STANOWISKO UROLOGÓW I ONKOLOGÓW DOTYCZĄCE MIEJSCA ANTAGONISTY W LECZENIU CHORYCH NA RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO. Wprowadzenie

Transkrypt

1 STANOWISKO UROLOGÓW I ONKOLOGÓW DOTYCZĄCE MIEJSCA ANTAGONISTY W LECZENIU CHORYCH NA RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO Wprowadzenie Rak gruczołu krokowego jest drugim w kolejności pod względem częstości występowania złośliwym nowotworem u mężczyzn. W ostatnich latach jest rozpoznawany w Polsce u około mężczyzn rocznie, a wzrost wykrywalności jest związany z upowszechnieniem oznaczania stężenia swoistego dla gruczołu krokowego antygenu PSA w surowicy. W 2010 roku w Polsce zarejestrowano 9273 nowe zachorowania na raka gruczołu krokowego (standaryzowany współczynnik zachorowalności 32,3/ ), a z powodu omawianego nowotworu zmarło 3940 mężczyzn (standaryzowany współczynnik umieralności 12,4/ ). Ocenia się, że w 2015 i 2025 roku liczba nowych rozpoznań raka gruczołu krokowego w Polsce przekroczy - odpowiednio: i Umieralność z powodu raka gruczołu krokowego wykazuje w ostatnich latach stabilizację (prognozowana umieralność w 2015 roku około zgonów wobec około zachorowań) []. Rak gruczołu krokowego należy do nowotworów hormonozależnych powstanie i rozwój nowotworu są związane z oddziaływaniem testosteronu, którego metabolit (dihydrotestosteron) wiąże się z androgenowymi receptorami w komórkach gruczołowych prostaty i uruchamia szlak przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych o kluczowym znaczeniu w patogenezie i progresji nowotworu. Metody miejscowego leczenia (leczenie chirurgiczne i radioterapia) mają podstawowe znaczenie przede wszystkim w przypadku wykrycia niezaawansowanego raka gruczołu krokowego (ograniczonego do narządu). Chorzy w zaawansowanym stadium choroby z przerzutami powinni być poddawani leczeniu hormonalnemu, którego istotą jest zmniejszenie wytwarzania androgenów lub zablokowanie oddziaływania dihydrotestosternu na androgenowe receptory. Pierwszy spośród wymienionych cel osiąga się za pomocą kastracji chirurgicznej lub supresji farmakologicznej, a w przypadku próby realizacji drugiego celu stosować można leki o działaniu antyandrogenowym (najczęściej steroidowe np. flutamid lub bikalutamid). W ramach farmakologicznej supresji stosowane są leki o działaniu 1

2 agonistycznym lub antagonistycznym wobec hormonów stymulujących wytwarzanie androgenów (pierwsza grupa np. goserelina, druga grupa np. degareliks). Leczenie hormonalne Stosowanie agonistów (analogów) GnRH (triptorelina, leuprorelina, goserelina i buserelina), wprowadzonych po raz pierwszy na początku lat 80. ubiegłego wieku, uważane jest dotychczas za podstawowe leczenie miejscowo zaawansowanego i uogólnionego raka gruczołu krokowego. Leki z grupy agonistów GnRH przez 2-20 dni po pierwszym wstrzyknięciu stymulują wydzielanie gonadotropin. Stężenie LH może wzrosnąć nawet 10-krotnie. Wzrostowi stężenia LH towarzyszy prawie 2- krotny wzrost stężenia testosteronu w surowicy oraz PSA i aktywności kwaśnej fosfatazy. U części chorych z rozpoznaniem uogólnionego raka gruczołu krokowego dochodzi wówczas do przejściowego pogorszenia stanu chorego (zaostrzenie), co oznacza nasilenie istniejących lub wystąpienie nowych dolegliwości oraz objawów: ból kości, zatrzymanie moczu, zastój moczu w górnych drogach moczowych i powikłania sercowo-naczyniowe i niekiedy zagrożenia życia (np. zatorowość płucna lub niewydolność oddechowa) [2]. W okresie zaostrzenia guz powiększa się zamiast zmniejszać się, co potwierdza przejściowy wzrost stężenia PSA i aktywności kwaśnej fosfatazy [3]. Przejściowy wzrost stężenia testosteronu sprzyja rozwojowi guza w każdym stopniu zaawansowania i może mieć niekorzystne znaczenie rokownicze. Przyjmuje się, że grupę wysokiego ryzyka stanowią chorzy z nowotworem z dużą masą guza i przerzutami wywołującymi objawy. Zjawisku zaostrzenia można zapobiec przez stosowanie leków z grupy antyandrogenów przez pierwsze 2 tygodnie, zaczynając od pierwszego podania agonisty GnRH. Dodanie antyandrogenu nie eliminuje zjawiska zaostrzenia całkowicie, a jedynie powoduje obniżenie uwalniania testosteronu i jest dodatkowo obarczone ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych (np. objawy kardiotoksyczności, hepatotoksyczności i pneumotoksyczności) [4]. Meta-analiza wyników pięciu badań klinicznych z losowym doborem chorych, które porównywały czas całkowitego przeżycia po kastracji chirurgicznej w stosunku do przeżycia po supresji farmakologicznej z użyciem agonistów GnRH u chorych z rakiem uogólnionym gruczołu krokowego, nie wykazała statystycznej różnicy w przeżyciu między obu metodami leczenia. Nieco gorsza skuteczność leczenia 2

3 farmakologicznego mogła być spowodowana niemożnością obniżenia i utrzymania kastracyjnego poziomu testosteronu [7]. Redukcja stężenia testosteronu po zastosowaniu leków z grupy agonistów GnRH jest zazwyczaj mniejsza niż po orchidektomii [7-8]. Według różnych opracowań podczas stosowania tradycyjnych agonistów GnRH u 2-15% chorych stwierdzano utrzymujące się stężenie testosteronu w surowicy powyżej 0,5 ng/ml, a aż u 13 46,6% chorych stężenie wynosiło powyżej 0,2 ng/ml [7-8]. Retrospektywna analiza u 129 chorych leczonych agonistą GnRH wykazała o 33% większe ryzyko śmierci u chorych z wysokim stężeniem testosteronu po sześciu miesiącach leczenia. Utrzymanie stężenia testosteronu poniżej 0,2 ng/ml może zwiększyć przeżycie o 10 miesięcy [8-9]. Leki z grupy antagonistów GnRH Większość chorych na zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami ostatecznie odnosi korzyści w następstwie zastosowania obecnego standardu leczenia hormonalnego, które prowadzi do zmniejszenia wytwarzania lub/i oddziaływania androgenów. Jednak wybór metody zwłaszcza początkowego leczenia hormonalnego powinien zależeć od charakterystyki klinicznej chorych, w tym szybkość narastania oraz nasilenie dolegliwości i objawów, zasięg zmian nowotworowych, współwystępowanie innych chorób, przewidywana jakość życia. W przypadku gwałtownego narastania dolegliwości i objawów (ból kości, zatrzymanie moczu) należy zastosować lek o działaniu antagonistycznym w stosunku do hormonów stymulujących wytwarzanie androgenów, w celu uzyskania bardzo szybkiego efektu kastracyjnego. Inną metodą uzyskania efektu kastracji farmakologicznej jest zablokowanie (bez wstępnej stymulacji, jak w przypadku agonistów) receptorów GnRH przez leki o działaniu antagonistycznym. Leki działające antagonistycznie wobec GnRH są liniowymi dekapeptydami i zawierają niewystępujące naturalnie aminokwasy (często w formie D-steroizomerów). Antagoniści wiążą się z receptorami GnRH w przysadce i zapobiegają pulsacyjnej stymulacji wydzielania gonadotropin przez GnRH, przy czym w odróżnieniu od leków agonistycznych działanie jest natychmiastowe. Dochodzi do szybkiego i trwałego obniżenia stężenia LH i FSH, a w następstwie również testosteronu w surowicy bez początkowej stymulacji receptorów i zjawiska zaostrzenia objawów. Podczas stosowania antagonistów GnRH nie dochodzi do 3

4 zjawiska wzrostu stężenia testosteronu w fazie wstępnej podawania leku oraz podczas całego leczenia. Stosowanie antagonistów jest więc bardziej uzasadnionym sposobem zatrzymania wzrostu komórek raka stercza niż stosowanie agonistów. Degareliks Degareliks jest lekiem z grupy antagonistów GnRH dostępnym w Unii Europejskiej i wszędzie poza Polską refundowanym. Lek powoduje spadek stężenia testosteronu w ciągu 72 godzin od jego podania do wartości 0,24 ng/ml. Przeprowadzone badania [10-13] wykazały, że przy ponad 2-letniej medianie okresu obserwacji [13] ryzyko względne dla przeżycia bez progresji biochemicznej (wzrost stężenia PSA) u chorych po zastosowaniu degareliksu zmniejszyło się w porównaniu do leczenia leuproreliną (0,20 wobec 0,08) i różnica była znamienna (p = 0,003). Podobną poprawę zaobserwowano w podgrupie chorych z wyjściowym stężeniem PSA powyżej 20 ng/ml. W pierwszym roku leczenia czas do wystąpienia progresji biochemicznej dla 25% chorych był dłuższy w przypadku degareliksu w porównaniu do leuproreliny (407 dni wobec 303 dni; p = 0,085), a w przypadku analizy powyżej jednego roku różnice okazały się istotne statystycznie (514 dni wobec 303 dni; p = 0,01) [13]. Po pierwszym roku leczenia degareliksem stwierdzono znacząco mniejsze ryzyko progresji biochemicznej i zgonu w porównaniu z leczeniem leuproreliną. Po zmianie leku z leuproreliny na degareliks stwierdzono mniejszy odsetek progresji biochemicznej, zgonów i niekorzystnych objawów ze strony układu kostnego oraz znaczący statystycznie spadek wartości zasadowej fosfatazy sterczowej, co sugeruje wydłużenie czasu przeżycia do wystąpienia progresji choroby i pojawienia się nowych zmian kostnych oraz przekłada się bezpośrednio na znacznie lepszą jakość życia chorych. Analiza retrospektywna wykazała, że w przypadku chorych z wyjściowym stężeniem PSA powyżej 20 ng/ml (choroba uogólniona o wysokim ryzyku) czas przeżycia do progresji był znamiennie dłuższy w ramieniu z degareliksem niż z leuproreliną (514 dni wobec 303 dni, p = 0,01). Progresja w ramieniu z degareliksem może być opóźniona o 7 miesięcy w porównaniu z agonistą [13, 14]. Uwarunkowania farmakoekonomiczne 4

5 Przeprowadzono analizę ekonomiczną degareliksu w porównaniu z gosereliną (lek agonistyczny wobec GnRH o największym udziale w rynku - około 60% sprzedawanych opakowań w ramach grupy). Analizę oparto na założeniu identycznej skuteczności i bezpieczeństwa analogów GnRH (limity refundacyjne preparatów gosereliny, leuproreliny i tryptoreliny są jednakowe w przeliczeniu na miesiąc leczenia), a uzyskane wyniki dla porównania z gosereliną można uogólnić na porównanie degareliksu z pozostałymi agonistami GnRH. W ocenie ekonomicznej degareliksu posłużono się metodą analizy kosztowej użyteczności, obliczając koszt uzyskania dodatkowego roku życia skorygowanego o jakość (zł/qaly) w przypadku zastosowania degareliksu zamiast agonisty GnRH. Efekt kliniczny degareliksu w modelu wynikał z poprawy kontroli biochemicznej (wydłużenie czasu do progresji stężenia PSA), natomiast przeżycie całkowite przyjęto na jednakowym poziomie w ramionach z degareliksem i gosereliną. Średnia liczba lat życia skorygowanych o jakość (QALY), przypadająca na jednego chorego z rozpoznaniem hormonozależnego raka gruczołu krokowego, wynosi 4,85 QALY w grupie leczonej degareliksem oraz 4,48 QALY u chorych stosujących agonistę GnRH (goserelina). Efekt inkrementalny wynikający z zastosowania degareliksu zamiast analogu GnRH wynosi 0,37 QALY. Całkowite koszty w perspektywie 20-letniej są wyższe o zł w ramieniu degareliksu i wynoszą odpowiednio zł (degareliks) i zł (goserelina). Inkrementalny współczynnik kosztówużyteczności w przypadku zastosowania degareliksu zamiast gosereliny u chorych wysokiego ryzyka z wyjściowym PSA wyższym niż 20 ng/ml wynosi zł (perspektywa płatnika). Wynik ten znajduje się znacznie poniżej progu wysokiej efektywności kosztów dla technologii medycznych w Polsce [16]. Biorąc pod uwagę wytyczne AOTM zgodnie z uchwałą Rady Konsultacyjnej AOTM nr 14/2/2012 z dnia roku Rada, pozytywnie zaopiniowała degareliks we wskazaniu hormonozależny zaawansowany rak gruczołu krokowego pod warunkiem ustalenia ceny zbliżonej do poziomu agonistów. Uważamy że degareliks powinien być dostępny dla chorych w Polsce jako lek w pełni refundowany, ponieważ koszt leczenia znajduje się znacznie poniżej progu wysokiej efektywności kosztów dla technologii medycznych w Polsce [15]. W związku z powyższym wydaje się, że nie powinno się rozpatrywać wartości leczenia z perspektywy jednostkowej ceny leku istotna jest analiza kosztów terapii 5

6 w całym okresie choroby, w którym rozkładają się efekty zdrowotne ocenianej interwencji. Należy uwzględnić koszty leczenia agonistami, a nie jedynie cenę jednego leku stanowiącego pojedynczą składową kosztową całości procesu terapeutycznego Z uwagi na fakt, że degareliks jest stosunkowo nową technologia medyczną w Polsce, w dniu 6 listopada 2012 roku grupa ekspertów z dziedziny onkologii i urologii przygotowała wspólne stanowisko na temat stosowania leków z grupy agonistów i antagonistów GnRH u chorych na raka gruczołu krokowego. Stanowisko zakłada, że: Antagoniści GnRH powinni być stosowani u chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym u których konieczne jest uzyskanie szybkiego obniżenia poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego w związku z wysokim ryzykiem istotnych klinicznie powikłań: ból kości, zastój moczu w górnych drogach moczowych i powikłania sercowo-naczyniowe. 1. Centrum Onkologii-Instytut. Zakład Epidemiologii, Bubley GJ: Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001; 58 (Suppl.1): Thompson IM, Zeidman EJ, Rodriguez FR: Sudden death due to disease flare with luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy for carcinoma of the prostate.j Urol 1990; 144: Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al.: Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998; 339: Heidenreich A., Bolla. M., Joniau S., Mason M.D., Matveev V., Mottet N., Schmid H-P., Guidlines on Prostate Cancer 2011, Oefelein MG, Cornum R: Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000; 164: McLeod D, Zinner N, Tomera K, et al.: A phase 3, multicenter open label study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. Urology 2001;58: Perachino M, Cavalli V, Bravi F: Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treated with luteinizing hormone-releasing hormone therapy: prognostic significance? BJU Int 2009; 105:

7 9. Perachino M, Cavalli V: Testosterone level correlates with survival in PTS with advanced prostate cancer: the lower is really the better. J Urol Suppl 2008; 4(18): Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al.: The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU International 2008; 102: Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, et al.: Additional analysis of the secondary end point of biochemical reccurence rate in a phase 3 traial (CS21) comparing Degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur Urol 2010; 57: Schroeder FH, Tombal B, Miller K, et al.: Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month, comparative, phase III study. BJU International 2009; 106: Crawford ED,Tombal B, Miller K, et al.: A phase III extension trial with 1- arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of Gonadotropinreleasing hormone agonist and antagonist. Effect on prostate cancer. J Urol 2011; 186: Guo-Wen Lin1,2,*, Xu-Dong Yao1,2,*, Shi-Lin Zhang1,2, et al.: Prostatespecific antigen half-life: a new predictor of progression free survival and overall survival in Chinese prostate cancer patients. Asian Journal of Andrology (2009) 11: Analiza HTA, Firmagon,