4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Transkrypt

1 1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamoxifen-EGIS 20 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum) w postaci tamoksyfenu cytrynianu. Substancje pomocnicze: laktoza 216,4 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka piersi 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg. Stosowanie większych dawek w celu uzyskania dodatkowych korzyści, takich jak opóźnienie nawrotów choroby, poprawa przeżycia pacjentów wydaje się nie przynosić oczekiwanych rezultatów. Pacjenci z zaawansowanym stadium raka piersi mogą przyjmować dawki 30 do 40 mg na dobę. Leczenie wspomagające zwykle kontynuuje się przez 3 do 5 lat lub do czasu wdrożenia terapii paliatywnej z powodu postępu choroby. 4.3 Przeciwwskazania Nie należy stosować tamoksyfenu: - w przypadku nadwrażliwości na tamoksyfen lub inny składnik preparatu - w ciąży i okresie karmienia piersią - w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby - u pacjentów, u których rozpoznano kiedykolwiek objawy choroby zatorowo-zakrzepowej U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem terapii tamoksyfenem należy przeprowadzić badania w celu wykluczenia ciąży. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie takoksyfenem może być prowadzone jedynie przez doświadczonych onkologów lub pod ich nadzorem. Podobnie jak w przypadku innych terapii hormonalnych (estrogenowej), istnieje zwiększone ryzyko hiperplazji endometrium i rozwinięcia się polipów błony śluzowej macicy, u pacjentek stosujących duże dawki ( >30mg) w trakcie długotrwałego leczenia tamoksyfenem (3-5 lat). W badaniach wieloośrodkowych odnotowano również u tych pacjentek większą zapadalność na raka endometrium.

2 2 U pacjentek z przerzutami do kości w początkowej fazie leczenia zaobserwowano hiperkalcemię, często występującą również podczas stosowania innych terapii hormonalnych (estrogenowej, androgenowej). W trakcie leczenia tamoksyfenem częściej występują również incydenty zatorowo-zakrzepowe, zwłaszcza u pacjentek przyjmujących jednocześnie cytostatyki. W przypadku zgłoszenia przez pacjentkę lub zaobserwowania jednego z poniższych objawów: zmiana cyklu miesięcznego, nieprawidłowe krwawienie maciczne i (lub) wydzielina z pochwy, ból w obrębie miednicy, powiększony węzeł chłonny na klatce piersiowej, obrzęk nóg, niewyjaśniona duszność, ból w klatce piersiowej, niewyraźne widzenia zalecane jest natychmiastowe wykonanie dokładnego badania lekarskiego. Zaleca się częste kontrolowanie wskaźników morfologii krwi, liczby płytek krwi, aktywności enzymów wątrobowych, stężenia cholesterolu we krwi i wapnia w surowicy, jak również regularne badania okulistyczne i ginekologiczne. To ostatnie powinno obejmować coroczne przezpochwowe badanie USG określające grubość endometrium. Po leczeniu tamoksyfenem pacjentek z rakiem piersi odnotowano wystąpienie kolejnych pierwotnych nowotworów w innych częściach ciała. Nowotwory te mogły dotyczyć drugiej piersi. Nie dotyczyły natomiast endometrium. Nie wyjaśniono dotąd związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem tamoksyfenu, a rozwojem kolejnej choroby nowotworowej, ani znaczenia klinicznego powyższej informacji. Ze szczególną ostrożnością należy stosować tamoksyfen u pacjentek z zaburzoną czynnością wątroby, hiperlipidemią, nadczynnością tarczycy, zaćmą, leukopenią czy trombocytopenią. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet przed menopauzą należy wykluczyć ciążę. Podczas leczenia tamoksyfenem pacjentki powinny stosować odpowiednie, niehormonalne metody antykoncepcji. Podczas leczenia tamoksyfenem może wystąpić zwiększenie stężenia T4, bez towarzyszących objawów uszkodzenia tarczycy. Jest to najprawdopodobniej związane ze zwiększonym poziomem białka wiążącego tyroksynę (TBG), co należy uwzględnić oceniając czynność tarczycy. Oznaczenie receptorów estrogenowych powinno być wykonywane w 4 do 6 tygodni po zakończeniu leczenia tamoksyfenem w celu uniknięcia wyników fałszywie ujemnych. Produkt leczniczy Tamoxifen-EGIS zawiera laktozę. 1 tabletka zawiera 216,4 mg laktozy. Pacjentki z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Pacjentki stosujące tamoksyfen powinny unikać spożywania napojów alkoholowych. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Tamoksyfen, N-demetylotamoksyfen i 4-hydroksytamoksyfen są silnymi inhibitorami wątrobowego cytochromu P450. Nie wiadomo, czy tamoksyfen może wpływać na metabolizm innych leków stosowanych w onkologii, czy innych substancji metabolizowanych przez kompleks enzymatyczny cytochromu P450 (np. ryfampicyna). Zwiększenie aktywności enzymu CYP 3A4, który bierze udział w metabolizmie tamoksyfenu, może spowodować zmniejszenie stężenia tamoksyfenu w surowicy. Brak danych dotyczących znaczenia klinicznego takiego działania.

3 3 Nie należy stosować tamoksyfenu jednocześnie z: - doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (typu kumaryny) z powodu nasilenia działania przeciwzakrzepowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leków, niezbędne jest dokładne i częste monitorowanie parametrów krzepnięcia - allopurynolem, ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby Ostrożnie należy tamoksyfen stosować z: - bromokryptyną, która może powodować zwiększenie stężenia tamoksyfenu i N-desmetylo-tamoksyfenu - środkami cytotoksycznymi, z powodu zwiększonego ryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych 4.6 Ciąża lub laktacja Nie wolno stosować tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Stosowanie tamoksyfenu u kobiet w ciąży w obserwacjach klinicznych było związane ze zwiększoną częstością poronień i obumarcia płodów. Przed rozpoczęciem leczenia tamoksyfenem u kobiet w wieku rozrodczym, należy wykluczyć ciążę. Zaleca się stosowanie antykoncepcji (niehormonalnej) podczas stosowania tamoksyfenu. W przypadku, gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu dwóch miesięcy od jego zakończenia, musi zostać poinformowana o możliwości uszkodzenia płodu. W badaniach na szczurach, królikach i małpach nie stwierdzono działania teratogennego takoksyfenu. W badaniach na gryzoniach zaobserwowano zmiany w płodowym układzie moczowo-płciowym, podobne do tych, które zgłaszano po stosowaniu pochodnych estrogenu (estradiol, etynylestradiol, klomifen, dietylstilbestrol/des/). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest ustalone, niektóre z nich np. dysplazja gruczołów pochwy były odnotowywane u młodych kobiet, które w życiu płodowym były poddane działaniu DES. U tych kobiet prawdopodo-bieństwo wystąpienia raka jasnokomórkowego szyjki macicy lub pochwy wynosiło 1 na Zanotowano nieliczne przypadki stosowania tamoksyfenu u kobiet w ciąży. U córek matek przyjmujących tamoksyfen w okresie ciąży nie obserwowano raka jasnokomórkowego szyjki macicy lub pochwy lub dysplazji gruczołów pochwy. Nie wiadomo, czy tamoksyfen przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować tamoksyfenu u kobiet karmiących piersią. W przypadku rozpoczęcia leczenia tamoksyfenem kobiety karmiącej piersią, należy nakłonić ją do zaprzestania karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tamoksyfenu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże u niektórych pacjentek stosujących tamoksyfen mogą wystąpić zaburzenia widzenia. W takich przypadkach nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn, ani pracować w zawodach o zwiększonym ryzyku wypadków. Zakres ograniczeń musi być ustalony indywidualnie. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane sklasyfikowane według układów i narządów MedDRA. Zaburzenia żołądka i jelit Zmniejszenie apetytu, nudności i wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

4 4 Zaburzenia czynności wątroby (niewielkie nieprawidłowości aktywności enzymów wątrobowych), tłuszczowe zwyrodnienie wątroby, cholestazę, zapalenie i martwicę wątroby. W przypadku wystąpienia powyższych działań niepożądanych należy odstawić lek. Zaburzenia naczyniowe Nadmierne zatrzymywanie płynów, rzadziej zakrzepica i zatorowość płucna Zaburzenia nerwowe Bóle głowy, senność, splątanie Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieregularne cykle miesiączkowe, krwawienie maciczne, świąd sromu. U kobiet przed menopauzą rzadko może wystąpić powiększenie cystyczne jajnika. Donoszono o przypadkach włókniaków macicy i zmian endometrium (przerost, polipy, większa zapadalność na raka endometrium). Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zmiany w rogówce, zaburzenia widzenia barwnego, zakrzepica żył siatkówkowych, zaćma Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, wysypka. Odnotowano pojedyncze przypadki rumienia wielopostaciowego oraz zespołu Stevensa-Johnsona i pemfigoidu. Zaburzenia krwi Leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko zdarzające sie neutropenia i pancytopenia mogą przybierać ciężkie postacie kliniczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększone stężenie trójglicerydów, zapalenie trzustki Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Bóle kostne. Po rozpoczęciu leczenia tamoksyfenem u osób z przerzutami do kości obserwowano hiperkalcemię. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, skurcz oskrzeli, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, śródmiąższowe zapalenie płuc Inne Objawy klimakterium (np. uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, tachykardia, zwiększona potliwość), uczucie zmęczenia Większość działań niepożądanych tamoksyfenu wynika z jego właściwości farmakologicznych. Zostało to wcześniej zaobserwowane podczas leczenia innymi preparatami hormonalnymi (estrogeny, androgeny). W celu zwiększenia tolerancji leku można zmniejszać dawkę (dobowa dawka powinna być jednak nie mniejsza niż 20 mg, by zachować skuteczność terapeutyczną). Jeżeli pomimo to objawy niepożądane nie zmniejszają się, można rozważyć odstawienie leku. 4.9 Przedawkowanie

5 5 W badaniach na zwierzętach podanie leku w dużych dawkach powodowało trudności w oddychaniu i drgawki. Brak danych dotyczących przedawkowania tamoksyfenu u ludzi. Przemijające, ostre objawy neurotoksyczności (drżenia, skurcze, chwiejny chód i zawroty głowy) wystąpiły u pacjentek, z zaawansowanym stadium nowotworu przerzutowego, którym podano duże dawki tamoksyfenu. Objawy te całkowicie ustępowały w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, nie pozostawiając trwałych uszkodzeń. U jednej osoby wystąpił napad padaczkowy kilka dni po odstawieniu leku i ustąpieniu ostrych objawów toksycznych. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem tamoksyfenu, a napadem drgawkowym. Podczas stosowania dużej dawki tamoksyfenu obserwowano przedłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie. Nie ma specyficznego antidotum dla tamoksyfenu. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści estrogenów Kod ATC: L02BA01 Tamoksyfen jest izomerem trans niesteroidowej pochodnej trójfenyloetylenu o zwiększonej aktywności anty-estrogennej. Tamoksyfen stosuje się doustnie w postaci cytrynianu. Ze względu na złożone działnie farmakologiczne, tamoksyfen również wykazuje działanie agonistyczne w stosunku do estrogenu. U ludzi, w tkankach gruczołu sutkowego, tamoksyfen wykazuje aktywność antyestrogenną. Zależnie od wieku, dawki i okresu leczenia obserwowano częściowe lub całkowite działanie agonistyczne estrogenne w obrębie niektórych układów (np. endometrium, kości, gospodarki lipidowej). Działanie antyestrogenne tamoksyfenu jest większe u kobiet przed menopauzą, podczas gdy u kobiet po menopauzie działanie estrogenne w tkankach pochwy i szyjki macicy. Korzystne działanie długotrwałego leczenia tamoksyfenem na kościec (redukcja utraty masy) i układ krążenia, jak również niektóre z działań niepożądanych (np. wzrost ryzyka raka endometrium) są związane z aktywnością estrogenną tamoksyfenu. Tamoksyfen wiąże się nieodwracalnie z receptorem estrogenowym, tworząc stabilne kompleksy. Blokuje w ten sposób wiązanie estrogenu i uniemożliwia jego działanie (efekt antyestrogenny). W większych stężeniach tamoksyfen hamuje produkcję receptorów progesteronowych. Mechanizm przeciwnowotworowego działania tamoksyfenu nie jest dokładnie poznany. W badaniach na zwierzętach tamoksyfen hamował wzrost i powodował regresję guzów zależnych od estrogenów. Wewnątrz komórek guza tamoksyfen nie wpływał na syntezę białek i RNA, ale istotnie ograniczał syntezę DNA. To ostatnie działanie powodowało zmniejszenie ilości komórek nowotworowych i zatrzymanie wzrostu guza. Oczekuje się, że zastosowanie tamoksyfenu u kobiet po menopauzie w zaawansowanym stadium raka piersi wykaże większą skuteczność w przypadku guzów z receptorami estrogenowymi (ER+, PR+) niż guzów bez tych receptorów (ER-, PR-). Zostało to potwierdzone w większości badań. Wynik leczenia nie różni się jednak istotnie pomiędzy tymi dwoma grupami u pacjentek starszych niż lat. U kobiet po menopauzie tamoksyfen zmniejsza o 10 do 20% stężenie cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o małej gęstości (LDL). Nie zmniejsza wysycenia mineralnego kości. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tamoksyfen jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne w surowicy występuje po 4 do7 godzinach od podania pojedynczej dawki. Okres półtrwania

6 6 wynosi 7 dni. Stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy jest osiągane po około 4 tygodniach leczenia po wielokrotnych dawkach. Zarówno po jednorazowym jak i wielokrotnym podaniu preparatu zachodzą różnice indywidualne. Nie istnieje prosta zależność miedzy stężeniem preparatu we krwi, a działaniem terapeutycznym. Tamoksyfen ulega intensywnym przemianom metabolicznym. Jego głównym metabolitem jest N-desmetylotamoksyfen, innym 4-hydroksy-tamoksyfen. Obydwa związki wykazują aktywność antyestrogenną. Tamoksyfen i jego metabolity są wydalane powoli w postaci glukuronianów, głównie z kałem. Krążenie wątrobowo-jelitowe metabolitów może opóźniać eliminację i prowadzić do utrzymywania ich stężenia we krwi. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach (szczury, króliki) stwierdzono zmniejszoną płodność i bardziej często obumarcia płodu. Nie zaobserwowano natomiast działania teratogennego, nawet przy dużych dawkach tamoksyfenu. Nie wykazano działania mutagennego tamoksyfenu ani in vivo, ani in vitro. W badaniach na gryzoniach obserwowano uszkodzenie kwasów nukleinowych. Długotrwałe podawanie tamoksyfenu prowadziło do powstawania nowotworów gonad u myszy i pierwotnego raka wątroby u szczurów. Nie ustalono znaczenia klinicznego, ani odniesienia tej obserwacji do ludzi. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25 C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium-OPA/Al/PVC w tekturowym pudełku 30 tabletek (3 blistry po 10 szt.) 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

7 7 Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EGIS Pharmaceuticals PLC Budapeszt, Keresztúri út Węgry 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCEZNIE DO OBROTU Pozwolenie nr DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU r./ r./ r./ r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZEŚCIOWEJ ZMIANY CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECNICZEGO