This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 Wstęp Zasady oszacowania ryzyka genetycznego w rodzinach nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych. Wskazówki praktyczne Alina T. Midro Zakład Genetyki Klinicznej Akademii Medycznej w Białymstoku Streszczenie: Oszacowanie wielkości prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadami rozwojowymi w kolejnej ciąży lub u potomstwa innych krewnych nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych (TCW), jako skutek niezrównoważonego kariotypu, jest elementem porady genetycznej. W przypadku wykrycia nosicielstwa TCW prognozowanie oparte jest na dokładnej interpretacji punktów złamania oraz analizie rodowodowych danych empirycznych. W zależności od liczby przebadanych cytogenetycznie osób w danej rodzinie stosowana jest metoda bezpośrednia lub pośrednia W metodzie bezpośredniej wielkość prawdopodobieństwa danej patologii wyraża łączny wskaźnik obliczony dla wszystkich rodzin nosicieli tej TCW z uwzględnieniem płci nosiciela. W metodzie pośredniej konieczne jest zgrupowanie danych empirycznych z rodowodów nosicieli podobnych TCW zamieszczonych bądź w różnych kolekcjach TCW, bądź w piśmiennictwie stosując jako kryterium obecność tego samego niezrównoważenia kariotypu u probanda, zwłaszcza w translokacjach ryzyka pojedynczego niezrównoważenia segmentu. Odrębną grupę stanowią TCW angażujące chromosom X, z uwagi na zjawisko selektywnej inaktywacji prawidłowego chromosomu X w kariotypie i niepłodność uzależnioną od położenia punktu złamania na chromosomach X lub Y. Schemat kwadriwalentu mejotycznego pomaga w ocenie mechanizmów segregacji chromosomów mejotycznych oraz, ustaleniu możliwych kombinacji segmentów chromosomowych w poszczególnych formach niezrównoważenia kariotypu oraz w ocenie przeżywalności potomstwa do terminu porodu na podstawie obecności niezrównoważonych form w badanym rodowodzie lub u dotychczas opisanych w piśmiennictwie dzieci z wadami wrodzonymi. Po określeniu indywidualnego wskaźnika ryzyka genetycznego i zakwalifikowaniu danej rodziny do jednej z grup ryzyka genetycznego można określić przybliżone ryzyko genetyczne dla poszczególnych trymestrów ciąży oraz ryzyko poronień samoistnych. Praktycznym podsumowaniem porady genetycznej udzielanej w zakresie wielkości prawdopodobieństwa niezrównoważonego kariotypu u potomstwa jest karta ryzyka genetycznego, której wzór przedstawiono na przykładzie rodowodu nosicieli t(9;22)(q12;q11.2) Zmienność prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z danym niezrównoważeniem kariotypu w zależności od możliwości jego przeżycia do określonego okresu ciąży i porodu sprawia, że kierowanie na diagnostykę prenatalną wymaga rozważenia każdego przypadku nosicielstwa TCW osobno i wykluczenia wskazań, w których ryzyko urodzenia z wadami nie podwyższa ryzyka populacyjnego. Słowa kluczowe: translokacja chromosomowa wzajemna analiza rodowodowa ryzyko genetyczne Adres do korespondencji: Alina T. Midro, Zakład Genetyki Klinicznej Akademii Medycznej w Białymstoku, Białystok, midro@amb.edu.pl Nosicielstwo translokacji chromosomowych wzajemnych (TCW), aberracji strukturalnej chromosomów polegającej na wzajemnej wymianie segmentów pomiędzy zazwyczaj dwoma chromosomami niehomologicznymi, może być przyczy- ną powstawania wad rozwojowych, zespołów cech dysmorficznych i nieprawidłowości rozwoju umysłowego u potomstwa w wyniku różnych form niezrównoważonego kariotypu. Ograniczona przeżywalność płodów z niezrównoważonym kariotypem może manifestować się poronieniami samoistnymi, ciążami obumarłymi lub wczesnymi zgonami nowo- 1

2 rodków prowadząc do bezdzietności. Ponadto zaburzenia spermato- i oogenezy u nosicieli TCW zwłaszcza z zaangażowaniem chromosomów płci wiążą się z niepłodnością. Określeniem prawdopodobieństwa wystąpienia u potomstwa patologii związanej z nosicielstwem TCW zajmuje się poradnictwo genetyczne. Forma zmian klinicznych zmienia się od translokacji do translokacji [1] i jest uzależniona od rodzaju chromosomów zaangażowanych w translokację i położenia na nich punktów złamania Z tego względu oszacowanie wielkości prawdopodobieństwa wystąpienia niezrównoważenia kariotypu należy przeprowadzać dla rodziny nosiciela każdej indywidualnej translokacji osobno. Po wykryciu nosicielstwa TCW należy wykonać badania cytogenetyczne u możliwie jak największej liczbie osób i wykreślić rodowód łącząc dane z wywiadu i wyniki badań chromosomowych. 1. Konstruowanie rodowodu Poszczególne rodziny nosicieli tej samej TCW tworzą rodowód. Jako rodzinę traktuje się pojedynczą parę małżeńską obciążoną nosicielstwem TCW i ich potomstwo. W analizie rodowodowej uwzględnia się łączną liczbę dzieci bądź liczbę ciąż z różnymi formami patologii, a mianowicie, liczbę dzieci z wadami i niezrównoważonym kariotypem, liczbę poronień samoistnych, liczbę niekariotypowanych ciąż obumarłych, liczbę wczesnych zgonów noworodków ze znanym kariotypem lub nie oraz wyniki diagnostyki prenatalnej płodów I i II trymestru, a także liczbę dzieci zdrowych z prawidłowym kariotypem, ze zrównoważoną TCW lub fenotypowo prawidłowych bez danych o kariotypie potomstwa Ważną informacją jest płeć nosiciela. Przy sporządzaniu rodowodu wskazane jest zebranie wywiadu od każdego nosiciela TCW osobno, zwłaszcza odnośnie informacji o ciążach utraconych i wczesnych zgonach noworodków z powodu wad rozwojowych. Do analizy bezpośredniej kwalifikuje się rodowód zawierający, co najmniej 10 członków zbadanych cytogenetycznie (liczba ciąż określona arbitralnie) ze znajomością rozpoznania rodzaju niezrównoważonego kariotypu u potomstwa przy urodzeniu, (i/ lub diagnostyce prenatalnej) przy powtórzeniu się jednej i takiej samej kombinacji niezrównoważonych segmentów chromosomowych u kolejnego potomstwa. 2. Definicja ryzyka genetycznego TCW Ryzyko genetyczne TCW jest prawdopodobieństwem występowania potomstwa z niezrównoważonym kariotypem mierzone wskaźnikiem (p), który oznacza stosunek liczby nieprawidłowego potomstwa (a) do całkowitej liczby potomstwa (n) [2] po korekcie oszacowania probandów, którą wprowadza się, aby uwolnić się od błędu selekcji (ascertainment correction) [3]. Wskaźnik p oblicza się wg wzorów: p= a S= Ö a(n a) n n 3 p średnia wielkość prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem, poronień samoistnych lub wczesnych zgonów noworodków (rodzaj patologii określa się w zależności od potrzeb porady genetycznej), 2 a liczba potomstwa z translokacją niezrównoważoną po korekcie oszacowania, n całkowita liczba potomstwa po korekcie oszacowania, s odchylenie standardowe. 3. Analiza rodowodowa Wielkość prawdopodobieństwa danej patologii wyraża łączny wskaźnik obliczony dla wszystkich rodzin nosicieli tej TCW z uwzględnieniem płci nosiciela. Możliwość takich obliczeń warunkuje dostateczna liczba nosicieli TCW obydwojga płci i liczba dzieci z ustalonym kariotypem niezrównoważonym. Z praktyki wiadomo, ze analizowane rodowody spełniają te warunki wyjątkowo rzadko. Najczęściej mamy do czynienia z rodowodami mało liczebnymi. Wówczas konieczne jest zgrupowanie danych empirycznych z rodowodów nosicieli podobnych TCW zamieszczonych bądź w różnych kolekcjach TCW, bądź w piśmiennictwie. Ogólnopolski rejestr TCW jest prowadzony w Zakładzie Genetyki Klinicznej Akademii Medycznej w Białymstoku jako Polska Kolekcja Translokacji Chromosomowych Wzajemnych [4,5]. Podstawą grupowania rodowodów jest obecność tego samego niezrównoważenia kariotypu u probanda z uwagi na podobny efekt kliniczny, podobne proporcje gamet różniących się kariotypem i podobną przeżywalność płodów. Ze względu na różnorodność TCW pod względem zaangażowanych chromosomów i położenia punktów złamania obserwowanych w praktyce warunki do zgrupowania spełniają zazwyczaj tylko rodowody nosicieli TCW ryzyka pojedynczego niezrównoważenia segmentu chromosomu głównego [T(rs)] [6 8]. Przez porównanie oszacowań w Trs stosuje się zasadę mniejszego ryzyka przy propozycji wielkości ryzyka dla Trd [6 8]. Czasem w rodowodach odnotowuje się kilka różnych kombinacji niezrównoważonego kariotypu, Wówczas należy zsumować poszczególne wielkości wskaźników ryzyka obliczonego oddzielnie dla każdej formy niezrównoważenia kariotypu z uwzględnieniem płci nosiciela. TCW. Opracowaną w sposób pośredni wartość ryzyka genetycznego należy traktować z pewnym przybliżeniem z uwagi na heterogenność grupy nosicieli TCW. Na zakres tej heterogenności wpływa też precyzja oceny i rozdzielczość zastosowanych technik cytogenetycznych do interpretacji położenia punktów złamania jak też prawidłowość kwalifikacji nosicieli poszczególnych TCW do grup ryzyka pojedynczego i podwójnego niezrównoważenia kariotypu u potomstwa. Jednakże nie opracowano, moim zdaniem jak dotąd lepszego sposobu na określenie indywidualnego, z konieczności empirycznego, ryzyka genetycznego w mało liczebnych rodowodach poszczególnych TCW. 4. Wymogi wobec badania cytogenetycznego nosicielstwa TCW Z uwagi na wykorzystywanie do grupowania rodowodów kryterium rozpoznania cytogenetycznego, precyzja interpretacji TCW wpływa na wynik oszacowania ryzyka genetycznego. Do oceny punktów złamania translokacji zaleca się równolegle stosowanie obu technik prążkowych GTG (prążki typu G, T-Trypsyna, G-Giemsa), oraz RBG (prążki typu R, B BrdU, G-Giemsa), a czasem CBG (prążki typu C, B-Ba(OH) 2, G- Giemsa). W wybranych przypadkach, zwłaszcza do identyfikacji TCW tworzących małe chromosomy, zwane markerami, konieczne jest uzupełnienie oceny o badanie techniką fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), która jest też

3 pomocna w wykrywaniu tak zwanych krypto translokacje. W przypadku oceny przegrupowań obejmujących końcowy prążek w chwili obecnej należy stosować techniki FISH o wysokiej rozdzielczości [9] lub badania molekularne DNA. 5. Ocena kwadriwalentu i prognozowanie przeżywalności do terminu spodziewanego porodu potomstwa z niezrównoważonym kariotypem Kwadriwalent mejotyczny tj. figura przypominająca krzyż ilustruje obraz chromosomów w mejozie podczas koniugacji homologicznych segmentów obu par chromosomów i jest różny dla każdej TCW. Schemat kwadriwalentu z uwzględnieniem proporcji segmentów pomiędzy punktami złamań, centromerami i końcami obu par chromosomów jest bardzo pomocny w przewidywaniu, które kombinacje segmentów w formie niezrównoważonej TCW mogą wystąpić u potomstwa nosicieli danej indywidualnej TCW w wyniku poszczególnych mechanizmów segregacji mejotycznej [7,8]. Z kolei wykorzystując dostępne z piśmiennictwa i własnej bazy dane empiryczne o formach niezrównoważonego kariotypu nie ograniczających przeżywalności, czyli obecnych u noworodków, można prognozować jakie z rozpatrywanych kombinacji segmentów chromosomowych mogą wystąpić u żywo urodzonego potomstwa nosiciela aktualnej TCW. Jeżeli w dostępnych danych empirycznych nie obserwowano u żywo urodzonego noworodka spodziewanej na podstawie analizy kwadriwalentu kombinacji segmentów niezrównoważenia kariotypu albo jednej z dwóch składowych podwójnego niezrównoważenia kariotypu, to należy sądzić, że nie jest możliwe przeżycie płodu (zarodka) ze spodziewanym kariotypem niezrównoważonym i ryzyko wystąpienia wad związanych z dana kombinacją segmentów nie jest