JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Transkrypt

1 TOM 6 NUMER 3 CZERWIEC 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Profilaktyczne napromienianie mózgu u chorych na operacyjnego raka niedrobnokomórkowego płuca w stopniu zaawansowania IIIA otrzymujących radiochemioterapię neoadiuwantową: wyniki niemieckiego, wieloośrodkowego badania randomizowanego Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Andreas Grannass, Soenke Korfee, Georg Stüben, Helmut Teschler, Georgios Stamatis, Horst Wagner, Bernward Passlick, Volker Petersen, Volker Budach, Hans Wilhelm, Isabel Wanke, Herbert Hirche, Hans-Jochen Wilke i Martin Stuschke Departments of Radiotherapy, Internal Medicine (Cancer Research), Neurology, and Diagnostic and Interventional Radiology; Institute for Biomathematics and Statistics, University of Duisburg-Essen; Department of Internal Medicine/Hematology/Oncology, Kliniken Essen-Mitte; Departments of Pulmonology and Thoracic Surgery, Ruhrlandklinik, Essen; Department of Pulmonology, Asklepios Klinik, Gauting; Department of Thoracic Surgery, University of Freiburg, Freiburg; Department of Internal Medicine (Med Klinik III), Technical University, Munich; and Department of Radiotherapy, Charité Campus-Mitte, Berlin, Germany. Otrzymano 12 maja 2007; zaakceptowano 1 sierpnia Finansowe wsparcie stanowił grant Deutsche Krebshilfe (projekt Nr ). Część badania przedstawiono podczas 23. Corocznego Spotkania European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO 23), Amsterdam, Holandia, października, Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz ich wkładu zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Christoph Pöttgen, MD, Department of Radiotherapy, University of Duisburg-Essen, Germany Hufelandstrasse 55, D Essen, Germany; christoph.poettgen@uk-essen.de. S T R E S Z C Z E N I E Cel Ocena roli profilaktycznego napromieniania mózgu (prophylactic cranial irradiation, PCI) u chorych na operacyjnego raka niedrobnokomórkowego płuca (non-small-cell lung cancer, NSCLC) w stopniu zaawansowania IIIA leczonych w sposób skojarzony (chemioterapia, radiochemioterapia, chirurgia). Chorzy i metody Po ustaleniu stopnia zaawansowania, z wykorzystaniem mediastinoskopii, chorzy na operacyjnego raka niedrobnokomórkowego płuca w stopniu IIIA byli włączani do niemieckiego badania wieloośrodkowego i przydzielani losowo do ramienia z leczeniem operacyjnym i uzupełniającą radioterapią (50 60 Gy; ramię A) lub chemioterapią przedoperacyjną (cisplatyna/etopozyd [PE]; trzy cykle), jednoczesną radiochemioterapią (PE, 45 Gy; 1,5 Gy dwa razy dziennie) i radykalnym zabiegiem chirurgicznym (ramię B). U chorych w ramieniu B stosowano PCI (30 Gy; 2 Gy/frakcję). Wyniki W okresie od listopada 1994 roku do lipca 2001 roku do badania włączono 112 chorych. Przyjęte kryteria spełniało 106 chorych (51 osób w ramieniu A i 55 w ramieniu B), 90 mężczyzn i 16 kobiet; 50 chorych z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego, 16 raka olbrzymiokomórkowego, pięciu gruczołowo-płaskonabłonkowego i 35 gruczołowego. Mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres od 37 do 71 lat). PCI zgodnie z protokołem poddano 43 chorych w ramieniu B. Badania neuropsychologiczne przeprowadzono u 11 chorych z długim przeżyciem. PCI istotnie zmniejszało prawdopodobieństwo przerzutów do mózgu jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia (7,8% po 5 latach wobec 34,7%; P = 0,02) oraz całkowity odsetek niepowodzeń w ośrodkowym układzie nerwowym (9,1% po 5 latach wobec 27,2%; P = 0,04). W obu grupach terapeutycznych obserwowano umiarkowane pogorszenie funkcji neuropoznawczych w porównaniu z dobraną ze względu na wiek zdrową populacją. Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy chorymi otrzymującymi i nieotrzymującymi PCI. Wniosek PCI skutecznie zapobiega wystąpieniu przerzutów do mózgu u chorych poddanych agresywnemu leczeniu skojarzonemu. Pod względem ryzyka neuropoznawczych następstw napromieniania mózgu grupy z PCI lub bez PCI nie różniły się istotnie. J Clin Oncol 25: przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej 2007 by American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO WSTĘP U jednej trzeciej wszystkich chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (nonsmall-cell lung cancer, NSCLC) rozpoznawane są guzy miejscowo zaawansowane (w stopniu IIIA i IIIB). Jedynie 30% (z cechą IIIA i przerzutami tylko do jednej grupy węzłowej) z nich kwalifikuje się do leczenia operacyjnego. 1,2 W kilku badaniach wykazano, że mózg jest częstą lokalizacją pierwszego niepowodzenia u chorych na NSCLC w stopniu IIIA lub IIIB. Obserwacja ta skłoniła badaczy do poszukiwania metod, które miałyby temu zapobiec. Po leczeniu radykalnym, z udziałem chirurgii oraz skojarzonej radiochemioterapii, ryzyko przerzutów do mózgu (jako pierwszego niepowodzenia) sięga 10 30%, amózgnależydogłównychlokalizacjiwszy- 190

2 Profilaktyczne napromienianie mózgu stkich niepowodzeń. 3-8 Ryzyko rozsiewu do mózgu jest wyższe w przypadku, gdy dzięki leczeniu skojarzonemu (uwzględniającemu przeprowadzenie zabiegu operacyjnego po leczeniu indukcyjnym) zmniejszono ryzyko progresji w innych lokalizacjach Poprzedzające zabieg operacyjny leczenie neoadiuwantowe, zarówno chemioterapia przedoperacyjna, jak i chemioradioterapia, pozwala uzyskać odsetek wyleczeń 5-letnich rzędu 20 30% i wydłuża (w porównaniu z wyłącznym leczeniem operacyjnym) czas przeżycia W 1994 roku rozpoczęto prospektywne, randomizowane badanie dotyczące chorych na pierwotnie operacyjnego NSCLC w stopniu IIIA, w którym porównywano zabieg chirurgiczny i pooperacyjne napromienianie z leczeniem neoadiuwantowym (chemioradioterapia oraz profilaktyczne napromienianie mózgu [PCI]) poprzedzającym zabieg chirurgiczny. W tym czasie w większości krajów europejskich standardowym postępowaniem terapeutycznym w stopniu IIIA był zabieg chirurgiczny z napromienianiem pooperacyjnym. Celem badania była ocena kontroli wszystkich jednoczesnych wariantów niepowodzeń (np. przerzutów do mózgu, poza ośrodkowym układem nerwowym oraz niepowodzeń lokoregionalnych w ramieniu z trzema metodami leczenia). W drugim ramieniu radioterapia pooperacyjna miała zmniejszyć ryzyko nawrotów lokoregionalnych w stopniu IIIB. 15 Nabór prowadzono od listopada 1994 roku do lipca 2001 roku i przerwano go z powodu wolnej rekrutacji w chwili planowanej analizy częściowej. Do tego czasu inne randomizowane badania z chemioterapią uzupełniającą po zabiegu operacyjnym wykazały istotną poprawę przeżycia całkowitego i taka opcja terapeutyczna została uznana za część standardowego postępowania terapeutycznego u chorych po radykalnej resekcji NSCLC. 16 Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności leczenia w badaniu była ocena przeżycia 2-letniego, drugorzędowym zaś analiza ryzyka przerzutów do mózgu w celu oceny roli PCI w tej grupie chorych. CHORZY I METODY Tabela 1. Kryteria włączenia Centralny T3 N0-1 Przerzuty do 1-2 węzłów chłonnych śródpiersia bez masywnego powiększenia węzłów lub mikroskopowego nacieku poza węzłami w mediastinoskopii Brak klinicznych cech N2 Brak nacieku szczytu płuca Wiek! 70 lat WHO PS 0; 1, jeśli wiek 65 lat WHO PS 0; 1 lub 2, jeśli wiek! 60 lat Bez przeciwwskazań do zabiegu ze strony układu krążenia i oddechowego Odpowiednia rezerwa szpikowa, WBC 4,0/nl, PLT 100/nl Wydolność wątroby (bilirubina! 30 g/dl) Skróty: PS stopień sprawności; PLT płytki krwi. Do prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego włączono chorych na pierwotnie operacyjnego, miejscowo zaawansowanego NSCLC (operacyjny stopień IIIA według klasyfikacji International Union Against Cancer z 1987 roku). Badanie zaakceptował lokalny komitet ds. etyki, a finansował Deutsche Krebshilfe. Wszyscy chorzy podpisali formularz świadomej zgody na udział w badaniu. Rozpoznanie histopatologiczne stawiano na podstawie badania mikroskopowego materiału uzyskanego w trakcie bronchoskopii i/lub mediastinoskopii. Stopień zaawansowania ustalano na podstawie tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i mózgu, badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, scyntygrafii kości, badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych oraz testów oceniających wydolność płuc. Chorzy spełniający kryteria włączenia do badania byli randomizowani do jednego z dwóch ramion doświadczenia (Tabela 1). W ramieniu kontrolnym (grupa A) leczenie obejmowało radykalny zabieg chirurgiczny (lobektomię lub pneumonektomię w połączeniu z jednostronnym usunięciem węzłów chłonnych śródpiersia) oraz radioterapię pooperacyjną (50 Gy we frakcjach po 2 Gy, pięć razy w tygodniu; w przypadku resekcji R1 dawkę podwyższano do 60 Gy). W ramieniu B stosowano przedoperacyjne leczenie indukcyjne złożone z trzech kursów chemioterapii złożonej z cisplatyny (60 mg/m 2 w dniach 1. i 7., co 21 dni) i etopozydu (150 mg/m 2 w dniach od 3. do 5.). Po 3 tygodniach od podania ostatniego kursu chemioterapii rozpoczynano jednoczesną radiochemioterapię. W celu zachowania jak najkrótszego czasu od rozpoczęcia przedoperacyjnego leczenia skojarzonego do zabiegu chirurgicznego, zastosowano hiperfrakcjonowanie dawki i przyspieszony schemat napromieniania (45 Gy, 1,5 Gy dwa razy dziennie z " 6-godzinną przerwą, pięć razy wtygodniu). 8,13,14 Kliniczna objętość napromieniana obejmowała guz z 1 1,5 cm marginesem oraz zagrożone przerzutami regionalne węzły chłonne. Planowaną objętość definiowano poprzez dodanie 5 mm marginesu. Chorych napromieniano fotonami o energii " 8 MV. Jednoczesna chemioterapia składała się z cisplatyny (50 mg/m 2 w dniach 2. i 9.) i etopozydu (100 mg/m 2 w dniach od 4. do 6.). Po zakończeniu czwartego kursu chemioterapii (co najmniej cztery godziny od ostatniej dawki leku) u chorych w ramieniu B rutynowo przeprowadzano PCI. Kliniczna objętość napromieniana obejmowała cały mózg i opony powyżej otworu wielkiego. Planowaną objętość definiowano poprzez dodanie marginesu 5 10 mm. Nie uwzględniano czaszkowego odcinka rdzenia szyjnego lub zawartości oczodołu. Leczenie prowadzono techniką dwóch pól przeciwległych. W celu lepszej protekcji oczu skręcano kolimator o 5 stopni. W przypadku wskazań stosowano osłony indywidualne. Dopuszczano napromienianie kobaltem-60 (z odległości 80 cm) lub fotonami X o energii 3 8 MV generowanymi w przyspieszaczu liniowym (z odległości 100 cm). Chorych napromieniano pięć razy w tygodniu we frakcjach po 2 Gy do dawki łącznej 30 Gy (specyfikowanej w izocentrum). Po zakończeniu radioterapii i chemioterapii chorzy byli kierowani do leczenia operacyjnego o założeniu radykalnym. Po zakończeniu całości leczenia przeprowadzano regularne badania kontrolne, początkowo co 2 miesiące, a następnie w dłuższych odstępach czasu (3, 6 i 12 miesięcy) odpowiednio po roku, 2 i 5 latach. Wszystkich chorych, u których uzyskano długi czas przeżycia, zaproszono do kompleksowej oceny neuropsychologicznej (zdolności koncentracji, pamięci, uczenia się, przetwarzania informacji) obejmującej testy Łączenia Punktów (wersje A i B), 191

3 Pöttgen i wsp. Łączenie punktów Tabela 2. Testy neurokognitywne Test Zadanie Badana cecha/zdolność Wynik/normalizacja Skala pamięci Wechslera (test pamięci logicznej i par skojarzeń słownych), test powtarzania cyfr Wechslera Łączenie kolejnych liczb i liter w kolejności alfabetycznej na kartce papieru Uwaga, szybkość myślenia oraz sprawność motoryczna Czas wykonania wyrażony w rangach procentowych Egzaminator czyta dwa opowiadania; zatrzymuje Zapamiętywanie, uwaga, zdolność Wynik opiera się na liczbie prawid- się po każdym z nich i prosi koncentracji łowych odpowiedzi (przypom- o natychmiastowe opowiedzenie ich własnymi nień) przekształconych w rangi słowami; test par skojarzeń słownych procentowe składa się z ośmiu par wyrazów. Rozpoczyna się czterocyfrowym testem do przodu i trzycyfrowym testem do tyłu, następnie zwiększa się stopniowo liczbę cyfr. Reakcja wzrokowo-motoryczna, Wynik opiera się na liczbie prawidłowych percepcja wzrokowo-przestrzenna, obrazków i błędów. określanie wizualne i pamięć Notuje się odchylenie od normy świeża dla wieku i wcześniejszych umiejętności (D prawidłowe/ Test pamięci wzrokowej Bentona Karty z trzema rysunkami pokazywane są na 10 sekund. Następnie chorzy proszeni są o narysowanie z pamięci zapamiętanych ilustracji. System oceny osiągnięć Test wielokrotnego wyboru Testy percepcji wzrokowej zależności między przedmiotami i zdolności twórczych Test rozpiętości pamięci krótkiego czasu (corsi block tapping) Test TAP (bateria testów uwagi) Skrót: TAP Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung. Chorzy muszą powtórzyć sekwencję dźwięków na kostkach zamontowanych w deseczce Chorzy muszą rozpoznać takie same dźwięki, które następują po sobie spośród sekwencji dźwięków i jednocześnie identyfikowaćkrzyżetworzącekwadratnaekranie; chorzy muszą rozpoznać dwa wcześniej określone wzory spośród grupy złożonych wzorów geometrycznych pokazywanych na ekranie. Wzrokowo-przestrzenna pamięć krótkotrwała (pamięć zależności przestrzennych) Podzielony TAP i selektywy TAP uwagi D błędne) Największa liczba prawidłowych i błędnych odpowiedzi jest konwertowana do wartości T odpowiedniej do wieku, a następnie wyrażana w rangach procentowych Najdłuższa, dwukrotnie powtórzona prawidłowo sekwencja konwertowana do zależnego od wieku przedziału i wyrażana w procentach Czas reakcji i liczba błędów są notowane i konwertowane do wielkości wyrażonej w procentach z uwzględnieniem wieku i wykształcenia badanego Wechsler Memory Scale, Digit Span, Test Bentona, subtesty 3, 6 i 9 Achievement Measure System (Leistungsprüfsystem nach Horn), Corsi block tapping i Attention Test Battery (Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung TAP) dla podzielności uwagi (TAPdiv) i wybiórczej uwagi (TAPsel). Badania przeprowadzono w okresie od lutego 2004 do marca 2005 roku (Tabela 2) Minimalny czas obserwacji po leczeniu w tym czasie wynosił 4 lata. W dniu badania neuropsychologicznego wykonywano rezonans magnetyczny (MRI) bez kontrastu i z kontrastem (Magnevist; Schering, Berlin, Germany) w sekwencjach T 1 - i T 2 - zależnych za pomocą aparatu Tesla 1,5 T (Espree; Siemens, Erlangen, Germany) ze standardową cewką do badania głowy. W trakcie obserwacji po leczeniu nie planowano kolejnych badań MRI. Uwidocznione w sekwencjach T 2 -zależnych nieprawidłowości w obrębie substancji białej klasyfikowano w następujący sposób: stopień 0 brak wzmocnienia okołokomorowego; stopień 1 nieciągłe, okołokomorowe ogniska otoczone strefą wzmocnienia, obustronnie w kącie rogu przedniego (czołowego), z ograniczonym wzmocnieniem otaczającym przyśrodkowo i bocznie rogi potyliczne lub strefy wzmocnienia wzdłuż przedsionków komór bocznych; stopień 2 ciągłe wzmocnienie okołokomorowe z ciągłą, linijną strefą otaczającą komory; stopień 3 halo okołokomorowe (np. strefa wzmocnienia o różnej grubości i gładkich brzegach wokół komór); stopień 4 rozlane wzmocnienie istoty szarej sięgające od komór do połączenia korowordzeniowego. 20 Analiza danych Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC). Przedziały przeżyć obliczono za pomocą metody Kaplana-Meiera i porównano za pomocą nieparametrycznej statystyki Wilcoxona. 21,22 Czas do wystąpienia przerzutów do mózgu definiowano jako okres od daty randomizacji do daty rozpoznania rozsiewu do mózgu. Czas do wystąpienia przerzutów do mózgu jako pierwszego niepowodzenia liczono od daty randomizacji do daty rozpoznania rozsiewu do mózgu jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia. Obserwowane czasy do rozpoznania rozsiewu do mózgu jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia były cenzurowane przez wystąpienie zgonu z powodu choroby, toksyczności leczenia lub nawrotu w innej lokalizacji. Wyniki testów neuropsychologicznych analizowano za pomocą programu SPSS wersja 11.0 (SPSS Inc.). Różne grupy chorych (ramię A wobec B, PCI wobec bez PCI) porównywano za pomocą testu U Manna-Whitneya. 192 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4 Profilaktyczne napromienianie mózgu WYNIKI Od listopada 1994 roku do lipca 2001 roku do wieloośrodkowego, prospektywnego badania klinicznego włączono 112 chorych. Ze względu na powolną rekrutację, spowodowaną głównie ścisłymi kryteriami doboru oraz potwierdzane wynikami badań międzynarodowych zalety chemioterapii uzupełniającej, 16,23,24 doświadczenie zakończono po planowanej analizie częściowej po włączeniu 112 chorych. Kryteria włączenia spełniało 106 chorych: 51 w ramieniu A i 55 w ramieniu B (90 mężczyzn i 16 kobiet; mediana wieku 57 lat, zakres od 37 do 71 lat). U 50 chorych rozpoznano raka płaskonabłonkowego, u 35 gruczołowego, u pięciu postać mieszaną, a u 16 stwierdzono raka olbrzymiokomórkowego. W momencie, gdy mediana czasu obserwacji wynosiła 116 miesięcy (zakres od 66 do 148 miesięcy), nadal żyło 15 chorych (w ramieniu A ośmiu, a w B siedmiu; data ostatniej analizy: 15 marca 2007 roku). Pięcioletnie przeżycie całkowite wynosiło 18% w ramieniu A i 16% w ramieniu B (P = 0,15, test Wilcoxona), a wolne od zdarzeń odpowiednio 20% i 24% (P = 0,12). Przerzuty do mózgu rozpoznano u 13 chorych: dziewięciu w ramieniu A i czterech w B. Częstość zgonów, działań niepożądanych i niepowodzeń w innych lokalizacjach niż mózg była równo rozłożona w obu ramionach terapeutycznych. W ciągu pierwszych 36 miesięcy po leczeniu niepowodzenia pozamózgowe zanotowano u 28 chorych w ramieniu A. Taką samą liczbę niepowodzeń stwierdzono w grupie B. Zgony z innych przyczyn odnotowano odpowiednio u dwóch i siedmiu chorych (P " 0,2, test Wilcoxona). Po 3 latach obserwacji stwierdzono trzy przypadki przerzutów do mózgu w ramieniu A i sześć w B. W dłuższym czasie obserwacji zgony odnotowano odpowiednio u trzech i czterech chorych. Przerzuty do mózgu W ramieniu B, tak jak założono, PCI przeprowadzono u 43 chorych (78%). W analizie przeprowadzonej zgodnie z zamiarem leczenia PCI skutkowało istotną redukcją, oszacowaną metodą Kaplana-Meiera, ryzyka rozsiewu do mózgu jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia: po 2 i 5 latach prawdopodobieństwo przerzutów do mózgu wynosiło 23,7% (95% CI, od 8,8% do 38,7%) i 30,7% (95% CI, od 11,9% do 49,5%) w ramieniu A i odpowiednio 8,8% (95% CI, od 0% do 18,6%) i 15,8% (95% CI, od 0% do 31,8%; Ryc. 1; P = 0,02) w B. Różnica stawała się bardziej wyraźna w analizie zależnej od otrzymanego leczenia i wynosiła 22,8% (95% CI, od 9,3% do 36,4%) i 34,7% (95% CI, od 15,7% do 53,7%) po 2 i 5 latach dla chorych bez PCI i 7,8% (95% CI, od 0% do 18,5%) oraz 7,8% (95% CI, od 0% do 18,5%) w przypadku przeprowadzenia PCI (Ryc. 2; P = 0,01). Mnogie (ponad trzy) przerzuty do mózgu jako pierwszą przyczynę niepowodzenia rozpoznano u dziewięciu chorych, a pojedyncze ognisko zaledwie u czterech. Tylko w jednym przypadku rozsiew do mózgu wystąpił po 6 miesiącach od rozpoznania przerzutów do kości (łączne Ryc. 1. Prawdopodobieństwo rozsiewu do mózgu jako pierwszej przyczyny niepowodzenia w analizie zgodnej z zamiarem leczenia. prawdopodobieństwo niepowodzenia w mózgu po 5 latach wynosiło 9,1% dla poddanych PCI wobec 27,2% w grupie bez PCI; P = 0,04). Czynniki rokownicze zależne od guza W wykorzystującej model proporcjonalnych hazardów Coxa analizie eksploracyjnej czynników rokowniczych w ramieniu A, zarówno rozpoznanie histopatologiczne (rak płaskonabłonkowy wobec innych), jak i cecha T (T1/2 wobec T3/4) czy cecha N (N0 i N1 wobec N2) nie wykazały po 2 latach obserwacji istotnego statystycznie wpływu na ryzyko rozsiewu do mózgu jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia. Późne następstwa neurologiczne Spośród 17 chorych z długim czasem przeżycia 11 (pięciu w ramieniu A i sześciu w B) wyraziło zgodę na Ryc. 2. Prawdopodobieństwo rozsiewu do mózgu jako pierwszej przyczyny niepowodzenia w analizie otrzymanego leczenia. PCI profilaktyczne napromienianie mózgu

5 Pöttgen i wsp. udział w kompleksowych testach neuropsychologicznych dotyczących zdolności koncentracji, pamięci, uczenia się i przetwarzania informacji. Pięciu chorych odmówiło uczestnictwa w badaniach z przyczyn osobistych i było ocenianych jedynie na podstawie rozmowy telefonicznej. Po 3 miesiącach od zabiegu chirurgicznego u jednego chorego w ramieniu A rozpoznano pojedynczy przerzut do mózgu. Po operacji neurochirurgicznej przeprowadzono napromienianie całego mózgu (40 Gy we frakcjach po 2 Gy dziennie). Ocenę następstw neurologicznych radioterapii przeprowadzono tak jak w grupie chorych napromienianych profilaktycznie. Wyniki w zależności od leczenia (PCI wobec bez PCI) przedstawiono w Tabeli 3. W żadnym z testów nie wykazano istotnej różnicy pomiędzy chorymi poddanymi PCI lub bez PCI. Wyniki dla poszczególnych testów podano jako rangi procentowe w porównaniu wartości uzyskanych w normalnej, dobranej pod względem wieku populacji (Tabela 3). Wartość poniżej 50% oznacza wynik gorszy od mediany wyniku uzyskanego w dobranej pod względem wieku zdrowej populacji. W siedmiu testach średnia ranga procentowa w grupie z PCI była nieco wyższa niż u chorych niepoddanych PCI, natomiast w kolejnych czterech uzyskano wynik odwrotny (Tabela 3). Badanie MRI Badanie MRI przeprowadzono u 10 chorych (pięciu poddanych PCI i bez PCI). Leukoencefalopatię I stopnia obserwowano u jednego chorego w ramieniu A (20%), natomiast u trzech (60%) z ramienia B wystąpiły cechy łagodnej leukoencefalopatii (P = 0,2; test 2 ). Bardziej nasilonych zmian nie zaobserwowano u żadnego z badanych. DYSKUSJA Wyniki najnowszych badań klinicznych potwierdziły rosnącą skuteczność leczenia skojarzonego opartego na radykalnym zabiegu operacyjnym poprzedzonym indukcyjną radiochemioterapią, kiedy to odsetek nawrotów sięga 17 48%. 4,6,11,13,25,26 Wartości te wydają się niższe w porównaniu z metodami leczenia zachowawczego, co prowadzi do wydłużenia przeżycia wolnego od choroby. 11 Przerzuty do mózgu rozpoznawane są u 40 50% chorych i stanowią one najczęstszą lokalizację niepowodzeń u chorych leczonych operacyjnie. 6,9,27,28 Ryzyko przerzutów do mózgu pozostaje wysokie nawet w wyselekcjonowanej grupie chorych na niezaawansowanego NSCLC. W dużych badaniach międzynarodowych wykazano, że zastosowanie chemioterapii uzupełniającej po resekcji niezaawansowanego raka płuca zmniejsza częstość jedynie nawrotów, ale jedynie poza układem nerwowym i nie wpływa na ryzyko przerzutów do mózgu. 16,23,29 Z tego powodu stosowanie PCI w tej grupie chorych stało się nowym i ważnym przedmiotem dyskusji. 30 Tabela 3. Wyniki testów neuropsychologicznych PCI Test (PR) Bez SEM Z SEM P TM Test A 18 7,5 30 8,5 0,64 Test B ,5 0,57 DS Do przodu ,34 Do tyłu ,99 CBT Do przodu ,92 Do tyłu ,93 WMS 56 20, ,7 LPS , ,5 0, , , , ,83 Test Bentona Prawidłowe odpowiedzi* 4,5 0,7 5,5 0,8 0,58 Błędy ,5 0,28 TAP, ms 759,3 16,3 728,6 22,2 0,3 UWAGA. W przypadku PR wyższe wartości odpowiadają lepszemu stanowi neurologicznemu, wartości " 50 odpowiadają normalnemu zakresowi dla normalnej populacji dobranej pod względem wieku. Skróty: PCI profilaktyczne napromienianie mózgu; TM łączenie punktów; DS powtarzanie liczb; CBT test rozpiętości pamięci krótkiego czasu; WMS Skala Pamięci Wechslera; LPS Leistungsprüfsystem nach Horn (Skala Pomiaru Osiągnięć); TAP Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (bateria testów uwagi); PR ranga procentowa; SEM błąd standardowy średniej. *Wyższe wartości = wyższy stopień sprawności. Niższe wartości = wyższy stopień sprawności. Niższe wartości = wyższy stopień sprawności. Zastosowanie, tak jak w naszym badaniu, PCI (chociaż nie stanowiło głównego kryterium oceny skuteczności leczenia i celu tego badania) skutkuje istotnym zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia przerzutów do mózgu jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia leczenia. Dodatkowo, PCI zmniejszało prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów do mózgu w trakcie obserwacji po leczeniu. Obserwacje te są zgodne z wynikami wcześniejszych randomizowanych badań klinicznych i ostatnich doświadczeń nierandomizowanych z zastosowaniem trzech metod terapeutycznych. Jednak w przedstawianym badaniu zmniejszenie ryzyka przerzutów do mózgu po PCI zostało wykazane dla operacyjnego raka w stopniu IIIA. 5,10,31-35 Na zwiększenie ryzyka przerzutów do mózgu po leczeniu operacyjnym wpływa kilka czynników: rozpoznanie histopatologiczne (rak płaskonabłonkowy wobec niepłaskonabłonkowego), wiek (poniżej 50. roku życia wobec powyżej 50. roku życia), stan węzłów chłonnych (pn0 wobec cechy pn+) i schemat leczenia indukcyjnego (zastosowanie programu opartego na taksanach i cisplatynie wobec innych programów zawierających cisplatynę). 3,9,28 W omawianym badaniu żaden z przedstawionych czynników nie uzyskał istotności statystycznej, prawdopodobnie ze względu na zbyt małą liczbę chorych. 194 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

6 Profilaktyczne napromienianie mózgu Pewne obawy budzi problem neurotoksyczności obserwowany głównie jako następstwa PCI u chorych na drobnokomórkowego raka płuca. 36,37 Wyniki omawianego badania nie dostarczają jednak dowodów potwierdzających wzrost ryzyka odległych zaburzeń neurologicznych. Jedną z ujemnych stron badania jest brak oceny neuropsychologicznej przed rozpoczęciem leczenia. Niemniej jednak, pomimo szczegółowych badań neuropsychologicznych, nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy chorymi w ramionach z PCI i bez PCI, którzy przeżyli ponad 4 lata od leczenia. Należy jednak pamiętać, że świadomość ryzyka neurotoksyczności PCI może zmniejszyć akceptację metody przez chorych biorących udział w badaniach klinicznych. Nowsze techniki radioterapii mogą umożliwić redukcję dawki w zakresie wrażliwych struktur mózgu (np. układ limbiczny i wzgórze 38 ) odpowiadających za późne objawy neurotoksyczności. Należą do nich m.in. chroniąca wzgórze spiralna tomoterapia lub inne techniki modulacji intensywności wiązki napromieniania. 39,40 Radiochirurgia stereotaktyczna lub leczenie operacyjne z napromienianiem lub bez napromieniania całego mózgu zwiększa skuteczność leczenia objawowych przerzutów do mózgu, jak również zachowanie niezależności funkcjonowania wszystkich chorych w porównaniu z wyłącznym napromienianiem całego mózgu. Jednak korzystny wpływ radioterapii stereotaktycznej lub leczenia operacyjnego skojarzonego z napromienianiem całego mózgu na przeżycie obserwowano jedynie u chorych z pojedynczym przerzutem do mózgu, a odsetek chorych przeżywających 3 lata w tej grupie wynosił około 13%. 41 Niemniej jednak u większości chorych (70% w tym badaniu) rozpoznawane są mnogie przerzuty do mózgu, a PCI może zmniejszyć ryzyko ich wystąpienia o ponad 50%. Obecna hipoteza o poprawie przeżycia w następstwie zmniejszenia ryzyka przerzutów do mózgu u chorych na miejscowo zaawansowanego NSCLC jest nadal niepotwierdzona. 42 Badanie kliniczne III fazy Radiation Therapy Oncology Group, które miało odpowiedzieć na to pytanie, nie zostało jeszcze zakończone, a do lipca 2007 roku włączono do niego 328 chorych. Do wiarygodnego ustalenia roli PCI konieczne jest włączenie 1058 osób i należy usilnie zachęcać chorych do udziału w tym badaniu. 43 Biorąc pod uwagę obserwowane w przedstawianym badaniu ryzyko przerzutów do mózgu, podobne do stwierdzanego u chorych z cechą N2/N3 w innych badaniach, PCI wydaje się interesującą opcją również w sensie paliatywnym, która pozwoli uniknąć wystąpienia objawowych przerzutów do mózgu. Należy zatem podjąć wszystkie wysiłki zmierzające do poprawy skuteczności leczenia z powodu przerzutów odległych w tej grupie chorych. Przerzuty do mózgu stanowią jeden z najpoważniejszych problemów u chorych z rozsiewem choroby nowotworowej. PCI, wpływając na przeżycie całkowite, może poprawić wyniki leczenia, ale metoda ta wymaga dalszych badań w ramach koncepcji leczenia skojarzonego miejscowo zaawansowanego NSCLC. PIŚMIENNICTWO 1. Mountain CF: Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 111: , Martini N, Flehinger BJ: The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Am 67: , Andre F, Grunenwald D, Pujol JL, et al: Patterns of relapse of N2 non-small cell lung carcinoma patients treated with preoperative chemotherapy: Should prophylactic cranial irradiation be reconsidered? Cancer 91: , Kumar P, Herndon J, Langer M, et al: Patterns of disease failure after trimodality therapy of non-small cell lung carcinoma pathologic stage IIIA (N2): Analysis of CALGB protocol Cancer 77: , Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al: Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA(N2) and IIIB nonsmall-cell lung cancer: Mature results of Southwest Oncology Group phase II study J Clin Oncol 13: , Law A, Karp DD, Dipetrillo T, et al: Emergence of increased cerebral metastasis after high-dose preoperative radiotherapy with chemotherapy in patients with locally advanced non-small cell lung carcinoma. Cancer 92: , Robnett TJ, Machtay M, Stevenson JP, et al: Factors affecting the risk of brain metastases after definitive chemoradiation for locally advanced nonsmall-cell lung carcinoma. J Clin Oncol 19: , Eberhardt W, Wilke H, Stamatis G, et al: Preoperative chemotherapy followed by concurrent chemoradiationtherapybasedonhyperfractionatedaccelerated radiotherapy and definitive surgery in locally advanced non-small-cell lung cancer: Mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 16: , Mamon HJ, Yeap BY, Jänne PA, et al: High risk of brain metastases in surgically staged IIIA non-smallcell lung cancer patients treated with surgery, chemotherapy, and radiation. J Clin Oncol 23: , Stuschke M, Eberhardt W, Pöttgen C, et al: Prophylactic cranial irradiation in locally advanced non-small cell lung cancer after multimodality treatment: Long-term follow-up and investigations of late neuropsychologic effects. J Clin Oncol 17: , Albain KS, Swann RS, Rusch VR, et al: Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG 9309). Proc Am Soc Clin Oncol 24:624, 2005 (abstr 7014) 12. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al: Longterm survival after concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery in bulky, stages IIIA (N2) and IIIB non-small cell lung cancer: 6-year outcomes from Southwest Oncology Group Study Proc Am Soc Clin Oncol 18:467, 1999 (abstr 1801) 13. Choi NC, Carey RW, Daly W, et al: Potential impact on survival of improved tumour downstaging and resection rate by preoperative twice-daily radiation and concurrent chemotherapy in stage IIIA non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 15: , Thomas M, Rübe C, Semik M, et al: Impact of preoperative bimodality induction including twicedaily radiation on tumour regression and survival in stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17: , Sawyer TE, Bonner JA, Gould PM, et al: The impact of surgical adjuvant thoracic radiation therapy for patients with non-small cell lung carcinoma with ipsilateral mediastinal lymph node involvement. Cancer 80: , The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 350: , Horn W: Leistungspruefsystem: LPS (ed 2). Göttingen, Germany, Hogrefe, Kessels RP, van Zandvoort MJ, Postma A, et al: The Corsi block tapping task: Standardization and normative data. Appl Neuropsychol 7: , Becker M, Sturm W, Willmes K, et al: Test norms for Zimmermann and Fimm s Aufmerksamkeitstestbatterie (TAP) (Attention Battery). [German] Zeitschrift fuer Neuropsychologie 7:3-15, Zimmerman RD, Fleming CA, Lee BCP, et al: Periventricular hyperintensity as seen by magnetic resonance: Prevalence and significance. Am J Neurol Radiol 7:13-20, Kaplan EL, Meier P: Non parametric estimation from incomplete information. J Am Stat Assoc 53: , Allison PD: Survival analysis using the SAS system: A practical guide. Cary, NC, SAS Institute Inc, Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): A randomised controlled trial. Lancet Oncol 7: , Winton T, Livinston R, Johnson D, et al: 195

7 Pöttgen i wsp. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352: , Adelstein DJ, Rice TW, Rybicki LA, et al: Mature results from a phase II trial of accelerated induction chemoradiotherapy and surgery for poor prognosis stage III non-small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol 22: , Reboul F, Chauvin G, Vincent P, et al: Preoperative radio-chemotherapy of stage III unresectable non-small cell lung cancer: Results of a pilot study. Bull Cancer 83: , Machtay M, Lee JH, Stevenson JP, et al: Two commonly used neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced stage III non-small cell lung carcinoma: Long-term results and associations with pathologic response. J Thorac Cardiovasc Surg 127: , Gaspar LE, Chansky K, Albain KS, et al: Time from treatment to subsequent diagnosis of brain metastases in stage III non-small-cell lung cancer: A retrospective review by the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 23: , Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer J Natl Cancer Inst 95: , Dunant A, Pignon JP, Le Chevalier T, et al: Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer: Contribution of the International Adjuvant Lung Trial. Clin Cancer Res 11:5017S-5021S, Cox JD, Stanley K, Petrovich Z, et al: Cranial irradiation in cancer of the lung of all cell types. JAMA 245: , Russell AH, Pajak TE, Selin HM, et al: Prophylactic cranial irradiation for lung cancer patients at high risk for development of cerebral metastasis: Results of a prospective randomized trial conducted by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: , Umsawasdi T, Valdivievieso M, Chen TT, et al: Role of elective brain irradiation during combined chemoradiotherapy for limited disease non-small cell lung cancer. J Neurooncol 2: , Skarin A, Jochelson M, Sheldon T, et al: Neoadjuvant chemotherapy in marginally resectable stage III M0 non-small cell lung cancer: Long-term follow-up in 41 patients. J Surg Onc 40: , Strauss GM, Herndon JE, Sherman DD, et al: Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy followed by surgery in stage IIIA non-small cell carcinoma of the lung: Report of a Cancer and Leukemia Group B phase II study. J Clin Oncol 10: , Johnson BE, Becker B, Goff WB, et al: Neurologic, neuropsychologic, and computer cranial tomography scan abnormalitites in 2- to 10-year survivors of small-cell lung cancer. J Clin Oncol 3: , Komaki R: Neurological sequelae in long-term survivors of small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34: , Rauhut F, Stuschke M, Sack H, et al: Dependence of the risk of encephalopathy on the radiotherapy volume after combined surgery and radiotherapy of invasive pituitary tumours. Acta Neurochir 144:37-45, Ghia A, Tome WA, Thomas S, et al: Distribution of brain metastases in relation to the hippocampus: Implications for neurocognitive functional preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 68: , Schultheiss TE, Wong J, Liu A, et al: Imageguided total marrow and total lymphatic irradiation using helical tomotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67: , Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al: Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: Phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363: , Lester JF, Coles B, Macbeth FR: Prophylactic cranial irradiation for preventing brain metastases in patients undergoing radical treatment for non-small cell lung cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews Art. No: CD005221, Gore E: Prophylactic cranial irradiation versus observation in stage III non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 7: , 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Georgios Stamatis, Herbert Hirche, Hans-Jochen Wilke, Martin Stuschke Wsparcie administracyjne: Wilfried Eberhardt, Martin Stuschke Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Andreas Grannass, Soenke Korfee, Georg Stüben, Helmut Teschler, Georgios Stamatis, Horst Wagner, Bernward Passlick, Volker Petersen, Volker Budach, Hans Wilhelm, Isabel Wanke, Hans-Jochen Wilke, Martin Stuschke Zbieranie i gromadzenie danych: Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Andreas Grannass, Soenke Korfee, Georg Stüben, Helmut Teschler, Georgios Stamatis, Horst Wagner, Bernward Passlick, Volker Petersen, Volker Budach, Hans Wilhelm, Isabel Wanke, Herbert Hirche, Hans-Jochen Wilke, Martin Stuschke Analiza i interpretacja danych: Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Andreas Grannass, Soenke Korfee, Hans Wilhelm, Herbert Hirche, Martin Stuschke Pisanie manuskryptu: Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Martin Stuschke Ostateczna akceptacja manuskryptu: Christoph Pöttgen, Wilfried Eberhardt, Andreas Grannass, Soenke Korfee, Georg Stüben, Helmut Teschler, Georgios Stamatis, Horst Wagner, Bernward Passlick, Volker Petersen, Volker Budach, Hans Wilhelm, Isabel Wanke, Herbert Hirche, Hans-Jochen Wilke, Martin Stuschke 196 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY