Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek za pomoc¹ wstrzykniêtej dawki markera**

Transkrypt

1 AUTOMATYKA 009 Tom 13 Zeszyt 3 Przemys³aw Korohoda* Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek za pomoc¹ wstrzykniêtej dawki markera** 1. Wprowadzenie Wspó³czynnik przes¹czania k³êbuszkowego nerek, okreœlany powszechnie jako GFR (Glomerular Filtration Rate), jest od wielu lat podstawowym parametrem liczbowym stosowanym w praktyce medycznej do oceny stanu nerek [7, 10]. Problem przewlek³ej choroby nerek, do której wykrycia i monitorowania wykorzystuje siê wskaÿnik GFR, dotyczy 6 15% populacji w ró nych krajach. Na œwiecie jest to 600 mln osób, a w Polsce ponad 4 mln [10]. Powszechnie stosowanym sposobem pomiaru GFR jest pobranie próbki krwi i analityczne wyznaczenie stê enia kreatyniny w surowicy. Metoda ta, z kolejnymi udoskonaleniami, jest stosowana od 1938 r. Po odkryciu w organizmie ludzkim cystatyny C i zbadaniu cech tego bia³ka co trwa³o stopniowo od roku 1961 do 1984 od roku 1985 trwaj¹ prace nad wdro eniem tej substancji w roli nowego markera umo liwiaj¹cego wyznaczanie GFR [7, 10, 13]. W praktyce jednak tê technikê stosuje siê jedynie w szpitalach, bêd¹cych jednoczeœnie oœrodkami naukowymi. Obie substancje, kreatynina i cystatyna C s¹ wytwarzane w sposób naturalny w organizmie ludzkim, a dziêki pracy nerek organizm trwa w stanie równowagi, zale nym od skutecznoœci pracy tego organu. Metody referencyjne polegaj¹ na wprowadzeniu do organizmu ró nych substancji, nieobecnych w naturalnym stanie, i pomiarze tempa ich eliminacji [4, 8, 10]. S¹ to substancje radioizotopowe lub inne [10, 11, 1], jak np. iohexol, który skupia na sobie ostatnio coraz wiêksz¹ uwagê badaczy [3, 9, 13], ze wzglêdu na nisk¹ inwazyjnoœæ pomiaru. Badanie GFR za pomoc¹ wstrzykniêtej dawki iohexolu mo e byæ wykonywane albo w celach uzyskania wartoœci referencyjnych wtedy konieczne jest przeprowadzenie odpowiednio licznej serii pomiarów, albo w celu wyznaczenia wartoœci GFR w realnych warunkach klinicznych wówczas proponuje siê * Katedra Elektroniki, Akademia Górniczo-Hutnicza w Krakowie ** Praca wykonana w ramach prac statutowych nr

2 1118 Przemys³aw Korohoda pojedynczy pomiar i odpowiednie przeliczenie bazuj¹ce na licznych za³o eniach upraszczaj¹cych [6], które w niektórych przypadkach mog¹ siê okazaæ nieadekwatne. Przeprowadzone studia literaturowe wykaza³y, i modelowe zale noœci matematyczne, stosowane i przytaczane do dziœ, zosta³y wyprowadzone stosunkowo dawno [1, 4, 11], gdy mo liwoœci wspomagaj¹cych narzêdzi obliczeniowych uniemo liwia³y przeprowadzenie wieloaspektowych badañ symulacyjnych. Prowadzone prace wstêpne wykonane dla rzeczywistych danych klinicznych [13] wykaza³y, i w niektórych specyficznych przypadkach konieczne jest dysponowanie bardziej rozbudowanym modelem ni ten, z którego wywodz¹ siê proponowane wzory [4]. Niniejsza praca stanowi wstêpne studium formu³uj¹ce na nowo, w sposób dostosowany do mo liwoœci nowoczesnych narzêdzi obliczeniowych (pakiet MATLAB [14]), problem modelowania wielokompartmentowego procesu, zachodz¹cego podczas pomiaru z wykorzystaniem dawki substancji wstrzykniêtej np. iohexolu [9, 10, 13].. Model wielokompartmentowy.1. Za³o enia i opis modelu Zdecydowanie najczêœciej stosowanym modelem procesu usuwania substancji markerowej jest w tym przypadku model kompartmentowy bazuj¹cy na pojêciu klirensu. Kompartment jest zbiornikiem wody o okreœlonej objêtoœci V zawieraj¹cym substancjê markera w zale nym od czasie stê eniu c = c(t), jednakowym w ca³ej objêtoœci. Klirens, wyra any w tej dziedzinie zwyczajowo w mililitrach/minutê, oznacza objêtoœæ ca³kowicie oczyszczan¹ z markera w jednostce czasu w wyniku stê enia wystêpuj¹cego w danym zbiorniku lub stê enia miêdzy zbiornikami, miêdzy którymi zachodzi wymiana markera. Schemat modelu N-kompartmentowego przedstawiono na rysunku 1. W wyniku jednorazowego wstrzykniêcia okreœlonej dawki D markera w zbiorniku V 1 powstaje stê enie pocz¹tkowe c 1 (0). W pozosta³ych kompartmentach stê enie to jest w tym momencie zerowe [4, 9] D c1 (0) = ci (0) = 0 dla i =,3, K, N (1) V1 Rys. 1. Wielokompartmentowy model opisuj¹cy dynamikê procesu eliminacji wstrzykniêtej dawki markera

3 Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek Dalszy proces jest modelowany przez uk³ad równañ ró niczkowych opisuj¹cych przep³yw masy miêdzy kompartmentami: d c 1 t V 1 K 0 c 1 t K 1 c 1 t c t ( () ) = () ( () ()) d c t V K 1 c 1 t c t K c t c 3 t M ( () ) = ( () ()) ( () ()) () d c N 1 t V N 1 K N 1 c N t c N 1 t K N c N 1 t c N t ( () ) = ( () ()) ( () ()) d c N t V N K N c N 1 t c N t ( () ) = ( () ()) Model kompartmentowy stanowi opis z³o onego procesu rozprowadzania substancji markerowej w organizmie, z wykorzystaniem elementów skupionych. W przypadku wyznaczania GFR przyjmuje siê za³o enie, odmiennie ni na przyk³ad w modelowaniu typowego zabiegu hemodializy, i objêtoœci kompartmentów nie ulegaj¹ zmianie [4, 9] V i = const (3) Poniewa w przypadku iohexolu k³êbuszki nerkowe filtruj¹ tê substancjê z intensywnoœci¹ niezale n¹ od stê enia w objêtoœci zewnêtrznej, wskaÿnik GFR jest zwykle uto samiany z klirensem K 0, dla którego zak³ada siê, i kompartment zewnêtrzny posiada nieskoñczon¹ objêtoœæ, czyli zerowe stê enie [4, 10]... Rozwi¹zanie równañ modelu Proponowane w szeroko dostêpnej literaturze rozwi¹zania modelu () sprowadzaj¹ siê do podania wybranych zale noœci miêdzy parametrami [4, 8, 11] lub podaniu wzorów koñcowych zwykle co najwy ej dla modelu dwukompartmentowego [4, 10]. Bazuj¹c na tym, kolejni autorzy prowadzili badania na danych klinicznych, koncentruj¹c siê na ustaleniu zale noœci wynikaj¹cych z zastosowania analizy statystycznej [3, 9, 1]. Poni ej zostanie przedstawiony opis rozwi¹zania umo liwiaj¹cy prowadzenie obliczeñ dla modelu wielokompartmentowego z wykorzystaniem specyficznych mo liwoœci pakietu MATLAB [14]. W celu uproszczenia zapisu wprowadÿmy oznaczenia (4), zapisuj¹c zale ne od czasu stê enia kolejnych kompartmentów w postaci wektora (wektory i macierze wyró niono prost¹, pogrubiona czcionk¹).