podwyższone [6]. Aby określić bezpośrednio, jakie kombinacje segmentów chromosomowych w niezrównoważonym kariotypie wywołują wady letalne u płodu potrzebne są dane empiryczne z rodowodów nosicieli TCW odnotowujące poronienia samoistne wraz z danymi o kariotypie utraconego płodu. Zazwyczaj dane te są nieliczne. Pośrednie dane o kariotypie płodów można natomiast uzyskać z danych diagnostyki prenatalnej z I i II trymestru ciąży, a ostatnio z diagnostyki preimplantacyjnej przez porównywanie rodzajów kombinacji segmentów chromosomowych obecnych w kariotypach niezrównoważonych badanych prenatalnie z rodzajami kombinacji obserwowanych w kariotypach niezrównoważonych u żywo urodzonego potomstwa. Znając kombinacje segmentów określonych chromosomów w niezrównoważonym kariotypie u potomstwa rozpatrywanej rodziny można określić, jaki rodzaj segregacji i który rozdział rodzicielskich chromosomów mejotycznych doprowadził do powstania danego niezrównoważenia kariotypu. Może to służyć rozbudowywaniu istniejącej bazy danych o kariotypach niezrównoważonych i przeżywalności. Należy pamiętać, że wielkość ryzyka genetycznego nie zależy od mechanizmu segregacji i rozdziału chromosomów mejotycznych, ale od rodzaju chromosomu(ów) i formy niezrównoważenia danego segmentu chromosomowego (jego monosomia lub trisomia), do której wytworzenia prowadzą różne mechanizmy rozdziału mejotycznego. Odrębną grupę stanowią TCW angażujące chromosom X, z uwagi na zjawisko selektywnej inaktywacji prawidłowego chromosomu X w kariotypie i niepłodność uzależnioną od położenia punktu złamania na chromosomach X lub Y [10,11]. 6. Ryzyko genetyczne patologii okresu prenatalnego Po określeniu indywidualnego wskaźnika ryzyka genetycznego kwalifikuje się je do jednej z czterech kategorii grup ryzyka genetycznego: wysokie (>10%), średnie (5 10%), niskie (<5%) i nie podwyższone, czyli równoznaczne z ryzykiem populacyjnym. Wielkość ryzyka genetycznego TCW odpowiada na pytanie, o jaką wielkość obecność nosicielstwa TCW podwyższa (lub nie) ryzyko populacyjne. Ponieważ nie każde nosicielstwo podwyższa wielkości ryzyka populacyjnego, tylko w wybranych przypadkach wykrycia nosicielstwa TCW celowe jest proponowanie diagnostyki i prenatalnej. Każdą dyskusję z pacjentką i jej mężem o możliwościach badań prenatalnych powinno poprzedzać określenie indywidualnego ryzyka genetycznego TCW. Jeżeli ryzyko urodzenia dziecka z wadami mieści się w granicach ryzyka niskiego, częstość niezrównoważonych translokacji u płodów w II trymestrze ciąży jest 10-krotnie wyższa niż ta wartość w momencie porodu, jeżeli w grupie ryzyka średniego wartość prawdopodobieństwa niezrównoważonego kariotypu jest 5-krotnie wyższa niż przy urodzeniu, natomiast w przypadku translokacji obciążających rodzinę ryzykiem wysokim wartość ta jest 1,5 razy wyższa [12,13]. Niejednokrotnie rodziny nie domagają się wykonania badania prenatalnego, akceptują poczęte dziecko zgodnie z przyjętymi zasadami etycznymi, niezależnie od tego, jakie ono będzie. W przypadku TCW niepodwyższających populacyjne ryzyko urodzenia dziecka z wadami należy się spodziewać większej liczby wad letalnych u płodów, co wiąże się z występowaniem poronień samoistnych. Badania empiryczne Stengel-Rutkowski i wsp [2] wykazały, że u nosicieli TCW z ryzykiem niskim urodzenia dziecka z wadami prawdopodobieństwo poronień samoistnych i wczesnych zgonów noworodków wynosi ok. 30%, natomiast u nosicieli TCW z ryzykiem podwyższającym ryzyko populacyjne powyżej 10% prawdopodobieństwo poronień jest niższe tj. ok. 20%. Należy dodać, że dane empiryczne okresu prenatalnego ze zrozumiałych względów są skąpe i dlatego oszacowania wielkości ryzyka empirycznego są mniej dokładne w porównaniu do oszacowań wielkości prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadami rozwojowymi z poznaną formą niezrównoważenia kariotypu. 7. Karta ryzyka genetycznego nosicieli TCW Praktycznym podsumowaniem porady genetycznej udzielanej w zakresie wielkości prawdopodobieństwa niezrównoważonego kariotypu u potomstwa jest karta ryzyka genetycznego. Przedstawiamy ja na przykładzie rodziny zarejestrowanej w wyniku badania dziecka z zespołem cech dysmorficznych, które wskazywały na obecność zespołu częściowej trisomii ramion krótkich chromosomu 9 (Rycina 1). Rozpoznanie kliniczne i badanie cytogenetyczne wykonano w Poradni Genetycznej w Rzeszowie (dr Maria Lassota). W kariotypie dziecka probanda stwierdzono wydłużenie ramion długich chromosomu 22 jako wynik translokacji chromosomowej wzajemnej t(9;22)(q12;q11.2) odziedziczonej po matce (Rycina 1A). Na podstawie danych anamnestycznych, klinicznych i cytogenetycznych skonstruowano rodowód (Rycina 3

4 Tabela1. Analiza rodowodowa żeńskich nosicieli t(9;22)(q12;q11.2). 1B), który spełniał warunki przeprowadzenia analizy rodowodowej bezpośredniej dla nosicieli płci żeńskiej. Trzech 4 Całkowita liczba ciąż Lp. Pozycja Liczba dzieci z trisomią 9p Wskaźnik urodzeń dzieci Nosiciel rodowodowa Tot Cor z trisomią 9p T C 1. III;5 MAT /1 2. II;5 MAT /4 3. II;8 MAT /7 Razem Wskaźnik 3/12 Ryzyko 25±12.5% T liczba dzieci z trisomią 9p; C liczba dzieci z trisomią 9p po korekcie oszacowania; MAT nosicielstwo matczyne; Tot całkowita liczba ciąż; Cor całkowita liczba ciąż po korekcie oszacowania Rycina 1. Karta ryzyka genetycznego żeńskich nosicieli t(9;22)(q12;q11.2). (A) zapis rozpoznania cytogenetycznego t(9;22)(q12;q11.2) z interpretacją punktów złamań wg ISCN (1995); (B) rodowód nosicieli t(9;22)(q12;q11.2); (C) schemat kwadriwalentu mejotycznego z analizą mechanizmów segregacji i rozdziału prowadzących do powstania niezrównoważonego kariotypu; (D) oszacowanie wielkości prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem; (E) określenie prawdopodobieństwa niezrównoważonego kariotypu w I i II trymestrze ciąży (diagnostyka prenatalna); (F). określenie prawdopodobieństwa wystąpienia poronień samoistnych. nosicieli płci męskiej nie miała potomstwa (niepłodność?). Obliczono wskaźnik prawdopodobieństwa urodzenia kolejnego dziecka z wadami p=3/12 po korekcie oszacowania (Tabela 1). Na podstawie analizy kwadriwalentu stwierdzono, że spośród siedmiu mechanizmów rozdziału i segregacji chromosomów mejotycznych z kwadriwalentu tylko płody z pojedynczym niezrównoważeniem w formie trisomii 9q12 cen pter (monosomia 22q11.1 cen pter) po segregacji 2:2 rozdziału przyległego typu 2 oraz w formie podwójnego niezrównoważenia trisomii trzeciorzędowej mają szansę przeżycia do terminu porodu. Potwierdzają to wyniki badań cytogenetycznych z analizowanego rodowodu u dzieci z trisomią 9p, która powstała u wszystkich badanych jako wynik segregacji 2:2 i rozdziału przyległego typu 2. Noworodki z trisomią/monosomią 9q12 qter oraz z pełną trisomią 22q nie były obserwowane w grupie żywo urodzonych noworodków w dostępnej nam bazie danych empirycznych o przeżywalności potomstwa w zależności od formy niezrównoważenia kariotypu. Uważamy więc, że noworodki z taką formą niezrównoważenia nie mają prawdopodobnie szans przeżycia. Wskaźnik ryzyka 25,6% pozwala zakwalifikować rodzinę do grupy ryzyka wysokiego i prognozować, że ryzyko wad w okresie prenatalnym wyniesie dla I trymestru ciąży 50%, dla II trymestru ciąży 37,5% (Rycina 1E), natomiast poronień samoistnych ok. 20% (Rycina 1F). Z uwagi na wysokie prawdopodobieństwo urodzenia dzieci z wadami zasadne jest poinformowanie rodzin nosicieli o możliwościach wykrycia płodów z niezrównoważonym kariotypem w okresie prenatalnym. Należy pamiętać, jak wykazała analiza kwadriwalentu i dane empiryczne, że przeżywalność do terminu porodu nie obejmuje wszystkich form niezrównoważenia kariotypu, jakie mogą powstać w przypadku nosicielstwa translokacji t(9;22)(q12;q11.2). Decyzję o potrzebie podjęcia diagnostyki prenatalnej pozostawiliśmy rodzinie. Podsumowanie Reasumując, istotne elementy postępowania przy określaniu prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem w rodzinach nosicieli TCW przedstawiają się następująco: 1. Rozpoznanie cytogenetyczne rodzinnie występującej TCW z zastosowaniem kilku technik prążkowych i/lub metod cytogenetyki molekularnej oceny chromosomów do precyzyjnej definicji położenia punktów złamań na chromoso-

5 mie i kwalifikacji TCW do grupy ryzyka niezrównoważenia jednego lub dwóch segmentów chromosomowych. 2. Konstruowanie rodowodu i dobór rodzaju analizy rodowodowej (bezpośrednia i pośrednia). 3. Określenie spodziewanej segregacji chromosomów mejotycznych na podstawie skonstruowanego kwadriwalentu mejotycznego. Piśmiennictwo: 1. Midro AT: Translokacje chromosomowe wzajemne jako czynnik ryzyka zaburzeń reprodukcji u człowieka. Akademia Medyczna. Wydawnictwo Uczelniane. Białystok, Stengel-Rutkowski S, Stene J, Gallano P: Risk estimates in balanced parental reciprocal translocations. Monographie des Annales de Genetique, Paris, Expansion Scientifique Francaise, Stene J: Analysis of segregation patterns between sibships within families ascertained in different ways. Ann Hum Genet, 1970; 33: Midro AT, Stasiewicz-Jarocka B, Leśniewicz R: Polska Kolekcja Translokacji Chromosomowych Wzajemnych. Biuletyn Komisji Genetyki Człowieka PAN, Nr 4: Midro AT, Stasiewicz-Jarocka B: Polska Kolekcja Translokacji Chromosomowych Wzajemnych- uzupełnienie danych. Biuletyn Informacyjny Komisji Genetyki Człowieka PAN, Nr 5 Komitetu Patologii Komórkowej i Molekularnej, Midro AT: Wpływ nosicielstwa translokacji chromosomowych wzajemnych na potomstwo człowieka. Podstawy Biologii Komórki, 1997; 24(2): Określenie prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem (i/ lub innej patologii) w indywidualnej rodzinie nosicieli określonej TCW i kwalifikacja do grupy ryzyka. 5. Rozważenie zasadności kierowania na diagnostykę prenatalna z uwagi na zmienność prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z danym niezrównoważeniem kariotypu w zależności od możliwości jego przeżycia do określonego okresu ciąży i porodu. 7. Midro AT, Stasiewicz-Jarocka B: Określanie prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem w rodzinach nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych. Część I. Diagnostyka cytogenetyczna translokacji. Diagn Lab, 2001; 37(1): Midro AT, Stasiewicz-Jarocka B: Określanie prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem w rodzinach nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych. Część II. Analiza rodowodowa. Grupy indywidualnego ryzyka genetycznego nosicieli translokacji chromosomowych wzajemnych. Diagn Lab, 2001; 37(1): Hindkjaer J, Brandt CA, Koch J i wsp: Simultaneous detection of centromere-specific probes and chromosome painting libraries by a combination of primed in situ labelling and chromosome painting (PRINSpainting). Chromosome Research, 1995; 3: Panasiuk B: Ocena inaktywacji chromosomu X ze zmianami strukturalnymi u kobiet. Post Hig Med Dośw, 2001; 55 (4): Panasiuk B, Kostyk E, Rybalko A i wsp: X chromosome inactivation status in the four X-autosome translocations with breakpoint positions on X chromosome short arm (Xp). (wysłana do druku Clin Genet) 12. Stengel-Rutkowski S, Linse B, Brandmaier R i wsp: Prenatal diagnostic of genetic defects. Munchen, 1992, ISBN Stengel-Rutkowski S: Early Prenatal Diagnostics, Hamburg: Kovac,