I.Objawy pozytywne (wytwórcze) urojenia halucynacje nieskładna mowa dziwaczne zachowania katatonia

Transkrypt

1 Leki neuroleptyczne leki antypsychotyczne Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 1 I.Objawy pozytywne (wytwórcze) urojenia halucynacje nieskładna mowa dziwaczne zachowania katatonia III. Objawy kognitywne Zaburzenie uwagi pamięci roztargnienie Schizofrenia: zespół zaburzeń psychicznych dotyczą: Zaburzenia typu społecznego aktywności zawodowej stosunków międzyludzkich troski o siebie samego II. Objawy negatywne spłycenie afektywne bezwolność brak spontaniczności alogia zubożenie myśli, mowy anhedonia IV. Objawy dotyczące nastroju dysforia skłonność do samobójstwa poczucie beznadziejności apatia 4 Leki neuroleptyczne = leki antypsychotyczne, leki antyschizofreniczne, duże trankwilizery jako leki stosowane w leczeniu schizofrenii oraz stanów psychotycznychnp.. manii czy delirium. Klasyfikacji schizofrenii rezydualna paranoidalna zdezorganizowana, daw. hebefreniczna katatoniczna schizofrenia niezróżnicowana 2 5 Schizofrenia - podstawowe fakty Na schizofrenię choruje co setny człowiek, typowy wiek zachorowania na schizofrenię to u mężczyzn lat, u kobiet lat, Kobiety = Mężczyźni, Mężczyźni -wcześniejsze zachorowanie, gorsze rokowanie, więcej objawów negatywnych, choroba może się ujawnić w każdym wieku, zarówno przed dojrzewaniem, jak i po 40 roku życia (najczęstsza postać paranoidalna), 10%osób chorych na schizofrenię ginie śmiercią samobójczą, koszty leczenia chorych na schizofrenię to ok. 5%wszystkich kosztów opieki medycznej, wg NIMH 3 ŚMIERTELNOŚĆ Wyższa niż w populacji ogólnej, wyższa u mężczyzn, główna przyczyna -SAMOBÓJSTWA, czynniki potęgujące ryzyko samobójstw : młody wiek, płeć męska, przebieg z wieloma nawrotami i poprawami, świadomość takiego niekorzystnego przebiegu utrata wiary w leczenie, większe ryzyko związane z objawami pozytywnymi niż negatywnymi. 6 1

2 Czynniki etiologiczne w schizofrenii koncepcje biologiczne Czynniki genetyczne Dziedziczenie poligenowe lub gen o niepełnej penetracji, najczęściej opisywane geny na chromosomach: 6, 8, 12, 13, 22, zmieniony gen HOXA 1-zwiększa ryzyko autyzmu (40% osób z autyzmem posiada ten gen), przekazywana jest nie tyle podatność na schizofrenię, ile skłonność do występowania całego spektrum zaburzeń, np.: trudności przystosowawczych, zaburzeń osobowości, zaburzeń z pogranicza schizofrenii i in. psychoz. 7 Czynnik etiologiczne schizofrenii teorie dot. neurotransmiterów Hipoteza dopaminowa Nadaktywność dopaminowa schizofrenia Wysokie poziomy DA Więcej receptorów DA Większa czułość receptorów DA 10 Czynniki etiologiczne w schizofrenii koncepcje biologiczne c.d. W jaki sposób DA produkuje objawy? Struktury mózgu: Powiększenie komór 20-25% pacjentów ze schizofrenią, więcej objawów negatywnych, bardziej przewlekły przebieg, powiększenie komór występuje również w innych chorobach. Układ limbiczny - emocje Płat czołowe teoria hypofrontality Płaty skroniowe omamy słuchowe Zwoje podstawy zaburzenia ruchowe 8 11 Czynniki etiologiczne w schizofrenii koncepcje biologiczne c.d. Struktury mózgu: zmniejszenie ilości istoty szarej kory mózgowej w okresie dojrzewania Halucynacje i zaburzenia percepcji - wywoływane prawdopodobnie przez osłabioną transmisję między płatami czołowymi (generowanie mowy) a płatami skroniowymi (rozumienie mowy)

3 Dowody na słuszność hipotezy dopaminowej Leczenie: Neuroleptyki blokują receptory DA Redukcja objawów schizofrenii Amfetamina powoduje wzrost DA Nasilenie objawów psychotycznych (pozytywnych) Psychozy eksperymentalne - L-Dopa powoduje wzrost DA Objawy psychotyczne Badania in vivoi post mortem Więcej receptorów D2 w mózgu osób ze schizofrenią - może być to efektem terapii. 13 Teoria glutaminergiczna trudności z weryfikacją hipotezy dopaminowej: fencyklidyna (PCP)-dysocjacyjny anestetyk wywołuje: halucynacje słuchowe, depersonalizację, uporczywe zaburzenia urojeniowe, mechanizm działania - niekompetytywny antagonista NMDA(blokuje kanał Ca2+), ketamina(antagonista NMDA) wywołuje efekty pozytywne i negatywne, podobny efekt do PCP. 16 TEORIA DOPAMINERGICZNA schizofrenii TEORIA TRANSMETYLACYJNA = SEROTONINOWA Endogenne wytwarzanie psychotoksycznych związków chemicznych - halucynogenów. Są nimi działające jak LSD lub amfetaminapochodne tryptofanu i tyrozyny: 14 Tryptofan 5-OH Tryptofan 5-OH Tryptamina kw.indolooctowy MAO 17 TEORIA DOPAMINERGICZNA cd. -szlak mezolimbiczny -generowanie objawów pozytywnych -szlak mezokortykalny -zaburzenia kognitywne i generowanie objawów negatywnych -szlak nigrostriatalny -polekowe zaburzenia motoryczne -szlak gózkowo-lejkowaty zwiększone wydzielanie prolaktyny / - zwiększone/zmniejszone przekaźnictwo dopaminergiczne Zaburzenie aktywności DA w stosunku do innych układów neuroprzekaźnikowych, m.in. glutaminergicznego, 5HT, GABA. 15 Mechanizmy wykorzystywane w działaniu neuroleptyków Osłabienie przekaźnictwa DA -(efekt p.wytwórczy) Osłabienie przekaźnictwa 5-HT -( nasilenia objawów negatywnych) Działanie adrenolityczne -(sedacja) Działanie przeciwhistaminowe -(sedacja) Działanie przeciwcholinergiczne (cholinolityczne)- (objawy niepożądane, wpływ na pamięć) 18 3

4 Podział neuroleptyków I. Klasyczne A. Pochodne fenotiazyny alifatyczne (chlorpromazyna, lewomepromazyna) piperazynowe (perfenazyna, perazyna) B. Pochodne tioksantenu(chlorprotyksen, zuklopentyksol, flupentyksol) C. Pochodne butyrofenonu(haloperidol) D. Benzamidy(sulpiryd, tiapryd) II. Atypowe (2 i 3 generacji) risperidoni jego pochodna paliperidon(9-hydroxyrisperidon) olanzapina klozapina amisulpryd aripiprazol kwetiapina ziprasidon 19 Leki klasyczne poch. butylofenonu 22 Schemat działania antypsychotyków Blokowanie różnych typów receptorów przez wybrane leki neuroleptyczne Efekty uboczne klasycznych neuroleptyków -blokowanie receptorów:

5 Neuroleptyki -najczęściej występujące działania niepożądane Objawy pozapiramidowe, które mogą pojawić się jako: 1. Ostre reakcje dystoniczne(napadowe skurcze toniczne mięśni barków, twarzy, gałek ocznych, języka) już w ciągu pierwszych dni stosowania leków neuroleptycznych, zwłaszcza z grupy pochodnych butyrofenonu i fenotiazyny. mech.: nieznany 2. Zespół parkinsonowskii akatyzjapojawiają się po dłuższym leczeniu. Akatyzja (niepokój ruchowy, konieczność ciągłej zmiany pozycji) ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. mech. :nieznany Zespół parkinsonowskiwymaga odrębnej interwencji terapeutycznej (leczenie parkinsonizmu) mech. : przekaźnictwa dopaminergicznego.. 3.Późne dyskinezy-skutkiem wielomiesięcznego stosowania neuroleptyków (zwłaszcza klasycznych) w dużych dawkach, które mają charakter zmian nieodwracalnych. mech.:prawd. przekaźnictwa dopaminergicznego 4. Złośliwy zespól poneuroleptyczny(zwiększenie napięcia mięsni szkieletowych, drżenia i ruchy mimowolne, hipertemia, zaburzenia przytomności) - bezwzględne wskazanie do zaprzestania stosowania -mech.: prawd. zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego Zaburzeniaendokrynne(podwzgórze m.in. wpływ na wydzielanie prolaktyny) -zaburzenia cyklu miesiączkowego, spadek libido, 25 mlekotok, ginekomastia W układzie mezolimbicznym blokowanie pobudzonych rec. D2 przez leki antypsychotyczne jest silniejsze niż antagonizm 5-HT2A. Może to pomóc w znoszeniu objawów wytwórczych. Działanie serotoniny na receptory 5-HT2A zarówno na komórce jak i aksonie włókien DA hamuje uwalnianie dopaminy. Antagoniści 5-HT2 mogą również zwiększać uwalnianie DA(zależnie od rozmieszczenia), W szlakach mezokortykalnych jest więcej rec. 5- HT2 niż D2, stąd antagoniści rec. 5-HT2A mogą pomóc w znoszeniu negatywnych sympotomów. 28 LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE II GENERACJI Klozapina pierwszy atypowy neuroleptyk, stosowany w schizofenii reaktywnej, przy nietolerancji leczenia klasycznymi neuroleptykami, w skłonności do samobójstw. Działanie neuroleptyczne wynika z antagonizmu wobec receptorów 5HT2A i DA Korzystne cechy kliniczne atypowych neuroleptyków Wyższaskutecznośćszczególnie wobec objawów negatywnych i afektywnych schizofrenii Lepszatolerancja (zwłaszcza brak wywoływanialub mniejszenasilenie objawów pozapiramidowych, które są głównym czynnikiem stygmatyzującym pacjentów) Niskienasilenienegatywnych subiektywnych reakcji związanych z podawaniem leku Zwiększenie dyscypliny zażywania leków Ułatwienieprowadzenialeczenia pozafarmakologicznego i poprawajakościżycia chorego Korzystny wpływ na funkcje poznawcze 27 Klozapina cd. farmakologiczne działanie wynika z silnego powinowactwa do rec. 5-HT2A i słabego do D2, powinowactwodorec.α1iα2,m1ih1, farmakokinetyka wchłanianie po podaniu p.o. z pokarmem i bez, intensywny metabolizm przy udziale cyt. P450, T½12h objawy uboczne agranulocytoza (ok. 1%), senność, nadm. wydz. śliny, zab. ortostatyczne, tachykardia, wagi i zab., seksualne. przeciwwskazania ciężkie uszkodzenie wątroby, jaskra z wąskim kątem przesączania 30 5

6 Olanzapina Olanzapina farmakologiczne i farmakokinetyczne własciwości zbliżone do klozapiny, T ½ 30h ulega efektowi I przejścia (40%), objawy uboczne senność, wzrost masy ciała, dz. p.cholinergiczne, mniejsze ryzyko agranulocytozy. 32 Kwetiapina powinowactwo do rec. 5-HT2A i D2 (selektywnie w układzie limbicznym) oraz selektywny wychwyt NA, farmakokinetyka: szybka resorpcja z przewodu pokarmowego, T½6h, obj. uboczne: sedacja, zaburzenia ortostatyczne, możliwość katarakty. nie wywołuje objawów pozapiramidowych 35 Risperidon farmakologiczne i farmakokinetyczne działanie zbl. do klozapiny ( wpływ na D2, 10x słabszy niż na 5-HT2A), T ½ 23h objawy uboczne: tachykardia, zab. ortostatyczne, hyperprolaktynemia, parkinsonizm polekowy przy dawce >6mg/d 33 Ziprazidon blokuje rec. 5-HT2A i D2, hamuje wychwyt zwrotny NA i 5-HT, dobre wchłanianie z przew. pokarmowego, pokarm zwiększa wchłanianie silnie wiąże się z białkami krwi t ½ 3-10h przed rozpoczęciem leczenia wykonać EKG, objawy uboczne: arytmie (wydłużenie odc. Q-T) ostrożnie łączyć z innymi lekami antyarytmicznymi i wydłuż. odc. Q-T sedacja, zab. ortostatyczne, nudności 36 6

7 Aripiprazol działanie farmakologiczne: częściowy agonista D2, antagonista 5-HT2A, wykazuje powionowactwo do rec. α1 i H1, nie działa na M1. farmakokinetyka: T ½ 75h u szybko metabolizujących i 146h u wolno metabolizujących, metabolizowany przy udziale izoenzymów CYP 3A4 i 2D6 objawy uboczne: bóle głowy, nudności, wymioty. niekorzystne interakcje z SSRI i ketokonazolem (inhibicja CYP) 37 Inne działania neuroleptyków : przeciwwymiotne wynikające z blokowania receptorów dopaminergicznych D 2 w obszarze chemoreceptorów opuszki, hipotermicznejako skutek zaburzeń czynności ośrodka termoregulacji w podwzgórzu z powodu blokowania przekaźnictwa w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym, przeciwbólowedotyczy tylko niektórych pochodnych fenotiazyny, które potęgują działanie opioidowych leków przeciwbólowych, drgawkotwórcze(szczególnie pochodne fenotiazyny np.. chlorpormazyna) nie jestdziałaniem leczniczym, wymaga zachowania szczególnej ostrożności w przypadkach podejrzenia padaczki, czy w zespołach odstawienia polekowego czy alkoholowego. 40 Neuroleptyki podane jednorazowo nie znosząobjawów psychotycznych, działają natomiast hamująco (uspokajająco) i nasennie. Efekt przeciwpsychotyczny występuje dopiero po 2-3 tygodniach leczenia. 38 Leki atypowe w porównaniu z klasycznymi zalety mniej objawów parkinsonizmu polekowego, obj. negatywnych, obj. pozytywnych, skuteczniejsze w schizofrenii reaktywnej, < wzrost prolaktyny, skrócenie hospitalizacji, poprawa jakości życia. wady wątpliwa skuteczność w ostrych psychozach wysokie koszty leczenia 41 Ogólne wskazania terapeutyczne i działania lecznicze neuroleptyków Neuroleptyki są skutecznew chorobach psychicznych niezależnie od ich etiologii (endo-czy egzogennej): znoszą objawy w zespołach urojeniowych, urojeniowoomamowych, maniakalnych, w egzogennych psychozach z zaburzeniami świadomości, działają silnie uspokajającoi są stosowane u chorych pobudzonych psychomotorycznie, działają aktywizującou chorych z obniżoną aktywnością i mniejszym zainteresowaniem, działają przeciwdepresyjnie(niektóre). 39 Dziękuję 42 7