4 110 Przemys³aw Korohoda c1 () t c () t Ki 1 K i pi = ; qi = ; () t = Vi Vi cn 1() t cn () t c M (4) Model () mo e byæ takim przypadku przepisany do postaci macierzowej p1 q1 q1 0 L p p q q L 0 p3 p3 q3 L d c() t = M M M O M M M c() t L pn qn qn L pn 1 pn 1 qn 1 qn pn p L N (5) Na podstawie teorii macierzowych jednorodnych liniowych równañ ró niczkowych [] mo na stwierdziæ, i ogólne rozwi¹zanie równania (5) mo e byæ zapisane w nastêpuj¹cej postaci t N τ ik (6) k= 1 c () t = a e k i gdzie do wyznaczenia pozostaj¹ sta³e czasowe, τ k, oraz wspó³czynniki a ik. Sta³e czasowe mo na prosto wyznaczyæ, korzystaj¹c z mo liwoœci wyliczenia wartoœci w³asnych macierzy wystêpuj¹cej w równaniu (5) 1 τ i = λi (7) Inna postaæ zapisu równania (5) oraz rozwi¹zania (6) to A c = A c c() t = e t c (0) (8) gdzie warunki pocz¹tkowe, c(0), wynikaj¹ z za³o enia (1). Korzystaj¹c z (8) oraz wprowadzaj¹c oznaczenie B = B(t) dla macierzy wynikaj¹cej z podniesienia e do potêgi macierzowej i przedstawiaj¹c tê macierz w postaci uk³adu wektorów kolumnowych b, rozwi¹zanie (6) modelu ()(5) mo na równie przedstawiæ nastêpuj¹co A t B = e B = [ b1 b b3l bn 1 bn] c() t = c1(0) b1 (9)

5 Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek Postaæ (9) jest bardzo wygodna w implementacji programistycznej, co znacznie u³atwia opracowywanie z³o onych wieloaspektowych badañ symulacyjnych z wykorzystaniem macierzowego aparatu pakietu MATLAB. 3. Przyk³ad pierwszy: bezpoœredni wzór na klirens 3.1. Przyk³ad dla modelu dwukompartmentowego Praktycznie jedynym, w kontekœcie wyznaczania GFR np. z iohexolu, stosowanym w literaturze modelem jest model dwukompartmentowy. Przy czym stosowanie to polega zazwyczaj na eksperymentalnym wyznaczeniu dwóch sta³ych czasowych i na tej podstawie szacowaniu wartoœci GFR [4, 9]. Wartoœæ GFR uto samia siê z klirensem K 0. Rozpocznijmy zatem od oworzenia znanych z literatury wyników, dostosowuj¹c siê do wprowadzonych oznaczeñ i nowego dla tej dziedziny sposobu opisu. Dla przypadku dwuwymiarowego (N = ) macierz A (5)(8) przyjmuje nastêpuj¹c¹ postaæ A p q q = A = p p (10) Macierz ta posiada nastêpuj¹cy wielomian charakterystyczny [] λ+ p + q q E λ A = λ = λ +λ ( + + ) + λ W( ) p1 p q1 p1 p p p (11) W przypadku wspó³czynnika GFR jest to jednoczeœnie wielomian minimalny, poniewa obie wartoœci w³asne musz¹ siê wyraÿnie ró niæ [4]. Po wyznaczeniu jego miejsc zerowych i wyznaczeniu sta³ych czasowych (7) mo na wyznaczyæ wspó³czynniki a ik (6), rozwi¹zuj¹c odpowiedni uk³ad równañ liniowych [], i w wyniku otrzymuje siê: t t τ1 τ 1 τ 1 1 τ c 1() t = c1(0) p e p e τ1 τ τ1 τ t t p c τ1 τ τ1 τ () t = c1(0) e e τ 1 τ (1) Sprawdzono, i rozwi¹zanie (1), po uwzglêdnieniu ró nic w za³o eniach i dostosowaniu oznaczeñ, jest zgodne z rozwi¹zaniami zamieszczonymi w [5] oraz [11]. Rozwi¹za-

