ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DRÓG PODANIA, PODMIOTÓW ODPOWIEDZIALNYCH W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH

Transkrypt

1 ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DRÓG PODANIA, PODMIOTÓW ODPOWIEDZIALNYCH W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH 1

2 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Austria Belgia Bułgaria GlaxoSmithKline Pharma GmbH, Albert Schweitzer-Gasse 6, A-1140 Wien GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgium Glaxo Group Ltd. Glaxo Wellcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, England Fortum 0,5 g - Trockenstechampullen 500 mg Proszek do Fortum 1 g - 1 g Proszek do Trockenstechampullen Fortum 2 g - 2 g Proszek do Trockenstechampullen lub infuzji Glazidim 500 mg Proszek do Glazidim 1 g Proszek do infuzji Glazidim 1 g Proszek do Glazidim 2 g Proszek do infuzji Glazidim 2 g Proszek do Fortum 1 g Proszek do 2

3 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Cypr Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlex UB6 0NN United Kingdom Fortum 1 g Proszek do Fiolki zawierają 1 g (w postaci pięciowodnego) Czechy Dania Glaxo Group Ltd., Glaxo Welcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN United Kingdom GlaxoSmithKline Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby Denmark Fortum 500 mg 500 mg Proszek do Fortum 1 g 1 g Proszek do Fortum 2 g 2 g Proszek do Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 2 g Proszek do Estonia Glaxo Wellcome Operations, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN United Kingdom Fortum 1 g Proszek do lub infuzji 1 g 3

4 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Finlandia Francja Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN England Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN United Kingdom GlaxoSmithKline Oy, PB 24, Espoo GlaxoSmithKline Oy, PB 24, Espoo Finland GlaxoSmithKline Oy, PB 24, Espoo Finland Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles Marly-le-Roi Cedex France Glazidim 500 mg Proszek do Glazidim 1 g Proszek do Glazidim 1 g Proszek do /infuzji Glazidim 2 g Proszek do /infuzji Glazidim 3 g Proszek do /infuzji Fortum enfants et nourrisons 250 mg Proszek do Fiolki zawierają 500 mg (w postaci pięciowodnego) Fiolki zawierają 1 g (w postaci pięciowodnego) Fiolki zawierają 1 g (w postaci pięciowodnego) Fiolki zawierają 2 g (w postaci pięciowodnego) Fiolki zawierają 3 g (w postaci pięciowodnego) 295 mg 4

5 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Niemcy GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Theresienhöhe München Germany Fortum enfants et nourrisons 500 mg Proszek do Fortumset 1 g Proszek do infuzji (IV) Fortum 1 g Proszek do Fortumset 2 g Proszek do infuzji (IV) Fortum 2 g Proszek do (IV) Fortum 500 mg Proszek do lub infuzji i 591 mg 1182 mg 1182 mg 2364 mg 2364 mg Fortum 1 g Proszek do lub infuzji i 5

6 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Grecja GlaxoSmithKline a.e.b.e, Leof. Kifissias 266, Halandri, Athens Greece Fortum 2 g Proszek do lub infuzji Solvetan 1 g Proszek do Solvetan 2 g Proszek do Węgry Islandia Irlandia GlaxoSmithKline Kft Bp, Csörsz u. 43. Hungary GlaxoSmithKline ehf. Thverholt Reykjavík Iceland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16 Ireland Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 2 g Proszek do infuzji Fortum 1 g Proszek do Fortum 2 g Proszek do infuzji Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do lub infuzji, fiolki Sporządzony roztwór zawiera 500 mg Sporządzony roztwór zawiera 1 g 6

7 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Włochy GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, Verona Italy Fortum 1 g Proszek do infuzji, monovial Fortum 2 g Proszek do lub infuzji, fiolki Fortum 2 g Proszek do infuzji, monovial Glazidim 250 mg/ml Proszek i rozpuszczalnik do Glazidim 500 mg/1,5 ml Proszek i rozpuszczalnik do Glazidim 1 g/3 ml Proszek i rozpuszczalnik do Glazidim 1 g/10 ml Proszek i rozpuszczalnik do Domięśniowa Domięśniowa Domięśniowa Sporządzony roztwór zawiera 1 g Sporządzony roztwór zawiera 2 g Sporządzony roztwór zawiera 2 g 7

8 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Glaxo Allen S.p.A Via Fleming, 2 Verona Italy Glazidim 2 g Proszek do infuzji Glazidim 1 g/100 ml Proszek i rozpuszczalnik do infuzji (Monovial) Glazidim 2 g/100 ml Proszek i rozpuszczalnik do infuzji (Monovial) Glazidim 1 g Proszek do infuzji (Monovial) Glazidim 2 g Proszek do infuzji (Monovial) Panzid 1 g/3 ml Proszek i rozpuszczalnik do Domięśniowa Łotwa GlaxoSmithKline Latvia SIA Bruninieku 5, Riga, LV-1001, Latvia Fortum 1 g powder for solution for injection or infusion 1 g Proszek do lub infuzji 1 g (w postaci pięciowodnego) 8

9 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Litwa Luksemburg UAB GlaxoSmithKline Lietuva, A. Goštauto g. 40A, LT Vilnius, Lithuania GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgium Fortum 500 mg Proszek i rozpuszczalnik do Fortum 1 g Proszek i rozpuszczalnik do Fortum 2 g Proszek do lub infuzji Fortum 3 g Proszek do lub infuzji Glazidim 500 mg Proszek do Glazidim 1 g Proszek do infuzji Glazidim 1 g Proszek do 9

10 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Malta Glaxo Operations UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom Glazidim 2 g Proszek do infuzji Glazidim 2 g Proszek do Fortum 1 g per vial Proszek do Holandia Norwegia Glaxo Smith Kline B.V. Huis ter Heideweg LZ ZEIST THE NETHERLANDS GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 2 g Proszek do Fortum 500 mg Proszek do infuzji/ Fortum 1 g Proszek do infuzji/ 10

11 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Norway Fortum 2 g Proszek do infuzji/ Polska Portugalia GlaxoSmithKline Export Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex, TW8 9GS United Kingdom Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Aquiparque Miraflores Algés Portugal Fortum 250 mg Proszek do Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do i infuzji Fortum 2 g Proszek do i Cefortam 500 mg/1,5 ml infuzji Proszek i rozpuszczalnik do Cefortam 1 g/3 ml Proszek i rozpuszczalnik do 11

12 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Rumunia Słowacja Słowenia Hiszpania Glaxo Wellcome UK Limited, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN United Kingdom GlaxoSmithKline Slovakia sro., Galvaniho7/A, Bratislava, Slovakia. Cefortam 2 g Proszek do Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 1g Proszek do Fortum 2 g Proszek do lub infuzji Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do infuzji Fortum 2 g Proszek do infuzji Fortum 1 g Proszek do lub infuzji GSK d.o.o., Ljubljana Knezov štradon 90 SI-1000 Ljubljana Slovenija Fortum Monovial 1 g Proszek do infuzji GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M.- C/Severo Ochoa, Tres Cantos (Madrid) Spain Fortam IM/IV 500 mg Proszek do /domięśnio wa Fortam IV 1 g Proszek do Fortam 1g 1 g Proszek do /domięśnio wa Fortam IV 2 g Proszek do infuzji 12

13 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Szwecja GlaxoSmithKline AB Box Solna Sweden Fortum 250 mg Proszek do Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 1 g Proszek do infuzji Fortum Fortum 1 g Monovial Proszek do infuzji 2 g Monovial Proszek do infuzji Fortum 2 g Proszek do lub infuzji 250 mg (w postaci pięciowodnego) 500 mg (w postaci pięciowodnego) 1 g (w postaci pięciowodnego) 1 g (w postaci pięciowodnego) 1 g (w postaci pięciowodnego) 2 g (w postaci pięciowodnego) 2 g (w postaci pięciowodnego) 13

14 Państwo członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa (własna) Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Zawartość (stężenie) Wielka Brytania Glaxo Operations UK Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford Road, Middlesex, UB6 0NN United Kingdom Fortum 250 mg Proszek do Fortum 500 mg Proszek do Fortum 1 g Proszek do Fortum 2 g i 3 g + 2 Proszek do infuzji g Monovial i i i i 118 mg /gram 118 mg /gram 118 mg /gram 118 mg /gram 14

15 ANEKS II WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ZMIANY CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIA OPAKOWAŃ I ULOTKI DLA PACJENTA PRZEDSTAWIONE PRZEZ EUROPEJSKĄ AGENCJĘ LEKÓW 15

16 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej preparatu Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I) W związku z rozbieżnymi decyzjami krajowymi podjętymi przez państwa członkowskie w odniesieniu do dopuszczenia do obrotu preparatu Fortum i nazwy produktów związanych (ceftazydym) wszczęto procedurę arbitrażu na mocy art. 30 dyrektywy 2001/83/WE ze zmianami w celu ujednolicenia rozbieżnych treści ChPL w krajach UE. Preparat Fortum zawiera ceftazydym, środek przeciwbakteryjny cefalosporynę trzeciej generacji o aktywności in vitro przeciwko niektórym bakteriom Gram-dodatnim i wielu bakteriom Gram-ujemnym, w tym P. aeruginosa. Preparat Fortum hamuje enzymy bakteryjne niezbędne do syntezy ściany komórkowej (syntezy peptydoglikanów), co prowadzi do obumarcia komórki. Ceftazydym jest stosowany od czasu jego pierwszej rejestracji w 1983 r. i zajmuje ugruntowaną pozycję w praktyce klinicznej. Obecnie jest powszechnie przepisywany na całym świecie. Preparat Fortum jest zatwierdzony do stosowania we wszystkich 27 państwach członkowskich UE, jak również w Norwegii i w Irlandii. CHMP powołał grupę roboczą w lutym i wrześniu 2010 r. Punkt 4.1 Wskazania do stosowania CHMP zwrócił uwagę na rozbieżności w punktach 4. i odniósł się do obecnych wytycznych (wytyczne Komisji Europejskiej dotyczące ChPL, październik 2005 i CPMP/EWP/558/95 popr. 1 Wytyczne dotyczące oceny produktów leczniczych wskazanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych, 2004). Zgodnie z tymi wytycznymi wskazanie może zostać zatwierdzone, jeśli dane kliniczne potwierdzają korzystny stosunek korzyści do ryzyka i odzwierciedlają rodzaj i ciężkość zakażeń, które są powszechnie spotykane. Wskazania muszą być specyficzne dla zakażenia (miejsca zakażenia). CHMP wyraził poważne wątpliwości w odniesieniu do stosowności terapii ceftazydymem w empirycznym leczeniu wielu zakażeń w oparciu o aktywność przeciwbakteryjną i dane kliniczne, ponieważ dane te często (a w niektórych wskazaniach prawie wyłącznie) wywodzą się z badań przeprowadzonych metodą otwartej próby i/lub bez grupy kontrolnej. Dlatego też w punkcie 4.4 zamieszczono odpowiednie ostrzeżenie bardziej w celu podkreślenia ograniczeń tych badań niż dla ograniczenia wskazań. 1. Zakażenia dolnych dróg oddechowych CHMP uznał, że terminy zakażenie dróg oddechowych i zakażenie dolnych dróg oddechowych są niespecyficzne, a ich dokładne znaczenie można interpretować na wiele sposobów. Do bakteryjnych zakażeń dolnych dróg oddechowych można zaliczyć: zapalenie płuc, ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenia w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, ropień opłucnej, ropień płuc i zapalenie płuc w przebiegu mukowiscydozy. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi wskazania powinny być bardziej szczegółowe, jako że różne jednostki kliniczne określone wspólną nazwą zakażeń dolnych dróg oddechowych mają różną etiologię i mogą w związku z tym wymagać różnego leczenia. Dlatego też, zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, CHMP rozdzielił wskazanie na pozaszpitalne zapalenie płuc i wewnątrzszpitalne zapalenie płuc. W odniesieniu do pozaszpitalnego zapalenia płuc CHMP zapoznał się z przedstawionymi badaniami, z których wiele było badaniami nieporównawczymi przeprowadzonymi u pacjentów z zakażeniami dróg oddechowych, w tym z ostrym przewlekłym zapaleniem oskrzeli, zakażeniami dolnych dróg oddechowych (także z zapaleniem płuc) i zaostrzeniem przewlekłego zapalenia oskrzeli. Uznano, że badania dodatkowe mają ograniczone zastosowanie i są niedostatecznie opisane. Badania dotyczące pozaszpitalnego zapalenia płuc były zazwyczaj wąsko zakrojone i na podstawie przedstawionych danych nie można było właściwie określić populacji badanej. W badaniach porównawczych zazwyczaj lepsze estymatory punktowe skuteczności klinicznej uzyskiwano w przypadku porównywanych schematów leczenia niż w przypadku, a aktywność in vitro sugeruje, że nie musi on być lekiem pierwszego rzutu w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc. Ostatecznie CHMP uznał, że przedstawione dane nie stanowią poparcia dla wskazania do stosowania w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc i wyraził szczególną obawę w odniesieniu do aktywności przeciwko S. pneumoniae i optymalnego schematu dawkowania 16

17 w przypadkach, gdy jest to główny patogen wywołujący pozaszpitalne zapalenie płuc. Podsumowując, CHMP nie wyraził zgody na wskazanie w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc. W odniesieniu do wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc CHMP zwrócił uwagę, że przedstawione badania, z których wiele było badaniami nieporównawczymi, zostały przeprowadzone z udziałem pacjentów z zakażeniami dróg oddechowych takimi jak ostre przewlekłe zapalenie oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc) i zaostrzenie w przebiegu przewlekłego zapalenia oskrzeli. Przedstawiono wiele badań z udziałem pacjentów wyłącznie z wewnątrzszpitalnym zapaleniem płuc, natomiast do innych badań zaliczonych jako badania dotyczące oceny wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc włączono pacjentów z respiratorowym zapaleniem płuc. CHMP uznał, że przedstawione badania stanowią dowody na poparcie skuteczności w leczeniu pacjentów z wewnątrzszpitalnym zapaleniem płuc pomimo zmiennych odsetków powodzenia. W odniesieniu do respiratorowego zapalenia płuc CHMP uznał, że dane są niewystarczające, aby poprzeć wskazanie. CHMP uznał, że dane dotyczące dzieci są znikome, ale zwrócił uwagę na dwa badania przedstawione przez podmiot odpowiedzialny. Uwagi dotyczące pozaszpitalnego zapalenia płuc i wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc są w przeważającej mierze takie same w odniesieniu do osób dorosłych i dzieci, a dane dotyczące skuteczności mogą być przeniesione z badań z udziałem osób dorosłych. Uwzględniono doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci poza badaniami klinicznymi z grupą kontrolną i CHMP uznał, że wskazanie przyznane w populacji dorosłych pacjentów należy rozszerzyć na dzieci. CHMP przyjął zatem następującą treść wskazania: Wewnątrzszpitalne zapalenie płuc 2. Ostre zakażenia w przebiegu mukowiscydozy CHMP zwrócił uwagę, że najczęściej izolowanymi organizmami w mukowiscydozie są P. aeruginosa i Burkholderia cepacia oraz że ceftazydym wykazuje aktywność in vitro przeciwko obu tym drobnoustrojom. Oba drobnoustroje są jednakże często oporne na wiele leków przeciwbakteryjnych, w tym ceftazydym, zwłaszcza w populacji pacjentów z mukowiscydozą. Większość przedstawionych badań miało niewielkie rozmiary, odbyło się bez udziału grupy kontrolnej oraz włączono do nich pacjentów z zakażeniem wywołanym tylko przez P. aeruginosa. Odsetki powodzenia klinicznego sięgały od 75% do 100%, podczas gdy eradykację bakterii udawało się osiągnąć w około 20 80%. Pomimo tego rodzaju ograniczeń danych CHMP uznał, że przemawiają one za skutecznością kliniczną w zakażeniach oskrzeli i płuc u pacjentów z mukowiscydozą. U pacjentów z mukowiscydozą szczególne obawy budzi bezpieczeństwo leczenia i podczas oceny stosunku korzyści do ryzyka w tej populacji pacjentów wzięto pod uwagę porównywalnie dobrą tolerancję i małe ryzyko działań hepatotoksycznych. CHMP przyjął zatem następującą treść wskazania: Zakażenia oskrzeli i płuc w przebiegu mukowiscydozy 3. Neutropenia z gorączką CHMP zapoznał się z przedstawionymi przez podmiot odpowiedzialny badaniami klinicznymi, do których włączono pacjentów z różnymi współistniejącymi schorzeniami i przyczynami neutropenii, różnymi stopniami ciężkości neutropenii lub granulocytopenii i różnymi rodzajami zakażeń. Pomimo ograniczeń danych CHMP uznał, że istnieje rozsądna ilość dostępnych danych dotyczących stosowania albo w monoterapii, albo w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi. Ostatnie przeglądy systematyczne i metaanalizy dostępnego piśmiennictwa sugerują, że wstępna monoterapia beta-laktamem o szerokim spektrum działania jest tak samo skuteczna jak leczenie skojarzone beta-laktamem o szerokim spektrum działania z aminoglikozydem, jednocześnie prowadząc do mniejszej liczby działań niepożądanych. CHMP przyjął następującą treść wskazania: Ceftazydym może być stosowany w leczeniu gorączkujących pacjentów z neutropenią, u których gorączka jest przypuszczalnie wywołana zakażeniem bakteryjnym 17

18 4. Zakażenia skóry i tkanek miękkich CHMP zapoznał się z badaniami przedstawionymi na poparcie wskazania do stosowania w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich. Wzrastająca oporność bakterii Gram-ujemnych, a zwłaszcza Gramdodatnich, utrudnia leczenie powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich. Przedstawione dane farmakokinetyczne sugerują, że ceftazydym dobrze przenika do tkanek i jest obecny w odpowiednim stężeniu w skórze/pęcherzach, co sprawia, że jest odpowiednim środkiem do leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich. Dodatkowe badania kliniczne przedstawione przez podmiot odpowiedzialny nie dostarczają żadnych nowych danych w porównaniu ze wstępnymi odpowiedziami. Mimo że dane bakteriologiczne z przedstawionych badań były ograniczone, CHMP uznał, iż stanowią one pewne potwierdzenie skuteczności w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi, a zwłaszcza P. aeruginosa. Pozostają jednak zastrzeżenia dotyczące zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi, zwłaszcza S. aureus. Na podstawie danych in vitro CHMP uznał, że ceftazydym nie jest odpowiednim środkiem do empirycznego leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich; istnieją jednak pewne dowody skuteczności w powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, chociaż dostępne dane potwierdzające mają ograniczoną jakość i że konieczne może być leczenie skojarzone z lekiem przeciwbakteryjnym o lepszej aktywności przeciwko bakteriom Gram-dodatnim (np. glikopeptydami). Chociaż nie przedstawiono badań na poparcie stosowania u dzieci lub noworodków w zakażeniach skóry i tkanek miękkich CHMP uznał, że aspekty dotyczące powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich są takie same u dzieci i osób dorosłych. Ostatecznie CHMP ograniczył wskazanie do powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, co lepiej odzwierciedla dane z badań, i przyjął następującą treść wskazania: Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich 5. Zakażenia kości i stawów CHMP uznał, że dane przedstawione na poparcie wskazania są bardzo ograniczone, ale przyznał, że ogólnie brak jest dobrej jakości badań klinicznych dotyczących leczenia zakażeń kości i stawów. Brak jest zgodnej opinii co do najwłaściwszego schematu antybiotykoterapii, jako że przeważające badania bez grupy kontrolnej nie umożliwiają na wykrycie różnic pomiędzy lekami. Przedstawione modele zwierzęce miały ograniczone zastosowanie i nie było danych in vitro dotyczących gatunków Gramdodatnich, jednakże właściwości farmakokinetyczne sugerują dostateczne przenikanie do kości, a jego spektrum przeciwbakteryjne sprawia, że jest to potencjalnie przydatny środek do leczenia zapalenia kości i szpiku w przypadku zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi. W odniesieniu do dzieci CHMP uznał, że pomimo braku badań na poparcie stosowania u dzieci lub noworodków w zakażeniach kości i stawów, aspekty tych zakażeń są takie same u dzieci i u osób dorosłych. Podsumowując, CHMP przyjął następujące ujednolicone wskazanie: Zakażenia kości i stawów 6. Zakażenia ucha (w tym przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego i złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego) CHMP zapoznał się z badaniami przedstawionymi na poparcie tego wskazania, ale uznał, że przedstawiono bardzo mało danych klinicznych. CHMP omówił osobno wskazanie w przewlekłym ropnym zapaleniu ucha środkowego i wskazanie w złośliwym zapaleniu ucha zewnętrznego. W odniesieniu do przewlekłego ropnego zapalenia ucha środkowego CHMP uznał, że skuteczność jest możliwa, biorąc pod uwagę aktywność przeciwbakteryjną i jego przenikanie do tkanek. Na poparcie odpowiedniego przenikania do tkanek w zakażeniach ucha środkowego przedstawiono dane farmakokinetyczne. Podsumowując, CHMP uznał, że pomimo bardzo ograniczonego poparcia w badaniach klinicznych ceftazydym może być uznany za przydatny w leczeniu przewlekłego ropnego zakażenia ucha środkowego w przypadku, gdy konieczne staje się ogólnoustrojowe stosowanie antybiotyku i jeśli wyniki hodowli i testów wrażliwości są znane przed rozpoczęciem leczenia. W odniesieniu do złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego CHMP uznał, że aktywność przeciwbakteryjna wraz z jego właściwościami farmakokinetycznymi sugerują skuteczność. CHMP uznał zatem, że pomimo braku właściwych badań klinicznych wskazanie jest uzasadnione na podstawie bardzo szerokiego rozpowszechnienia Pseudomonas jako czynnika przyczynowego, aktywności przeciwko Pseudomonas i odpowiednich właściwości 18

19 farmakokinetycznych wraz z pewnymi dowodami potwierdzającymi z badań klinicznych. Wzięto również pod uwagę długotrwałe doświadczenie kliniczne z ceftazydymem i jego porównywalnie dobry profil bezpieczeństwa. Podsumowując, CHMP przyjął następujące wskazania: Przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego i Złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego 7. Zakażenia żołądkowo-jelitowe, dróg żółciowych i w obrębie jamy brzusznej CHMP zwrócił uwagę, że dane kliniczne na poparcie tego wskazania są znikome. W jedynym przedstawionym badaniu z randomizacją wykazano skuteczność w skojarzeniu z klindamycyną u pacjentów z zapaleniem otrzewnej po perforacji jelit tzn. powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej. Najczęściej podejrzewanymi drobnoustrojami były Bacteroides i E. coli, co potwierdza potrzebę schematu leczenia przeciwbakteryjnego odpowiednio pokrywającego zakażenia bakteriami beztlenowymi w wielu przypadkach. W odniesieniu do farmakokinetyki/farmakodynamiki CHMP przyznał, że aktywność przeciwbakteryjna obejmuje znaczną część przypuszczalnych patogenów, ale istnieją także istotne braki, zwłaszcza w odniesieniu do beztlenowców i enterokoków o znaczeniu bardziej kontrowersyjnym. Dane farmakokinetyczne wskazują na odpowiednie przenikanie do płynu otrzewnowego sięgające około 60% stężenia w osoczu w większości badań. Dane farmakokinetyczne/farmakodynamiczne w połączeniu z symulacjami Monte Carlo sugerują, że ceftazydym w skojarzeniu ze środkiem działającym na bakterie beztlenowe może być odpowiedni w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej. CHMP uznał, iż istnieją pewne dowody na to, że ceftazydym może być przydatny w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej pod warunkiem zastosowania dostatecznie wysokiej dawki leku. Na podstawie przedstawionych danych CHMP zatwierdził wskazanie w leczeniu powikłanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej wraz z twierdzeniem, że w przypadku, gdy możliwy zakres bakterii wywołujących zakażenie nie mieści się w obrębie jego spektrum działania, ceftazydym powinien być stosowany jednocześnie z innym lekiem przeciwbakteryjnym. CHMP zwrócił uwagę, że nie przedstawiono danych dotyczących stosowania u dzieci, ale uznał, że aspekty dotyczące zakażeń w obrębie jamy brzusznej są takie same u dzieci i u osób dorosłych. Podsumowując, CHMP przyjął następujące ujednolicone wskazanie: Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej 8. Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych CHMP uznał, że przedstawione dane farmakokinetyczne potwierdzają założenie, że właściwości farmakokinetyczne sprawiają, że jest to odpowiedni środek do stosowania w leczeniu ostrego bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u osób dorosłych i u dzieci. W praktyce klinicznej ceftazydym jest stosowany w szczególności w leczeniu szpitalnych zapaleń opon mózgowordzeniowych, których potwierdzoną lub podejrzewaną przyczyną są bakterie Gram-ujemne. Często izolowanymi gatunkami są E. coli, P. aeruginosa i Enterobacter. Lek jest również stosowany w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych po penetrującym urazie głowy. W leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych najważniejszym czynnikiem określającym stosowność środka przeciwbakteryjnego oprócz przypuszczalnego spektrum bakterii jest zajęcie OUN. Wytyczne zalecają stosowanie w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w szczególnych sytuacjach, takich jak stany po urazie lub po zabiegu neurochirurgicznym, u pacjentów z założonymi na stałe urządzeniami lub przy zakażeniach wywołanych przez specyficzne patogeny. CHMP uznał, że przedstawione dowody wraz z ponad dwudziestoletnim doświadczeniem klinicznym stanowią dostateczne poparcie dla tego wskazania. Dane nie przemawiają jednak za empirycznym leczeniem niezwiązanego z urazem pozaszpitalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, a ceftazydym nie jest ogólnie uznany za odpowiedni lek w leczeniu gronkowcowego zapalenia opon mózgowordzeniowych. CHMP przyjął następujące wskazania dla osób dorosłych i dzieci: Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 9. Zakażenia układu moczowego CHMP zapoznał się z danymi przedstawionymi na poparcie tego wskazania. Rodzaje i ciężkość zakażeń w badaniach były różne i do większości badań włączono pacjentów z powikłanymi zakażeniami układu 19

20 moczowego. W powikłanych zakażeniach układu moczowego, częściej niż w niepowikłanych zakażeniach układu moczowego, dochodzi do rozwoju oporności bakterii na leki przeciwbakteryjne i powikłane zakażenia układu moczowego są najczęstszymi zakażeniami wewnątrzszpitalnymi występującymi w większości u pacjentów zacewnikowanych. W przypadku, gdy konieczne jest leczenie empiryczne, spektrum przeciwbakteryjne środka przeciwbakteryjnego powinno obejmować większość istotnych patogenów. Jako środek do stosowania dożylnego o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym ceftazydym zasadniczo nie jest odpowiedni do stosowania w leczeniu niepowikłanych zakażeń układu moczowego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, jako że z założenia powinien mieć znaczenie w leczeniu umiarkowanych i ciężkich powikłanych zakażeń układu moczowego i możliwie ciężkich niepowikłanych zakażeń układu moczowego. Ostatecznie CHMP zakwalifikował to wskazanie i przyjął następujące wskazanie u osób dorosłych i u dzieci: Powikłane zakażenia układu moczowego 10. Przezcewkowy zabieg chirurgiczny (TURP) CHMP zwrócił uwagę, że według danych z piśmiennictwa częstość zakażeń pooperacyjnych po TURP wynosi około 6% z istotnie częstszym występowaniem bakteriomoczu pooperacyjnego. Działanie środka przeciwbakteryjnego powinno obejmować spektrum bakterii biorących udział w powikłanych i wewnątrzszpitalnych zakażeniach układu moczowego, a właściwości farmakokinetyczne tego środka powinny zapewnić skuteczne stężenie w miejscu zakażenia. CHMP uznał, że ceftazydym spełnia te kryteria w odniesieniu do TURP. W najbardziej odpowiednim badaniu wykazano, że ceftazydym stosowany w profilaktyce okołooperacyjnej w TURP istotnie zmniejszał złożony punkt końcowy bakteriomocz pooperacyjny/zakażenie kliniczne. Natomiast sytuacje, w których potrzebna jest profilaktyka okołooperacyjna, powinny zdaniem CHMP określić wytyczne krajowe. Podsumowując, CHMP przyjął następujące ujednolicone wskazanie: Ceftazydym może być stosowany w profilaktyce okołooperacyjnej zakażeń układu moczowego u pacjentów poddanym przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) 11. Zakażenia u pacjentów dializowanych CHMP zapoznał się z danymi przedstawionymi przez podmiot odpowiedzialny na poparcie tego wskazania. Zakażenia w obrębie jamy brzusznej u pacjentów poddanych przewlekłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO) są często wprowadzane poprzez zakładanie cewnika i dlatego przypuszcza się, że są to przede wszystkim zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi. Z powodu nawracających zakażeń i częstych kontaktów szpitalnych w tej populacji pacjentów często występują drobnoustroje oporne. Do wszystkich przedstawionych badań włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem otrzewnej podczas CADO i potwierdzono gatunki Gram-dodatnie jako dominujący czynnik zakażeń otrzewnowych. Jednakże CHMP zwrócił uwagę, że nie przedstawiono badań, w których ceftazydym stosowano w monoterapii. Podsumowując, CHMP uznał, że przedstawione dane stanowią dowody potwierdzające przydatność jedynie w leczeniu zapalenia otrzewnej związanego z CADO, przyjął zatem następujące ujednolicone wskazanie: Zapalenie otrzewnej związane z dializoterapią u pacjentów leczonych CADO 12. Posocznica, bakteriemia CHMP zapoznał się z dostępnymi danymi pochodzącymi z badań z udziałem dorosłych pacjentów, u których w większości przyczyny zakażeń były różne. Spektrum przeciwbakteryjne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim jest bardzo ograniczone, zatem nie jest to środek odpowiedni do stosowania w monoterapii w leczeniu bakteriemii, chyba że patogen został już wyhodowany i co najmniej wstępnie określony. Nawet jeśli patogen jest gatunkiem normalnie wrażliwym na ceftazydym, wzrastające ryzyko napotkania beta-laktamaz hydrolizujących ceftazydym wraz z mechanizmami oporności w postaci nieprzepuszczalności błon komórkowych (lub bez nich) stwarza zagrożenie przy stosowaniu przed uzyskaniem wyników testów wrażliwości. CHMP uznał więc, że przedstawione dane są nieodpowiednie do poparcia nieograniczonego stosowania, lecz że można zaakceptować stosowanie w leczeniu bakteriemii, z pewnymi ograniczeniami. Zgodnie z opinią grupy roboczej CHMP Komitet uznał, że pomimo ograniczonej liczby dostępnych 20

21 dowodów dotyczących leczenia bakteriemii istnieje długotrwałe doświadczenie kliniczne w stosowaniu tego środka, przyjął zatem następujące ujednolicone wskazanie: Leczenie pacjentów z bakteriemią, która występuje w związku z lub co do której istnieje podejrzenie, że występuje w związku z jakimkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń Punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania CHMP podał dawkowanie oddzielnie dla każdego wskazania, dokonał oceny terminologii zastosowanej w tabeli dawkowania i dokonał oceny dawek na podstawie dostępnych danych. Dla przerywanego podawania przyjęto następujące dawkowanie: W leczeniu zakażeń oskrzeli i płuc w przebiegu mukowiscydozy: 100 do 150 mg/kg/dobę, co 8 godzin. W leczeniu neutropenii z gorączką, wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc i bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: 2 g co 8 godzin. W leczeniu zakażeń kości i stawów, powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, powikłanych zakażeń wewnątrz jamy brzusznej i zapalenia otrzewnej u pacjentów poddanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej: 1 2 g co 8 godzin. W leczeniu powikłanych zakażeń układu moczowego: 1 2 g co 8 lub co 12 godzin. W profilaktyce okołooperacyjnej w przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP): 1 g na początku znieczulenia i kolejna dawka w czasie usuwania cewnika. W leczeniu przewlekłego ropnego zapalenia ucha środkowego i złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego: od 1 g do 2 g co 8 godzin. Dla ciągłego wlewu dożylnego przyjęto następujące dawkowanie: W leczeniu zakażeń oskrzeli i płuc w przebiegu mukowiscydozy, neutropenii z gorączką, wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc, bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zakażeń kości i stawów, powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, powikłanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej i zapalenia otrzewnej u pacjentów poddanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej: dawka początkowa 2 g, po której następuje ciągły wlew dożylny 4 6 g na 24 godziny. Punkt 4.3 Przeciwwskazania CHMP omówił wiele przeciwwskazań, takich jak: nadwrażliwość na substancje pomocnicze i antybiotyki z grupy cefalosporyn i reakcje nadwrażliwości na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe. CHMP rozpatrzył także kwestię reaktywności krzyżowej pomiędzy różnymi grupami antybiotyków beta-laktamowych. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu 4.3. Punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CHMP zapoznał się i zatwierdził większość propozycji podmiotu odpowiedzialnego, chociaż niektóre z nich zostały przeredagowane. W szczególności przeredagowano tekst dotyczący uczulenia na środki beta-laktamowe w celu dostosowania jego treści do przeciwwskazania w punkcie 4.3. Ostatecznie CHMP przyjął ujednoliconą treść punktu 4.4. Punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji CHMP zapoznał się z przeprowadzonymi badaniami dotyczącymi oceny probenecydu i furosemidu, w których nie wykazano interakcji z ceftazydymem, i zamieścił te informacje w ChPL. Omówiono i poprawiono informacje dotyczące pozostałych interakcji. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu Wpływ na płodność, ciążę i laktację CHMP zwrócił uwagę, że doświadczenie u ludzi jest ograniczone, ale w badaniach na zwierzętach nie wykazano toksycznego wpływu na zarodek ani wpływu teratogennego. CHMP uznał, że należy zachować ostrożność podczas stosowania podczas ciąży, ale że nie należy wykluczać stosowania u kobiet karmiących piersią. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu

22 Punkt 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CHMP zwrócił uwagę i stwierdził, że podmiot odpowiedzialny nie przeprowadził badań dotyczących oceny wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu 4.7 Punkt 4.8 Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem oraz dokonano oceny ich liczby. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu 4.8. Punkt 4.9 Przedawkowanie CHMP zamieścił szczegółowe informacje na temat objawów pochodzące z doświadczeń dotyczących przedawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek przedstawionych w niektórych krajowych ChPL. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu 4.9. Punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Zgodnie z przyjętymi wskazaniami ustalono ostateczną tabelę gatunków z zamieszczeniem tylko gatunków specyficznych dla wymienionych wskazań. Ostatecznie CHMP zatwierdził ujednolicony tekst i poprawioną tabelę wrażliwości mikrobiologicznej w punkcie 5.1. Punkt 5.2 Farmakokinetyka CHMP poprawił ten punkt, zamieszczając wyczerpujące informacje dotyczące podstawowych danych farmakokinetycznych i informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych w specjalnych populacjach pacjentów. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu 5.2. Punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie CHMP uznał, że chociaż niekliniczne badania przeprowadzone na poparcie pierwszego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu były w tamtym czasie dopuszczalne, nie stanowią one jednak konwencjonalnego zestawu badań według obecnych standardów, usunął zatem słowo konwencjonalnych. Ostatecznie CHMP przyjął ujednolicony tekst punktu 5.3. Podstawy do zmiany charakterystyki produktu leczniczego, oznakowania opakowań i ulotki dla pacjenta Zważywszy, że: zakres arbitrażu obejmował harmonizację charakterystyki produktów leczniczych, oznakowania opakowań i ulotki dla pacjenta, charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta proponowane przez podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostały poddane ocenie na podstawie przedłożonej dokumentacji i dyskusji naukowej przeprowadzonej w Komitecie, CHMP zalecił wprowadzenie zmiany do tych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, dla których charakterystyka produktu leczniczego, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta zostały przedstawione w Aneksie III dla preparatu Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I). 22

23 ANEKS III CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA Uwaga: Przedmiotowa ChPL, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta są wersjami ważnymi w czasie wydania opinii przez Komisję. Po wydaniu decyzji przez Komisję właściwe organy w państwach członkowskich w porozumieniu z referencyjnym państwem członkowskim uaktualnią informacje o produkcie zgodnie z wymaganiami. Zatem przedmiotowa ChPL, oznakowanie opakowań i ulotka dla pacjenta nie muszą koniecznie odpowiadać obecnie istniejącemu tekstowi. 23

24 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 24

25 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 250 mg, proszek do roztworu do Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 500 mg, proszek do roztworu do Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 1 g, proszek do roztworu do Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 1 g, proszek do roztworu do lub infuzji Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 2 g, proszek do roztworu do lub infuzji Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 3 g, proszek do roztworu do lub infuzji Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 1 g, proszek do roztworu do infuzji Fortum i nazwy produktów związanych (patrz Aneks I), 2 g, proszek do roztworu do infuzji [Patrz Aneks I Do uzupełnienia na szczeblu krajowym] 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 250 mg, 500 mg, 1 g proszek do Proszek do 1 g, 2 g, 3 g proszek do lub infuzji Proszek do lub infuzji 1 g, 2 g proszek do infuzji (Monovial) proszek do infuzji 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Fortum jest wskazany w leczeniu wymienionych poniżej zakażeń u dorosłych i u dzieci, w tym u noworodków (od urodzenia). Szpitalne zapalenia płuc. Zakażenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą. Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego. Złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego. Powikłane zakażenia dróg moczowych. Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich. Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne. 25

26 Zakażenia kości i stawów. Zapalenie otrzewnej związane z dializami u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD, ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis). Leczenie pacjentów z bakteriemią, której związek z którymkolwiek z wymienionych wyżej zakażeń jest stwierdzony lub prawdopodobny. Ceftazydym można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią i gorączką, przypuszczalnie wywołaną zakażeniem bakteryjnym. Ceftazydym można stosować w okołooperacyjnej profilaktyce zakażeń dróg moczowych u pacjentów poddanych przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP, ang. trans-urethral resection of the prostate). Wybierając ceftazydym należy wziąć pod uwagę spektrum jego działania przeciwbakteryjnego, obejmujące głównie tlenowe bakterie Gram-ujemne (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ceftazydym należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi zawsze, gdy tylko rodzaj bakterii wywołujących zakażenie mógłby wykraczać poza zakres działania. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tabela 1. Dorośli i dzieci o masie ciała 40 kg Podawanie przerywane Zakażenie Podawana dawka Zakażenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów 100 do 150 mg/kg mc./dobę co 8 godzin do 9 g z mukowiscydozą na dobę 1 Gorączka neutropeniczna Szpitalne zapalenia płuc 2 g co 8 godzin Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Bakteriemia* Zakażenia kości i stawów Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne 1-2 g co 8 godzin Zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD Powikłane zakażenia dróg moczowych Okołooperacyjna profilaktyka zakażeń dróg moczowych u pacjentów poddanych przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) 1-2 g co 8 lub 12 godzin 1 g podczas wprowadzenia do znieczulenia, i druga dawka podczas wyjmowania cewnika Przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego 1 g do 2 g co 8 godzin Złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego Ciągła infuzja Zakażenie Podawana dawka Gorączka neutropeniczna Szpitalne zapalenia płuc Zakażenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Bakteriemia* Wysycająca dawka 2 g, a następnie ciągła infuzja 4 do 6 g w ciągu każdych 24 godzin 1 26

27 Zakażenia kości i stawów Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne Zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD 1 U dorosłych z prawidłową czynnością nerek stosowano 9 g/dobę bez wystąpienia działań niepożądanych. * Jeśli stwierdzono lub podejrzewa się związek z którymkolwiek z zakażeń wymienionych w punkcie 4.1. Tabela 2. Dzieci o masie ciała <40 kg Niemowlęta w wieku >2 miesięcy i dzieci <40 kg Zakażenie Podawanie przerywane Powikłane zakażenia dróg moczowych Przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego Złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego Neutropenia u dzieci Zakażenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Bakteriemia* Zakażenia kości i stawów Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne Zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD Ciągła infuzja Gorączka neutropeniczna Szpitalne zapalenia płuc Zakażenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Bakteriemia* Zakażenia kości i stawów Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne Zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD Dawka zazwyczaj stosowana 100 do 150 mg/kg mc./dobę w trzech dawkach podzielonych, nie więcej niż 6 g/dobę 150 mg/kg mc./dobę w trzech dawkach podzielonych, nie więcej niż 6 g/dobę 100 do 150 mg/kg m.c./dobę w trzech dawkach podzielonych, nie więcej niż 6 g/dobę Dawka nasycająca 60 do 100 mg/kg mc. a następnie ciągła infuzja 100 do 200 mg/kg mc./dobę, nie więcej niż 6 g/dobę 27

28 Noworodki i niemowlęta w wieku 2 miesięcy Zakażenie Podawanie przerywane Większość zakażeń Dawka zazwyczaj stosowana 25 do 60 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach 1 1 U noworodków w wieku 0-2 miesięcy, okres półtrwania w surowicy może być trzydo czterokrotnie dłuższy niż u dorosłych. * Jeśli stwierdzono lub podejrzewa się związek z którymkolwiek z zakażeń wymienionych w punkcie 4.1 Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Fortum podawanego w ciągłej infuzji noworodkom i niemowlętom w wieku 2 miesięcy nie zostały ustalone. Osoby w podeszłym wieku Z powodu związanego z wiekiem, zmniejszonego klirensu u pacjentów w podeszłym wieku, dobowa dawka u pacjentów w wieku powyżej 80 lat nie powinna zazwyczaj przekraczać 3 g. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne dane nie wskazują na potrzebę zmiany dawek w lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak danych z badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz także punkt 5.2). Zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek Ceftazydym jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zmniejszyć dawkę (patrz także punkt 4.4). Należy podać początkową dawkę wysycającą 1 g. Dawki podtrzymujące należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny. Tabela 3. Zalecane dawki podtrzymujące produktu Fortum w niewydolności nerek krótkotrwała infuzja Dorośli i dzieci o masie ciała 40 kg Klirens kreatyniny (ml/min) <5 Przybliżone stężenie kreatyniny w surowicy mol/l(mg/dl) (1,7 2,3) (2,3 4,0) (4,0 5,6) >500 (5,6) Zalecana dawka jednorazowa Fortum (g) Przerwa między dawkami (w godzinach) 1,0 12 1,0 24 0,5 24 0,5 48 U pacjentów z niewydolnością nerek i z ciężkimi zakażeniami, należy zwiększyć pojedynczą dawkę leku o 50% lub zwiększyć częstość dawkowania. U dzieci klirens kreatyniny należy obliczać z uwzględnieniem powierzchni ciała lub beztłuszczowej masy ciała. 28

29 Dzieci o masie ciała <40 kg Klirens kreatyniny (ml/min)** <5 Stężenie kreatyniny w surowicy* µmol/l (mg/dl) (1,7 2,3) (2,3 4,0) (4,0 5,6) >500 Zalecana dawka jednorazowa (mg/kg mc.) Przerwa między dawkami (w godzinach) , ,5 48 (5,6) * Wartości stężenia kreatyniny w surowicy są wartościami wskaźnikowymi, które mogą nie wskazywać tego samego stopnia zmniejszenia czynności nerek u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek ** Oszacowany na podstawie powierzchni ciała lub zmierzony. Zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Tabela 4. Zalecane dawki podtrzymujące produktu Fortum w zaburzeniach czynności nerek ciągła infuzja Dorośli i dzieci o masie ciała 40 kg Klirens kreatyniny (ml/min) Przybliżone stężenie kreatyniny w surowicy µmol/l (mg/dl) (1,7 2,3) Częstość dawkowania (w godzinach) Dawka nasycająca 2 g, a następnie 1 g do 3 g na 24 godziny Dawka nasycająca 2 g, a następnie 1 g na 24 godziny (2,3 4,0) ( 4,0) Nieokreślona Należy zachować staranność w dobieraniu dawek. Zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dzieci o masie <40 kg Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Fortum podawanego w ciągłej infuzji u dzieci z niewydolnością nerek, o masie ciała <40 kg, nie zostały określone. Zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Jeśli u dzieci z niewydolnością nerek stosuje się ciągłą infuzję, klirens kreatyniny należy obliczać uwzględniając powierzchnię ciała lub beztłuszczową masę ciała. Hemodializa Okres półtrwania w surowicy podczas hemodializy wynosi od 3 do 5 godzin. Po zakończeniu każdej hemodializy zaleca się podanie dawki podtrzymującej według poniższej tabeli. 29

30 Dializa otrzewnowa Ceftazydym można stosować w dializach otrzewnowych i w ciągłych ambulatoryjnych dializach otrzewnowych (CAPD). Oprócz podawania dożylnie można go podawać również w płynie dializacyjnym (zwykle 125 do 250 mg na 2 litry płynu do dializy). Pacjentom z niewydolnością nerek poddawanym ciągłej tętniczo-żylnej hemodializie lub wysoko przepływowej hemofiltracji w oddziałach intensywnej terapii: 1 g na dobę w dawce jednorazowej lub w dawkach podzielonych. U pacjentów poddawanych nisko przepływowej hemofiltracji dawkowanie jest takie, jak zalecane w zaburzeniach czynności nerek. U pacjentów poddawanych żylno-żylnej hemofiltracji i żylno-żylnej hemodializie należy podawać dawki zgodnie zaleceniami zamieszczonymi w tabeli poniżej. Tabela 5. Zalecane dawki w ciągłej żylno-żylnej hemofiltracji Resztkowa Dawka podtrzymująca (mg) w zależności od szybkości ultrafiltracji (ml/min) 1 czynność nerek (klirens kreatyniny 5 16,7 33,3 50 w ml/min) Dawkę podtrzymującą należy podawać co 12 godzin. Tabela 6. Zalecane dawki podczas ciągłej żylno-żylnej hemodializy Resztkowa czynność nerek (klirens kreatyniny w ml/min) Dawka podtrzymująca (mg) w zależności od szybkości wprowadzanego dializatu 1 1,0 litr/godzinę 2,0 litry/godzinę Szybkość ultrafiltracji (litry/godzinę) Szybkość ultrafiltracji (litry/godzinę) 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2, Dawkę podtrzymującą należy podawać co 12 godzin. Sposób podawania Fortum należy podawać dożylnie we wstrzyknięciach albo w infuzjach lub głęboko domięśniowo. Zalecanymi miejscami podania domięśniowego są: górny, zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego większego lub boczna część uda. Roztwory Fortum można podawać bezpośrednio do żyły lub do zestawu do infuzji, jeżeli pacjent otrzymuje płyny dożylnie. Podstawową zalecaną drogą podania jest pojedyncze wstrzyknięcie dożylne lub ciągła infuzja dożylna. Podanie domięśniowe powinno być rozważane jedynie, gdy dożylne podanie nie jest możliwe lub jest mniej właściwe dla pacjenta. Dawka zależy od ciężkości, wrażliwości, miejsca i rodzaju zakażenia oraz od wieku i czynności nerek pacjenta. 30

31 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ceftazydym lub na inne antybiotyki cefalosporynowe, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych produktu. Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna) w wywiadzie na inny rodzaj antybiotyku beta-laktamowego (penicyliny, monobaktamy, karbapenemy). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, notowano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, sporadycznie śmiertelnych. W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, konieczne jest natychmiastowe zakończenie leczenia ceftazydymem i wdrożenie odpowiedniego postępowania ratunkowego. Przed wdrożeniem leczenia należy przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący nadwrażliwości na ceftazydym, na inne cefalosporyny lub na inny rodzaj leków beta-laktamowych. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania pacjentom, u których wystąpiły reakcje alergiczne na inne beta-laktamy. Ceftazydym ma ograniczone spectrum działania przeciwbakteryjnego. Nie jest przydatny do stosowania jako jedyny lek w leczeniu niektórych rodzajów zakażeń, chyba że wcześniej określono patogen i wiadomo, że jest on wrażliwy lub że podejrzewa się, że najbardziej prawdopodobne bakterie będą reagować na leczenie ceftazydymem. Dotyczy to szczególnie ustalania sposobu leczenia pacjentów z bakteriemią, a także leczenia bakteryjnego zapalenia opon mózgowych, zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz zakażeń kości i stawów. Ponadto ceftazydym jest wrażliwy na hydrolizę przez niektóre z beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum (ESBL). Dlatego też wybierając ceftazydym do leczenia, należy wziąć pod uwagę informacje dotyczące częstości występowania bakterii wytwarzających ESBL. Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym, opisywano występowanie związanego z antybiotykiem zapalenia jelita oraz rzekomobłoniastego zapalenia jelit, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć przerwanie leczenia ceftazydymem i zastosowanie leczenie przeciw Clostridium difficile. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę jelit. Stosowanie dużych dawek cefalosporyn jednocześnie z lekami nefrotoksycznymi, takimi jak antybiotyki aminoglikozydowe lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid), może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. Ceftazydym jest wydalany przez nerki, dlatego też jego dawkę należy zmniejszyć proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność należy ściśle monitorować u pacjentów z niewydolnością nerek. Donoszono o występowaniu objawów neurologicznych u pacjentów z niewydolnością nerek, u których nie zmniejszono dawki (patrz punkty 4.2, 4.7 i 4.8). Długotrwałe stosowanie może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów (np. enterokoki, grzyby) i może być konieczne przerwanie kuracji i podjęcie stosownych działań. Istotne jest powtarzanie oceny stanu klinicznego pacjenta. Ceftazydym nie wpływa na wynik testów enzymatycznych wykrywających cukier w moczu, ale mogą wystąpić niewielkie zmiany (fałszywie dodatnie) wyników testów z zastosowaniem metod opartych na redukcji miedzi (Benedicta, Fehlinga, Clinitest. Ceftazydym nie wpływa na wynik alkalicznej próby pikrynianowej na kreatyninę. 31