T 0,5. cipro-, norflo-, moksyfloksacyna

Transkrypt

1 Chemioterapeutyki II- wyciąg z prezentacji Fluorowane chinolony Mechanizm działania inhibitory gyrazy Farmakokinetyka Biodostępność: interakcje z pokarmami Metabolizm: zależnie od leku Wydalanie: zależnie od leku Dystrybucja do tkanek: bardzo dobra (płuca, nerki, wątroba, kości, gruczoł krokowy) Wiązanie z białkami: nieznaczne Efekt poantybiotykowy Droga podania Biodostępność [%] T 0,5 Norfloksacyna p.o 35 3,5 Ciprofloksacyna Moksifloksacyna p.o.; i.v. miejscowo (oko) p.o. i.v Spektrum działania Bakterie tlenowe Gram ujemne Streptokoki Stafylokoki (nie MRSA) Atypowe bakterie Mykobakterie cipro-, norfloksacyna moksyfloksacyna cipro-, norflo-, moksyfloksacyna cipro-, norflo-, moksyfloksacyna ciprofloksacyna Działania niepożądane Zaburzenia neurologiczne (pobudzenie, splatanie, obniżenie progu drgawkowego) głównie u osób starszych lub z chorobami neurologicznymi Uwaga na NLPZ! Reakcje fototoksyczne i fotoalergiczne Przeciwwskazania: dzieci w okresie wzrostu do 18 r.ż., ciąża, laktacja dlaczego? CIPROFLOKSACYNA do leczenia typowego zapalenia płuc dla tego chorego: Rp. Cipronex 0,5 in tabl., 2 op. a 10 tabl, D.S. 1 tabletka rano i 1 tabl wieczorem przez 7 dni Sulfonamidy Sulfacetamid, sulfadoksyna, sulfasalazyna

2 Spektrum działania Haemophilus influenzae, E.coli, Nocardia, Actinomyces, Chlamydia trachomatis Zewnątrzszpitalne głównie! Sulfonamidy przykłady zastosowań: zapalenie powiek i spojówek - miejscowo sulfacetamid zakażenia układu moczowego sulfametoksazol (kotrymoksazol) malaria - sulfadoksyna + pirymetamina Zastosowanie niezwiązane z leczeniem infekcji: sulfasalazyna rzs i colitis ulcerosa Sulfonamidy - farmakokinetyka dobra absorpcja po podaniu p.o. jak i po miejscowym -na skórę wiązanie z białkami zwykle znaczne - interakcje! dobra dystrybucja do tkanek (również do OUN) metabolizm- wątroba (acetylacja- tylko stare leki) eliminacja - nerki Trimetoprim + sulfametoksazol = kotrymoksazol E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter Salmonella, Shigella niektóre szczepy Chlamydie Nocardia Haemophilus, Moraxella Pneumocystis carinii (jiroveci) Ograniczone zastosowanie w terapii empirycznej! Wskazania leczenie i profilaktyka zakażeń układu moczowego zapalenie oskrzeli (zaostrzenie w przebiegu POChP) zakażenie ukł. pokarmowego dury, paradury, czerwonka, biegunka podróżnych nokardioza zapalenie płuc oportunistyczne - Pneumocystis carinii (jiroveci) Działania niepożądane najczęściej-reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevens-Johnson i zespół Lyella kernicterus agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, hemolityczna KOTRYMOKSAZOL w leczeniu niepowikłanego ZUM Rp. Bactrim 0,96 in tabl., Lag 1 a 10 tabl D.S. 1 tabletka rano i 1 tabl wieczorem przez 3-5 dni

3 Pochodne nitroimidazolu: metronidazol, tynidazol bakterie beztlenowe: Clostridium, Bacteroides,Fusobacterium i inne pierwotniaki: Trichomonas vaginalis,giardia lamblia, Entamoeba histolytica Farmakokinetyka metronidazolu wchłanianie: bardzo dobre z przewodu pokarmowego, również z powierzchni błon śluzowych wiązanie z białkami nieznaczne (ok. 20%) metabolizm wątroba bardzo dobra dystrybucja do tkanek i płynów ustrojowych, także do OUN wydalanie - mocz 80% (ciemny mocz) Zastosowanie zakażenia bakteriami beztlenowymi (ropnie, zakażenia pooperacyjne, infekcje skóry, kości, CUN, narządów płciowych) leczenie /profilaktyka -metronidazol rzekomobłoniaste zapalenie jelit -metronidazol lamblioza, ameboza pochwy-tynidazol rzęsistkowica układu moczowo-płciowego-tynidazol posocznice-metronidazol zakażenia okołozębowe, zapalenia dziąseł-metronidazol owrzodzenia, odleżyny-metronidazol eradykacja H. pylori (terapia skojarzona) metronidazol Metronidazol p.o., i.v., miejscowo, dopochwowo, Działania niepożądane metronidazolu nudności, wymioty, biegunka, metaliczny smak w ustach, owrzodzenia błony śluzowej p. pok. leukopenia, trombocytopenia!!! objawy neuropatyczne (zawroty głowy, mrowienia, parestezje)-rzadziej działanie teratogenne Furazydyna Mechanizm działania: Redukcja gr. nitrowej z udziałem enzymów bakteryjnych do aktywnych metabolitów i wolnych rodników - toksycznych względem białek i DNA drobnoustrojów.redukcja wymaga ph=5,5 Spektrum działania Bakterie tlenowe Gram + i Gram -: Zewnątrzszpitalne szczepy Zastosowanie: niepowikłane zakażenia układu moczowego, zwykle zapalenie cewki moczowej i pęcherza moczowego u kobiet Farmakokinetyka Biodostępność: interakcje z pokarmem (pokarmy bogatobiałkowe zwiekszają biodostepność o ok. 50%) Wchłanianie- bardzo szybkie z przewodu pokarmowego, niewielka dystrybucja do krwi i tkanek, Metabolizm ok. 15% w wątrobie i nerkach

4 Szybka eliminacja z moczem (wysokie stężenie w moczu!!!) UWAGA na ph moczu!!! w kwaśnym ph- przekształcenie do lipofilnych związków przenikajacych do tkanek gdzie ulegają kumulacji, wzrost toksyczności!!! W alkalicznym ph dezaktywacja Działania niepożądane nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia, niedokrwistość megaloblastyczna lub hemolityczna (niedobór dehydrogenazy G-6-P), neuropatia obwodowa (parestezje, splątanie),gorączka polekowa,reakcje alergiczne (również ryzyko zespołu Stevens-Johnson), przebarwienie moczu - odwracalne Ciąża-kat. B Furazydyna (FURAGINA) dla chorego z zapaleniem pęcherza moczowego Rp. Furaginum 0,05 in tabl. Lag 1 D.S. pierwszego dnia 2 tabletki co 6 godz. następnie 2 tabletki co 8 godz. przez kolejnych 6 dni Leki stosowane w leczeniu gruźlicy I rzutu Ryfampicyna, Izoniazyd, Pirazynamid, Etambutol, Streptomycyna Rifabutyna - jako lek pierwszego rzutu stosowana tylko w szczególnych sytuacjach np. u chorych na AIDS lub po przeszczepieniu narządów. II rzutu są stosowane jedynie w gruźlicy opornej na leki przeciwprątkowe I rzutu kanamycyna, wiomycyna, amikacyna, kapreomycyna, kwas paraaminosalicylowy (PAS),etionamid, cykloseryna, rifabutyna fluorowane chinolony: ofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, gatyfloksacyna Ryfampicyna Mechanizm działania: hamuje syntezę kwasów nukleinowych (blokuje polimerazę RNA zależną od DNA, ale nie u Eucaryota) spektrum: silne działanie bakteriobójcze w stosunku do prątków gruźlicy, prątków atypowych, prątków trądu + bakterie typowe Gram + i Gram- działa na wszystkie populacje prątków- zewnątrz i wewnątrzkomórkowe Zastosowanie: gruźlica, trąd, profilaktyka zapalenia opon mózgowych (po ekspozycji na H.influenze typu b, N. meningitidis, gronkowcowe zapalenie wsierdzia, legionelloza farmakokinetyka: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. UWAGA! pokarm zmniejsza jej wchłanianie (podawanie na czczo!) krążenie wątrobowo-jelitowe, wydalana z kałem i z moczem zabarwienie moczu, łez i śliny pomarańczowe! uwaga! RMP jest silnym induktorem enzymatycznym! interakcje! dobrze przenika do większości tkanek, do OUN jak beta-laktamy nudności, wymioty, biegunka, zapalenie wątroby reakcje nadwrażliwości zmiany skórne skaza małopłytkowa rzadziej ostra niewydolność nerek, anemia hemolityczna, rozmiękanie kości, przełom nadnerczowy, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego można, jeśli bezwzględnie konieczne, stosować w ciąży (w drugiej połowie), odstawić na kilka tygodni przed spodziewanym terminem porodu (może powodować krwawienia u matki i poporodowe krwawienia u dziecka) Izoniazyd (INH hydrazyd kwasu izonikotynowego) prolek przekształcany do czynnej postaci (kwas izonikotynowy) wewnątrz prątków

5 Mechanizm działania: hamuje syntezę ściany komórkowej (kwasu mykolowego) M.tuberculosis, ale nie M.leprae działa bakteriobójczo na prątki szybko namnażające się, umiejscowione wewnątrz komórek i poza nimi; na postaci nieaktywne działa bakteriostatycznie. Aktywowany przez mykobakteryjną katalazę- peoksydazję tworzy kompleks z NADH, który hamuje reduktazy biorące udział w syntezie kwasu mykolowego. Farmakokinetyka: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego wydalany jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów w wątrobie dochodzi do unieczynniania leku drogą enzymatycznej acetylacji - osobnicza zmienność acetylacji INH! INH hamuje metabolizm leków w wątrobie, nasilając ich działanie i toksyczność przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego zaburzenia w przemianie wit. B6 -- zapalenia nerwów obwodowych - inaktywuje pirydoksynę suplementacja! b. często działania hepatotoksyczne toksyczny metabolit! rzadziej encefalopatia, dział. mielotoksyczne obniża próg drgawkowy zwłaszcza u u alkoholików i osób z padaczką

6 Pyrazynamid PZA mechanizm działania: niewyjaśniony - zwiększa aktywność bakteryjnej amidazy nikotynowej (obniżenie ph cytoplazmy, zaburzenia metabolizmu NAD oraz zaburzenia funkcji błony komórkowej) prolek, działa bakteriobójczo i bakteriostatycznie na M.tuberculosis znajdujące się w makrofagach (wewnątrzkomórkowe), w ogniskach zapalnych, w ścianie jam gruźliczych, w fazie zwolnionego metabolizmu. w środowisku obojętnym PZA działa bakteriostatycznie, w kwaśnym środowisku, np. w fagosomach makrofagów, w ogniskach martwicy i zapalenia, działa bakteriobójczo Farmakokinetyka: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego jest metabolizowany w wątrobie do aktywnej postaci, a wydalany przez nerki w formie metabolitów łatwo przenika do tkanek, a w płynie mózgowym osiąga stężenie takie jak we krwi hepatotoksyczność najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe wzrost stęż. kwasu moczowego i (rzadko) dnawe zapalenie stawów reakcje uczuleniowe (fototoksyczność) zaburzenia czynności szpiku Etambutol -EMB mechanizm działania: hamuje transferazy arabinozylowe -zaburza syntezę ściany komórkowej,; hamuje podziały komórek lek bakteriostatyczny na wewnątrzkomórkowe i pozakomórkowe, szybko dzielące się prątki M. tuberculosis i M. avium-intracellulare zwiększa przepuszczalność ściany komórkowej dla innych leków przeciwprątkowych. farmakokinetyka dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego w płucach osiąga większe stężenie niż w surowicy, ale słabo penetruje do płynu mózgowordzeniowego wydala się głównie przez nerki w postaci niezmienionej - konieczność zmiany dawek w niewydolności nerek, można stosować w niewydolności wątroby Działania niepożądane uszkodzenie narządu wzroku: zapalenie n. wzrokowego, zaburzenie widzenia barw - konieczne regularne badanie okulistyczne objawy dyspeptyczne neuropatia obwodowa Streptomycyna mechanizm działania hamowanie syntezy białek, zaburzenia odczytu mrna działanie bakteriobójcze w stosunku do bakterii zewnątrzkomórkowych i szybko się mnożących ograniczone zastosowanie w innych zakażeniach - ze względu na duży odsetek szczepów opornych i toksyczność Farmakokinetyka nie wchłania się z przewodu pokarmowego podawana i.m. - jedyny podstawowy lek anty-tbc podawany parenteralnie wydala się przez nerki w postaci niezmienionej, prawie w całości - możliwość kumulacji leku w niewydolności nerek dość dobrze penetruje do tkanek, słabo do płynu mózgowo-rdzeniowego ototoksyczne (głównie zaburzenia błędnikowe) nefrotoksyczne porażenie przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego uwaga! synergizm z niedepolaryzującymi środkami zwiotczającymi

7 ZASADY LECZENIA GRUŹLICY skojarzone, tzn. podaje się co najmniej 2 leki, na które prątki są wrażliwe, w tym przynajmniej 1 o działaniu bakteriobójczym; systematyczne i dostatecznie długie (nie krócej niż 6 mies., w określonych przypadkach nawet 12 mies. pierwsza faza: wstępne, intensywne leczenie - prowadzi do zabicia większości prątków w zmianach chorobowych, lecz nie eliminuje bakterii w fazie zahamowanego metabolizmu. druga faza (kontynuacyjna KFL - leczenie wyjaławiające) zabicie populacji prątków, która wykazuje okresowe ożywienie i wtedy poddaje się leczeniu;leki powinny być podawane w jednej dawce dobowej przed posiłkiem;leczenie przeciwprątkowe musi być prowadzone w sposób nadzorowany - każda dawka leku musi być przyjęta w obecności fachowego pracownika ochrony zdrowia; w fazie prątkowania oraz osoby z uzasadnionym podejrzeniem o prątkowanie obowiązkowa hospitalizacja (zgodnie z przepisami ustawy O chorobach zakaźnych i zakażeniach) Leczenie gruźlicy płucnej zalecane schematy leczenia Intensywna faza leczenia Długość leczenia - pierwsze 2 miesiące izoniazyd, ryfampicyna, etambutol i pyrazynamid częstość dawkowania: wszyscy pacjenci - codziennie Kontynuacyjna - wyjaławiająca faza leczenia Długość leczenia - następne 4 miesiące izoniazyd z ryfampicyną częstość dawkowania: Pacjenci leczeni tuberkulostatycznie po raz pierwszy możliwe: trzy razy w tygodniu (pod warunkiem bezpośredniego monitorowania przyjęcia każdej dawki i braku koinfekcji HIV) ALE ZALECANE - CODZIENNIE Pacjenci leczeni powtórnie (nawrót), koinfekcja HIV, kraje o dużej prewalencji HIV codziennie duża prewalencja HIV - rejon, w którym częstość występowania HIV u kobiet w ciąży przekracza 1%, a u chorych na gruźlicę 5%. Leczenie utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy (tzw. chemioprofilaktyka) W leczeniu profilaktycznym gruźlicy zaleca się stosowanie INH przez 6 lub 9 miesięcy, codziennie w dawce 5 mg/kg (do 300 mg na dobę). Możliwe jest również zastosowanie INH i RMP przez 3 miesiące. jednak ten schemat związany jest z częściej występującymi działaniami niepożądanymi. U dzieci zaleca się stosowanie wyłącznie INH. Leki przeciwgrzybicze (antybiotyki przeciwgrzybicze) Klasyfikacje leków przeciwgrzybiczych Na podstawie budowy chemicznej leku azole: ketokonazol, flukonazole, itrakonazole, worikonazol alliloaminy: terbinafina morfoliny: amorolfina echinokandyny: kaspofungina inne: flucytozyna, gryzeofulwina, cyklopiroks Na podstawie mechanizmu działania Leki hamujące mitozę: gryzeofulwina Leki uszkadzające błonę komórkową

8 działające bezpośrednio: antybiotyki polienowe inhibitory syntezy egosterolu: azole alliloaminy morfoliny inhibitory transportu aminokwasów: cyklopiroks Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych (antymetabolity): flucytozyna Inhibitory syntezy ściany komórkowej: echinokandyny Amfoterycyna Mechanizm działania: bezpośrednie wiązanie się z ergosterolem Spektrum: większość grzybów powodujących grzybice głębokie, dermatofity-nie! Farmakokinetyka: bardzo mała biodostępność nawet po podaniu i.v. (rozpuszczalność!!!)- preparaty lipidowe, silnie związana z białkami, nierównomierna dystrybucja w tkankach, bardzo wolno przechodzi przez barierę krew-mózg terapia łącznie w flucytozyną!, wolny metabolizm wątrobowy, wydalanie -drogą nerkową reakcja anafilaktoidalna uszkodzenie nerek z hipokalemią niedokrwistość Azole Triazole: itrakonazol, flukonazol, worikonazol Mechanizm: hamowanie 14-alfa demetylazy Spektrum: grzyby wywołujące grzybice głębokie(candida spp., Blastomyces, Histoplasma, Coccidiodes, Aspergillus, Fusarium, Sporothrix) i powierzchowne - dermatofity i drożdżaki. Farmakokinetyka: zróżnicowana w zależności od leku Biodostępność p.o.- zmienna ph soku żołądkowego Biodostępność p.o.- b.dobra Biodostępność p.o.- b.dobra Biodostępność p.o.- ph soku żołądkowego V dystrybucji znaczna, z wyjątkiem OUN V dystrybucji znaczna, także OUN V dystrybucji znaczna, także OUN V dystrybucji znaczna, z wyjątkiem OUN Cytochrom P450 - Wydalanie przew.pok. Wydalanie - nerki Wydalanie - nerki Wydalanie - przew.pok. i nerki ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, azoospermia, zmniejszenie libido głównie ketokonazol nadciśnienie i retencja płynów-głównie ketokonazol rzadko uszkodzenie wątroby depresja szpiku zaburzenia widzenia barwnego worikonazol wydłużenie odstępu QT- arytmia Zastosowanie: zgodne ze spektrum, grzybice głębokie-triazole Recepta na flukonazol dla chorej z kandydozą pochwy Rp. Flumycon 0,15 in caps. lag 1 a 1 caps D.S. 1 kapsułka doustnie jednorazowo

9 Alliloaminy Terbinafina. Mechanizm działania: hamowanie epoksydazy skwalenowej Spektrum: głównie dermatofity, drożdżaki nieco słabiej Farmakokinetyka: lipofilna (terbinafina) znakomicie penetruje do skóry i tkanki podskórnej- stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez 2-3 miesięcy, metabolizowana w wątrobie, wydalana przez nerki rzadkie -zaburzenia żółądkowo-jelitowe, wysypki, rzadziej: rumień wilopostaciowy, cholestaza, trombo- i granulocytopenia Zastosowanie: dermatofitoza paznokci ( w tym terapia pulsowa) Echinokandyny Mechanizm działania: hamowanie syntezy ściany komórkowej Kaspofungina Spektrum: Candida sp., Aspergillus sp Farmakokinetyka: niska biodostępność po podaniu p.o. stosowana i.v., metabolizowana w wątrobie Dobrze tolerowana, rzadko-uszkodzenie wątroby Zastosowanie: kandydoza, apergilloza Gryzeofulwina Hamuje polimeryzację mikotubul - mitozę Spektrum: wyłącznie dermatofity Farmakokinetyka: biodostępność uwarunkowana przyjmowaniem z pokarmami bogatymi w tłuszcz (postaci zmikronizowane leku), znakomita depozycja w skórze i keratynocytach, ale i w obwodowym układzie nerwowym obwodowa polineuropatia, zaburzenia umysłowe, śpiączka, omdlenia, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zapalenie błony śluzowej, albuminuria, fototoksyczność, immunologiczne: liszaj płaski, choroba posurowicza, pokrzywka Induktor CYP P450 Zastosowanie: dermatofytoza głowy Cyklopiroks- cyklopiroksolamina Hamuje transport aminokwasów i elektrolitów przez błony komórkowe. Spektrum: dermatofity, drożdżaki, bakterie Gram+ i Działa p-zapalnie hamuje syntezę PG. Penetruje głęboko do tkanki podskórnej i mieszków włosowych. Zastosowanie: wyłącznie miejscowe Morfoliny: amorolfina Mechanizm:hamowanie syntezy ergosterolu Spektrum: dermatofity, drożdżaki Stosowana miejscowo: kremy, lakiery