6 11 Przemys³aw Korohoda nie [11] dotyczy zale nego od czasu u³amka masy markera w ka dym kompartmencie (jednak przy za³o eniu, i na zewn¹trz stê enie nie jest zerowe), natomiast w [5] podano rozwi¹zanie dla procesu hemodializy ze sta³¹ w czasie generacj¹ naturalnego markera. Podczas wyznaczania GFR kluczowym parametrem jest pole powierzchni pod krzyw¹ stê enia S [4, 8, 9]. Korzystaj¹c z wyprowadzonych wzorów, poprzez analityczne wyliczenie wartoœci ca³ki oznaczonej, mo na zaproponowaæ nowe równanie ukazuj¹ce bezpoœredni zwi¹zek miêdzy parametrami modelu i wartoœci¹ S S = c t = c p τ τ 1() 1(0) 1 (13) 0 Z badañ komputerowych wyniknê³o, co nastêpnie potwierdzono analitycznie, i pole powierzchni jest takie samo dla stê eñ w obu rozwa anych kompartmentach c () t = c (0) p τ τ = c ( t) (14) Równoœæ (14) wskaza³a na mo liwoœæ prostego bezpoœredniego wyra enia poszukiwanego klirensu K 0 (czyli GFR) za pomoc¹ wybranych parametrów modelu i wartoœci sta- ³ych czasowych, wynikaj¹cych z jego rozwi¹zania (1)(4)(14) K0 D = = S V1 V K1 τ1 τ (15) Zale noœæ (15) stanowi podstawê do studiowania mo liwych zale noœci miêdzy obserwowanymi w praktyce przebiegami stê eñ c 1 (t) oraz parametrami modelu. Parametry modelu, chocia stanowi¹ jedynie krañcowo uproszczon¹ reprezentacjê fizjologiczno-morfologiczn¹ pacjenta i badanego procesu, mog¹ staæ siê nowymi parametrami wi¹zanymi ze stanem zdrowia pacjenta podobnie jak to ma miejsce w przypadku hemodializy [5]. 3.. Uogólnienie dla przypadku wielokompartmentowego Powtórzenie procedury opisanej w punkcie 3.1 dla modelu o trzech kompartmentach doprowadzi³o do kolejnego równania wi¹ ¹cego parametry modelu, sta³e czasowe oraz klirens reprezentuj¹cy GFR D V1 V V3 K0 = = S K1 K τ1 τ τ3 (16) Równie i w tym przypadku ca³ki stê eñ okaza³y siê identyczne dla wszystkich kompartmentów.

7 Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek Porównanie równañ (15) oraz (16), po³¹czone z analiz¹ heurystyczn¹, doprowadzi³o do sformu³owania nastêpuj¹cego uogólnienia wymienionych zale noœci dla przypadku N-kompartmentowego N Vi D i= 1 3 K0 = = S N 1 N Ki τi i= 1 i= 1 (17) oraz postawienie hipotezy, e pola pod wykresami stê eñ równie dla wiêkszej liczby kompartmentów powinny byæ takie same i () : 1,, K, (18) 0 S = c t i = N Przeprowadzone badania symulacyjne dla uk³adów cztero-, piêcio- oraz dziesiêciokompartmentowych potwierdzi³y poprawnoœæ wzorów (17) i (18), przy czym wzór (17) mo na by³o wyznaczyæ precyzyjnie, natomiast wartoœæ ca³ki (18) przybli ano numerycznie wyd³u aj¹c przedzia³ ca³kowania i obserwuj¹c zbie noœæ otrzymywanych wyników liczbowych. Szczegó³owy opis opisanego eksperymentu powinien stanowiæ przedmiot odrêbnej publikacji. 4. Przyk³ad drugi: równanie Bröchnera Mortensena W pracach z zakresu wyznaczania GFR za pomoc¹ wstrzykniêtej dawki substancji typu iohexol, stosuje siê zale noœæ wyznaczon¹ doœwiadczalnie przez Bröchnera Mortensena [4]. Zale noœæ ta stanowi równanie wi¹ ¹ce klirens wyznaczony przy za³o eniu modelu o pojedynczej sta³ej czasowej K 00 z klirensem wynikaj¹cym z modelu dwukompartmentowego K 0. Postaæ tego równania przy za³o eniu, e oba klirensy wyra one s¹ w mililitrach na minutê, jest nastêpuj¹ca [4] K0 = 0, K00 0,00118 K00 (19) Na rysunku pokazano wykres równania (19), który stanowi pewien matematyczny model obserwowanych zale noœci, z zaznaczeniem przedzia³u realistycznych wartoœci klirensów, dla których wzór ten mo e mieæ zastosowanie.

8 114 Przemys³aw Korohoda Rys.. Model Bröchnera Mortensena [4] z pogrubionym zakresem typowego stosowania, klirensy wyra ono w mililitrach na minutê Zapisanie zale noœci podanych w [4, 8] za pomoc¹ wprowadzonej notacji daje nastêpuj¹ce równania. Przebieg stê enia wynikaj¹cy z uwzglêdnienia jedynie wiêkszej sta³ej czasowej, τ c () t = c (0) e 0 0 t τ gdzie pocz¹tkowa wartoœæ stê enia dana jest wzorem (0) τ1 c0(0) = c1(0) 1 p τ τ1 τ ( ) (1) Pole powierzchni pod krzyw¹ stê enia (0) okreœla nastêpuj¹ca zale noœæ, z której wynika wartoœæ klirensu K 00 D S0 = c0(0) τ K00 = () S0 Dysponuj¹c powy szym opisem, mo na postawiæ tezê, i równanie (19) umo liwia okreœlenie zale noœci pomiêdzy parametrami modelu, które mog¹ byæ okreœlone jako fizjologiczne, czyli takie, które mog¹ oczywiœcie w sposób znacznie uproszczony reprezentowaæ rzeczywisty proces zachodz¹cy w badanym pacjencie. Przeprowadzenie serii symulacji, w której modyfikowano wybrane parametry, potwierdzi³o postawion¹ tezê. Po wstêpnych testach stwierdzono, i w przypadku modelu dwukompartmentowego celowe jest badanie zale noœci miêdzy nastêpuj¹cymi parametrami: a) K 0 ; b) K 1 ; c) a = V 1 /V. Przyjêto, e ca³kowita objêtoœæ dystrybucji V = V 1 + V = 10 litrów. Wyniki nie zale a³y od wartoœci dawki D. Przeprowadzono zatem dwa analogiczne eksperymenty, w których dla dwóch parametrów zmieniano wartoœci w za³o onym przedziale, natomiast trzeci wyznaczany by³ na drodze optymalizacji, tak by spe³nione by³o równanie (19). Na rysunku 3 pokazano otrzymane wyniki. Za³o one zakresy zmiennoœci parametrów ograniczono na podstawie wystê-

9 Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek puj¹cych poza nimi problemów w zbie noœci procedury optymalizacyjnej, co oznacza, e dana konfiguracja parametrów powinna zostaæ odrzucona jako niefizjologiczna. Porównanie wyników obu eksperymentów wykaza³o ich wzajemn¹ zgodnoœæ. Rys. 3. Wyznaczone wzajemne zale noœci miêdzy wybranymi parametrami modelu dwukompartmentowego, przy za³o eniu spe³nienia równania Bröchnera Mortensena, na osi pionowej wyznaczany optymalizacyjnie parametr, klirensy w mililitrach na minutê, wspó³czynnik a bezwymiarowy Opisane w literaturze wyniki, bazuj¹ce na za³o onym modelu dwukompartmentowym, wskazuj¹ na okreœlone proporcje miêdzy sta³ymi czasowymi, które mo na uznaæ za fizjologiczne. Wykorzystanie tej informacji mo e w przysz³oœci u³atwiæ ocenê, czy zastosowanie procedury oddzielnego wyznaczania sta³ych czasowych [4, 9, 13] w danej sytuacji nie prowadzi do b³êdów, które po przeliczeniu na GFR daj¹ ostateczny b³¹d niemo liwy do zaakceptowania. Na rysunku 4 pokazano wyznaczone przez autora przyk³adowe nomogramy proporcji sta³ych czasowych dla modelu dwukompartmentowego w zale noœci od wartoœci parametrów tego modelu. Rys. 4. Proporcja sta³ych czasowych otrzymanych dla modelu dwukompartmentowego, przy zastosowaniu zmiennoœci wybranych parametrów i wymuszeniu spe³nienia równania Bröchnera Mortensena, klirensy wyra one w mililitrach na minutê, wspó³czynnik a bezwymiarowy

10 116 Przemys³aw Korohoda 5. Podsumowanie Przedstawione przyk³ady zastosowania proponowanego podejœcia dla modelu dwukompartmentowego ukazuj¹ mo liwoœci wynikaj¹ce z tej propozycji dla dziedziny modelowania w zastosowaniu do wyznaczania GFR. Dalsze prace powinny zmierzaæ w kierunku konfrontacji zaproponowanego modelowania z danymi klinicznymi, wspartej ekspertyz¹ lekarsk¹. Byæ mo e zastosowanie modelu o wiêkszej ni dwa liczbie kompartmentów umo liwi wyjaœnienie wczeœniej uzyskanych niezgodnoœci dla wartoœci GFR mierzonych za pomoc¹ ró nych technik pomiarowych [10, 13]. Wydaje siê równie wskazane przeprowadzenie odpowiednich badañ weryfikacyjnych dla zale noœci proponowanej dotychczas w celu wyznaczenia wartoœci GFR na podstawie pojedynczej próbki [6]. Jednym z podstawowych za³o eñ w trakcie wyznaczania GFR w metodzie zaproponowanej w [4] i stosowanej np. w [9] jest mo liwoœæ odseparowania dynamiki procesu charakterystycznej dla ka dej z dwóch sta³ych czasowych, wynikaj¹ca z odpowiednio du ej proporcji sta³ych czasowych. Zaproponowany opis modelu umo liwi zbadanie zakresu stosowalnoœci takiego za³o enia upraszczaj¹cego w przypadku rzeczywistych danych klinicznych, dziêki czemu nale y siê spodziewaæ sformu³owania wielowariantowej receptury poprawiaj¹cej w znacz¹cy sposób dok³adnoœæ oszacowania wspó³czynnika GFR dla przypadków specyficznych, dla których jak wykazuje praktyka wynik tego oszacowania mo e decydowaæ o kwalifikacji do przeszczepu lub podjêciu regularnego leczenia dializ¹. Literatura [1] Andersen S.B., Metabolism of Human Gamma Globulin (γ ss -globulin). Blackwell Scient. Publ., Oxford, [] Bierski F., Struktury algebraiczne. Wyd. 4. popr., UWND, Kraków, [3] Bird N.J., Peters C., Michell A.R., Peters A.M., Extracellular distribution volumes of hydrophilic solutes used to measure the glomerular filtration rate: comparison between chromium-51-edta and iohexol. Physiological Measurement, 8, 007, [4] Bröchner-Mortensen J., A simple Method for the Determination of Glomerular Filtration Rate. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 30, 197, [5] Depner T.A., Prescribing Hemodialysis: A Guide to Urea Modeling. Wyd. 6, Kluwer, Boston, [6] Jacobsson L., A method fot he calculation of renal clearance based on a single plasma sample. Clinical Physiology, 3, 1983, [7] Korohoda P., Porównawcze studium wzorów referencyjnych do wyznaczania przes¹czania k³êbuszkowego nerek na podstawie stê enia cystatyny C. Automatyka (pó³rocznik AGH), 1(3), 008, [8] Nosslin B., Determination of clearance and distribution volume with the single injection technique. Acta Med. Scand., Suppl. 44, 1965, [9] Schwartz, Furth S., Cole S.R., Warady B., Munoz A., Glomerular filtration rate via plasma iohexol disappearance: Pilot study for chronic kidney disease in children. Kidney International, 69, 006, [10] Sêkowska R., Przydatnoœæ oznaczania cystatyny C jako markera funkcji nerek u dzieci z chorobami nerek. Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, 009 (praca doktorska).

11 Model kompartmentowy w wyznaczaniu przes¹czania k³ebuszkowego nerek [11] Tauxe W.N., Maher F.T, Taylor W.F., Effective renal plasma flow: estimation from theoretical volume of dsitribution of intravenoulsy injected 131 I-orthoiodohippurate. Mayo Clin. Proc., 46, 1971, [1] Wisser F.W., Muntinga J.H.J., Dierckx R.A., Navis G., Feasibility and Impact of the Measurement of Extracellular Fluid Volume Simultaneous with GFR by 15 I-Iothalamate. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 3, 008, [13] Zachwieja K., Korohoda P., Kwinta-Rybicka J., Miklaszewska M., Berska J., Bugajska J., Pietrzyk J.A., Porównanie ró nych metod wyznaczania przes¹czania k³ebuszkowego (GFR) u dzieci doœwiadczenie jednego oœrodka. V Zjazd Polskiego Towarzystwa Nefrologii Dzieciêcej, 7 9 maja 009, Szczecin, 14. [14] Mathworks www page: