wszystkich 204 zgonów były zakażenia oportunistyczne (42,7% [n = 87] 42 przypadki gruźlicy, 25 przypadków przewlekłej biegunki, 18 ARTYKUŁ ORYGINALNY Analiza śmiertelności i przyczyny zgonów u pacjentów HIV dodatnich 3

4 % śmiertelność RYCINA 3 Wskaźnik śmiertelności według podgrup CD4 wśród 2380 pacjentów z HIV/AIDS z CD4 <200/ml podgrupa CD4 5,5 przypadków kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz 12 przypadków bakteryjnego zapalenia płuc/pcp) oraz zaawansowane postaci AIDS (37,3% [n = 76]), podczas gdy nowotwory związane z HIV/AIDS były odpowiedzialne za 8,3% zgonów (11 przypadków mięsaka Kaposiego oraz 6 przypadków chłoniaka). Innymi przyczynami zgonów były zapalenie wątroby (n = 6) oraz udar mózgu (n = 3). Najczęściej obserwowanymi zakażeniami oportunistycznymi wśród infekcji powodujących zgon była gruźlica (48,3%). Nie obserwowano zgonu z przyczyn niezwiązanych z AIDS, ale w 12 przypadkach obserwowano kwasicę mleczanową (powikłania związane z ART). Zgony a długość stosowania ART Mimo że 95% zgonów miało miejsce w pierwszym roku stosowania ART, obserwowano wyraźne zmniejszenie (p <0,0001 dla trendu liniowego) wskaźnika śmiertelności w okresie stosowania ART u pacjentów zakażonych wirusem HIV (rycina 2). Zgony a dane demograficzne Nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy grupami wiekowymi a wskaźnikiem śmiertelności (nie przedstawiono wyników). Jednakże dane dotyczące płci przedstawiono tylko dla 2176 pacjentów, w tym 689 mężczyzn (31,7%) oraz 1487 (68,3%) kobiet. Wskaźnik śmiertelności był wyższy (p <0,0001) u mężczyzn (28%, n = 193) niż u kobiet (8%, n = 119). Zgony a poziom CD4 Wskaźnik śmiertelności był wyższy (p <0,00001) w grupie 2380 pacjentów z CD4 <200/µl (8,1%; n = 193) niż w grupie 225 pacjentów z CD4 200/µl (4,9%; n = 11). Ponadto zaobserwowano ujemną istotną zależność między dawką a odpowiedzią na leczenie (p <0,0001 dla trendu liniowego) oraz pomiędzy wskaźnikiem śmiertelności a poziomem CD4 w grupie 2380 pacjentów z CD4 <200/µl (rycina 3). Zgony a schemat ART Wskaźnik śmiertelności nie różnił się (p >0,05) pomiędzy 3 schematami ART: 8,8% (n = 184/2083) w schemacie 1a, 8,9% (n = 7/78), oraz 8% (n = 2/26) w schemacie 2. 3 Omówienie Od kiedy w 2004 roku Ministerstwo Zdrowia rozpoczęło wydawanie leków antyretrowirusowych mieszkańcom RPA zakażonym wirusem HIV, badanie skupiło się na analizie przyczyn zgonów oraz wyraźnego i utrzymującego się zmniejszenia chorobowości i śmiertelności związanej z HIV/AIDS jako wynik szerokiego stosowania ART. Rzeczywiście SSA, w tym RPA, ma jeden z najwyższych wskaźników zachorowań na HIV/AIDS oraz najwyższą śmiertelność związaną z AIDS na świecie. 7-9 Badanie to przeprowadzono z uwagi na fakt, że ocena wpływu zakażenia wirusem HIV i jego leczenia na śmiertelność jest czynnikiem kluczowym w rozwoju i ocenie wpływu programów w łagodzeniu skutków pandemii HIV na poziomie światowym, regionalnym i narodowym, w szczególności w RPA. Główne obserwacje ujawnione w obecnym badaniu przedstawiono poniżej. Silna terapia antyretrowirusowa Badanie wykazało, że całkowita śmiertelność wzrosła znacząco wśród pacjentów z HIV/AIDS leczonych ART, jak wykazano w krajach rozwiniętych 1-6 i innych krajach SSA, takich jak Senegal. 10 Przed dobą ART surowy wskaźnik śmiertelności wyniósł 18,3% dla RPA 8 oraz 35% dla Kenii. 9 Badanie wykazało zatem, że śmiertelność związana z HIV/AIDS uległa 2 4-krotnemu zmniejszeniu (7,8%) dzięki wprowadzeniu ART, w porównaniu ze wskaźnikiem śmiertelności pochodzącym ze starszych badań afrykańskich. 8,9 Wskaźnik śmiertelności wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV i leczonych ART na początku doby HAART w krajach rozwiniętych (7 zgonów/100 osobo-lat w 1996 roku) 11 oraz w Senegalu (6,3 zgonów/100 osobo-lat w 1998 roku) 10 przekraczał 3,3 zgonów/100 osobo-lat obserwowanych początkowo w RPA po doświadczalnym wprowadzeniu ART w ramach tego badania. Zmieniające się biologiczno-kliniczne spektrum zakażenia HIV u Afrykańczyków (niższe wskaźniki powikłań żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka, oraz narodowy program kontroli nad gruźlicą) i w krajach rozwiniętych (wzrost przyczyn niezależnych od AIDS: nowotwory niezwiązane z AIDS, powikłania sercowo-naczyniowe i metaboliczne, palenie tytoniu) mogą wyjaśnić obserwowaną różnicę we wskaźnikach śmiertelności. Jednakże znajomość tych ograniczeń sprzyja dalszemu zmniejszaniu się śmiertelności u pacjentów z HIV/AIDS w krajach rozwiniętych, ocenionej na blisko 1 zgon/100 osobo-lat w 2004 roku 11,12 oraz 2 zgony/100 osobo-lat 2002 roku w Senegalu. 10 Ryzyko zgonu podczas pierwszego roku stosowania ART Całkowite ryzyko (prawdopodobieństwo) zgonu podczas pierwszego roku stosowania ART oceniono w tym badaniu na 95% oraz na 8-krotnie wyższe niż 11,7% obliczone dla Senegalu. 10 Najwyższa śmiertelność podczas pierwszego roku stosowania ART osłabia jej korzystny 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)

5 wpływ na całkowitą śmiertelność i powoduje narastanie problemu odpowiednich i specyficznych wytycznych dotyczących terapii pacjentów zakażonych HIV/AIDS na terenie RPA. Najwyższe proporcje zaawansowanej postaci AIDS i gruźlicy oraz bardzo niskie wartości CD4 mogą wyjaśniać to najwyższe prawdopodobieństwo zgonu. 10 Wysiłki kierowane na wcześniejsze lepsze podejście w celu uniknięcia późnego rozpoznania zakażenia wirusem HIV, podobnie jak terapia gruźlicy, zakażeń oportunistycznych oraz wyniszczenia, będą następnym krokiem w zmniejszaniu nadal zbyt wysokiej śmiertelności podczas pierwszego roku stosowania ART. Badanie to sugeruje konieczność przeprowadzenia dalszych badań nad wartością graniczną CD4 w celu rozpoczęcia terapii ART u Afrykańczyków. ART powinna być wprowadzona, gdy liczba komórek CD4 wynosi nadal >200/µl, gdyż pacjenci z CD4 <200/µl charakteryzowali się wyższym prawdopodobieństwem zgonu w tym badaniu. Nie tylko śmiertelność nie różniła się w zależności od stosowanych schematów ART; w badaniu obserwowano kilka skutków ubocznych związanych ze stosowaniem ART. Ponadto płeć męska wiązała się z większą szansą na przeżycie (28% w porównaniu z 8% śmiertelnością u kobiet) niż CD4 <200/µl i wiek. Jedynie to badanie pokazuje wyraźny związek pomiędzy śmiertelnością i płcią wśród pacjentów z HIV/AIDS. Konsekwencje prewencji i badania Późne ustalanie rozpoznania u pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz rozpoczynanie terapii ART zmusza do zwiększenia wysiłków zmierzających do upowszechnienia programów przesiewowych, szczególnie wśród mieszkańców marginalizowanej RPA. Polityka prewencyjna prowadzona na terenie RPA, zakładająca zmniejszenie transmisji zakażenia wirusem HIV, jest myląca. Potrzeba większej liczby badań na temat istotnych różnic wśród przyczyn zgonów pomiędzy poszczególnymi krajami. 13 Zakażenie wirusem HIV w krajach Afryki i zachodnich krajach rozwiniętych Trudno jest porównać obecne dane dotyczące zakażenia HIV/AIDS z innych krajów SSA z danymi pochodzącymi z rozwiniętych krajów Europy i Ameryki Północnej. Rzeczywiście, istnieje wiele czynników ograniczających kontrolę zakażeń wirusem HIV oraz skuteczność terapii HAART w krajach afrykańskich: bieda, zakażenia współistniejące (gruźlica, zakażenia bakteryjne), ograniczony dostęp do HAART, niedożywienie W porównaniu z rozwiniętymi krajami zachodnimi, pacjenci rozpoczynający terapię HAART na terenie Afryki mieli niższe wyjściowe wartości CD4 (<200 komórek/µl vs średnio 234 komórek/µl), częściej byli płci żeńskiej (51% vs 25%) oraz mieli większe szanse rozpoczęcia terapii NNRTI (70% vs 23%). 4,17-20 Przyczyny śmiertelności w krajach rozwiniętych niezwiązane z AIDS (choroby sercowo naczyniowe, nowotwory, zapalenie wątroby) 11, 13,21-25 kontrastują z przyczynami śmiertelności w krajach afrykańskich związanymi z AIDS (zakaźne choroby oportunistyczne takie jak gruźlica lub wyniszczenie). 10,26-29 Zatem zakażenie HIV, określane obecnie jako choroba nie śmiertelna w dobie HAART 12, skutkuje wydłużeniem życia oraz występowaniem powikłań sercowo-metabolicznych związanych z terapią HAART 30,31 i zwiększeniem ilości przypadków chorób niezakaźnych, w tym sercowo-naczyniowych, nowotworów, cukrzycy i chorób psychicznych. Ludność Afryki będzie musiała zmierzyć się z podwojeniem liczby chorych zarówno na choroby zakaźne (gruźlica, malaria), jak i niezakaźne. Ograniczenia Badanie to ma kilka ograniczeń. Rozpoznanie zakażenia wirusem HIV za pomocą metod ELISA było zawsze potwierdzane w tym badaniu z blisko 100% czułością i swoistością. W innych uboższych regionach Afryki test ELI SA stanowi alternatywną strategię zalecaną przez WHO. Testy ELISA anty-hiv charakteryzują się % czułością oraz 96% swoistością w większości afrykańskich laboratoriów. Efekty uboczne terapii HAART oraz zmian wagi i liczby komórek CD4 są monitorowane przez nasze centrum obserwacji farmakologicznej w celu prowadzenia dalszej analizy. Porównano przyczyny zgonów w wewnątrzszpitalnym badaniu kohortowym. Porównanie zgonów niezwiązanych z pacjentami HIV ze związanymi z zakażeniem wirusem HIV w populacji pacjentów i populacji ogólnej nie było możliwe z uwagi na zbyt małą próbę. Populacja ogólna nie stanowi epidemiologicznie odpowiedniej grupy referencyjnej. Uważamy, że podsumowywanie ciągu zdarzeń prowadzących do zgonu z jednej głównej przyczyny, zgodnie z klasyfikacją ICD-10, jest dyskusyjne. Brak międzynarodowej standardowej definicji przyczyn zgonu utrudnia porównanie otrzymanych wyników z innymi danymi z piśmiennictwa. Pomimo ograniczeń pierwsze badanie przeprowadzone na terenie Afryki Południowej przedstawiało szczegółową informację z potencjalnie wartościowym wglądem w trendy śmiertelności u pacjentów z HIV/AIDS i leczonych terapią antyretrowirusową. Śmiertelność wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV/AIDS otrzymujących ART uległa zmniejszeniu od 2004 roku, tj. od momentu rutynowego stosowania ART w RPA. Pomimo zwiększonej śmiertelności w pierwszym roku od rozpoczęcia stosowania ART uległa ona zmniejszeniu w trakcie obserwacji. Liczba komórek CD4 <200/µl i płeć męska wydają się być wyraźnie związane z wyższą śmiertelnością. Gruźlica oraz zaawansowane stadium AIDS są głównymi przyczynami zgonu. ART powinno się wprowadzić do leczenia optymalnie przy wartości CD4 200/µl. ARTYKUŁ ORYGINALNY Analiza śmiertelności i przyczyny zgonów u pacjentów HIV dodatnich 5

6 Piśmiennictwo 1 Palella FJ, Delaney KJ, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced Human Immunodeficiency Virus infection. N Eng J Med. 1998; 338: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Trends in AIDS incidence, deaths, and prevalence United States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997; 46: Hogg RS, O Shaughness MV, Gataric N, et al. Decline in deaths from AIDS due to new antiretrovirals. Lancet. 1997; 349: 1294 [Research Letter]. 4 Mocroft A, Vella S, Benfield TL, et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. Lancet. 1998; 352: Murphy El, Collier AC, Kalish LA, et al. Highly active antiretroviral therapy decreases mortality and morbidity in patients with advanced HIV disease. Ann Intern Med. 2001; 135: Ledergerber B, Egger M, Opravil M, at al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Lancet. 1999; 353: Dayton JM, Nerson MH. Global dimensions of the AIDS epidemic: implications for prevention and care. Infect Dis Clin North Amer. 2000; 14: Dedicoat M, Reid A, Mbatha D, Glick C. The Impact of HIV/AIDS related morbidity and mortality in a rural district hospital in South Africa. Int Conf AIDS. 2002: Jul 7-12: 14: Abstract No. Mope B Gilks CE, Floyd K, Otieno LS, et al. Some effects of the rising case load of adult HIV-related disease on a hospital in Nairobi. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral. 1998; 18: Etard JF, Ndiaye I, Thierry-Mieg M, et al. Mortality and causes of death in adults receiving highly active antiretroviral therapy in Senegal: a 7-year cohort study. AIDS. 2006; 20: Palella FJ, Baker RK, Moorman AC, et al. HIV outpatient study investigators mortality in the highly active antiretroviral therapy era: Changing causes death and disease in the HIV outpatient study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 43: Martinez E, Milinkovic A, Buira E, et al. Incidence and causes of death in HIV-infected persons receiving highly active antiretroviral therapy compared with estimates for the general population of similar ages and from the same geographical area. HIV Med. 2007; 8: Mocroft A, Brettle R, Kirk O, et al. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the Euro SIDA Study: AIDS. 2002; 16: Holmes CB, Losina E, Walensky RP, et al. Review of human immunodeficiency virus type 1-related opportunistic infections in sub-saharan Africa. Clin Infect Dis. 2003; 36: Aaron I, Saadoum D, Calatroni I, et al. Tuberculosis in HIV-infected patients: a comprehensive review. Clin Microbiol Infect. 2004; 10: Attia A, Huet C, Anglaret X, et al. HIV-1-related morbidity in adults, Abidjan, Cote d Ivoire: a nidus for bacterial diseases. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001; 28: The antiretroviral therapy in lower income countries (ART-LINC) collaboration and ART Cohort Collaboration (ART- CC) groups. Mortality of HIV-1 infected patients in the first year of antiretroviral therapy: companion between low-income and high-income countries. Lancet. 2006; 367: Egger M, May M, Chene G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet : 360: Hogg RS, Yip B, Kully C, et al. Improved survival among HIV-infected patients after initiation of triple-drug antiretroviral regimens. CMAJ. 1999; 160: Sterne JA, Hernan MA, Ledergerber B, et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lancet. 2005; 366: Lewden C, Salmon D, Morlat P, et al. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol. 2005; 34: Besson C, Goubar A, Gabarre J, et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001; 98: Kirk O, Pedersen C, Cozzilepri A, et al. Non-Hodgkin lymphoma in HIVinfected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001; 98: Krentz HB, Kliewer G, Gill MJ. Changing mortality rates and causes of death for HIV-infected individuals living in Southern Alberta, Canada from 1984 to HIV Med. 2005; 6: Sabin CA, Smith CJ, Youle M, et al. Deaths in the era of HAART: contribution of late presentation, treatment exposure, resistance and abnormal laboratory markers. AIDS. 2006; 20: Jahn A, Floyd S, Crampin AC, et al. Population-level effect of HIV on adult mortality and early evidence of reverse after introduction of antiretroviral therapy in Malawi. Lancet. 2008; 371: Egger M, Boulle A. Population effect of scaling up ART in resource poor settings. Lancet. 2008; 371: Ojikutu BO, Zheng H, Walensky RP, et al. Predictors of mortality in patients initiating antiretroviral therapy in Durban, South Africa. S Afr Med J. 2008; 98: Mermin J, Were W, Ekwaru JP, et al. Mortality in HIV-infected Uganden adults receiving antiretroviral treatment and survival of their HIV-uninfected children: a prospective cohort study. Lancet. 2008; 371: Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidemia and insulin resistance in patience receiving HIV protease inhibitors. AIDS. 1998; 12: F51-F Behrens G, Dejam A, Schmidt H, et al. Impaired glucose tolerance, beta cell function and lipid metabolism in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS. 1999; 13: F63-F70. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)