(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) T3 (51) Int. Cl. A61K31/55 A61P25/28 ( ) ( ) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej Europejski Biuletyn Patentowy 2008/36 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (HSEP) do zapobiegania i leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych (30) Pierwszeństwo: US P EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/40 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 02/2009 (73) Uprawniony z patentu: Solvay Pharmaceuticals B.V., Weesp, NL (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 WESKE Michael, Weesp, NL TURSKI Lechoslaw A., Weesp, NL IKONOMIDOU Hrissanthi, Weesp, NL ZIEGLER Dieter, Weesp, NL (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Mitura Jolanta Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy nowego zastosowania znanych pochodnych benzazepiny, benzoksazepiny, kwasu benzotiazepino-n-octowego oraz fosfono-podstawionego benzazepinonu o aktywności hamującej obojętną endopeptydazę (NEP) i/lub ludzką rozpuszczalną endopeptydazę (hsep). Związki według wynalazku są przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do profilaktyki i leczenia ostrych zwyrodnień neuronalnych. [0002] Wynalazek dotyczy zastosowania ujawnionego tu związku do wytwarzania leku o korzystnym działaniu. Korzystne działanie ujawniono w niniejszym opisie lub stanie się ono oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie techniki w świetle niniejszego opisu i ogólnej wiedzy. Wynalazek dotyczy również zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobie lub stanowi chorobowemu. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy nowego zastosowania do leczenia choroby lub stanu, które tu ujawniono lub które będą oczywiste dla specjalisty w świetle niniejszego opisu i ogólnej wiedzy. Zgodnie z wykonaniami obecnego wynalazku, ujawnione tu konkretne związki stosuje się do wytwarzania leku. [0003] WO 02/ dotyczy zastosowania pewnych związków o połączonej aktywności hamującej w stosunku do obojętnej endopeptydazy i nowej metaloproteazy, oznaczonej jako IGS5: do leczenia i zapobiegania nadciśnieniu, łącznie z wtórnymi postaciami nadciśnienia, takimi jak nadciśnienie nerkowe i płucne, niewydolności serca, dusznicy bolesnej, arytmii, zawałowi mięśnia sercowego, hipertrofii serca, niedokrwieniu mózgu, chorobie naczyń obwodowych, krwotokowi podpajęczynówkowemu, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (COPD), astmie, chorobie nerek, miażdżycy tętnic oraz bólowi towarzyszącemu rakowi odbytu i okrężnicy lub rakowi prostaty. [0004] W publikacji WO 2004/082637, złożonej 18 marca 2004 i opublikowanej 30 września 2004 ujawniono sposób zapobiegania lub leczenia wielu stanów patologicznych, obejmujący podawanie antagonisty receptora aldosteronu oraz inhibitora ECE. Jako stany patologiczne wymieniono tam chorobę mózgowonaczyniową, taką jak udar, zawał mózgu oraz śmierć neuronów, niedokrwienie mózgu i skurcz naczyń mózgowych. Korzystne inhibitory ECE obejmują SLV306, jego aktywny metabolit KC oraz KC AC. [0005] W zgłoszeniu patentowym US opisano, że inhibitory metaloproteazy macierzy są użyteczne w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Problemami związanymi z tym wynalazkiem jest po pierwsze to, że inhibitory metaloproteazy macierzy obejmują bardzo szeroką grupę inhibitorów proteazy, a po drugiej, zgodnie z tym zgłoszeniem metaloproteazy muszą być stosowane w kompozycji farmaceutycznej zawierającej również inhibitor N-NOS. [0006] Celem obecnego wynalazku było zidentyfikowanie konkretnych inhibitorów metaloproteazy, które mają wartość terapeutyczną, gdy podawane są jako monoterapia. 1

3 [0007] Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne benzazepiny, benzoksazepiny, kwasu benzotiazepino-noctowego oraz fosfono-podstawionego benzazepinonu o aktywności hamującej obojętną endopeptydazę (NEP) i/lub ludzką rozpuszczalną endopeptydazę (hsep) mają aktywność ochronną w zwierzęcym modelu pourazowego uszkodzenia mózgu. Tak właściwość powoduje, że związki te są przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do profilaktyki i leczenia ostrego zwyrodnienia neuronalnego. [0008] Związki według wynalazku są znane z europejskich patentów EP , EP i EP , zawierających szczegółowe syntezy, i można je przedstawić wzorem ogólnym (1): w którym: R 1 oznacza grupę o wzorze (2) lub (3): A oznacza CH 2, O lub S, R 2 i R 3 niezależnie oznaczają wodór lub halogen, R 4 i R 6 niezależnie oznaczają wodór lub biolabilną grupę tworzącą ester kwasu karboksylowego; R 5 jest wybrany z grupy obejmującej (C 1 -C 6 )alkoksy(c 1 -C 6 )alkil, który może być podstawiony przez (C 1 -C 6 )alkoksyl, fenylo-(c 1 -C 6 )-alkil i fenoksy-(c 1 -C 6 )-alkil, gdzie grupa fenylowa może być podstawiona (C 1 - C 6 )alkilem, (C 1 -C 6 )-alkoksylem lub halogenem, oraz naftylo-(c 1 -C 6 )-alkil, R 7 i R 8 niezależnie oznaczają wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester kwasu fosfonowego. [0009] W zakres wynalazku wchodzą wszystkie związki o wzorze (1), ich racematy, mieszaniny diastereomerów i pojedyncze stereoizomery, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Tak więc, w zakres wynalazku wchodzą związki, w których podstawniki przy potencjalnie asymetrycznych atomach azotu są w konfiguracji R lub w konfiguracji S. [0010] Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymać znanymi w technice standardowymi sposobami, na przykład przez zmieszanie związku według wynalazku z kationem odpowiedniego metalu lub z organiczną zasadą, na przykład aminą. 2

4 [0011] Cel ten można osiągnąć przez wytworzenie soli metalicznych związków o ogólnym wzorze (1) przedstawionym powyżej, przy czym jonem metalu jest jon litu lub jon dwuwartościowego metalu. Korzystnymi solami z dwuwartościowymi metalami są sole wapniowe, magnezowe i cynkowe. Najkorzystniejsza jest sól wapniowa. [0012] Wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze (1), jak określony powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i leczenia stanów wybranych z grupy obejmującej pourazowe uszkodzenie mózgu, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, uszkodzenie mózgu związane z padaczką, uszkodzenie rdzenia kręgowego, bakteryjne lub wirusowe zapalenie opon mózgowych, zapalenie opon i mózgu, choroby prionowe, zatrucia związkami neurotoksycznymi oraz uszkodzenie mózgu wywołane promieniowaniem, oraz do zapobiegania udarowi niedokrwiennemu, pod warunkiem, że taka kompozycja farmaceutyczna nie zawiera antagonisty receptora aldosteronu. [0013] Dalsze wykonania wynalazku określono w zastrzeżeniach zależnych. [0014] Wynalazek dotyczy zwłaszcza zastosowania związków o ogólnym wzorze (4): w którym symbole mają wyżej podane znaczenia. [0015] Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy zastosowania związków o ogólnym wzorze (5): w którym symbole mają wyżej podane znaczenia. [0016] Najkorzystniejszym substancjami aktywnymi, stosowanymi zgodnie z obecnym wynalazkiem, są: kwas (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(karboksymetylo)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- ylo]amino}karbonylo)cyklopentylo]-metylo}-4-fenylobutanowy (6): 3

5 kwas (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(karboksymetylo)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3- ylo]amino}karbonylo)cyklopentylo]-metylo}-4-(1-naftylo)butanowy (7): ((3S)-3-{[(1-({[(benzyloksy)(etoksy)fosforylo]metylo)cyklo-pentylo)karbonylo]amino}-2-okso-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1-benzazepin-1-ylo)octan tert-butylu (8): KOMPOZYCJE FARMACEUTYCZNE [0017] Związki według wynalazku można przeprowadzić w postaci odpowiednie do podawania za pomocą zwykłych procesów z zastosowaniem substancji pomocniczych, takich jak ciekły lub stały nośnik. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać dojelitowo, doustnie, pozajelitowo (domięśniowo lub dożylnie), doodbytniczo lub lokalnie (domiejscowo). Związki można podawać w postaci roztworów, proszków, tabletek, kapsułek (obejmujących mikrokapsułki), maści (kremów lub żeli) albo czopków. Odpowiednimi substancjami pomocniczymi dla takich formulacji są typowo stosowane w farmacji ciekłe lub stałe wypełniacze i rozcieńczalniki, rozpuszczalniki, emulgatory, substancje poślizgowe, substancje smakowo-zapachowe, barwniki i/lub substancje buforujące. Jako często stosowane substancje pomocnicze można wymienić węglan magnezu, ditlenek tytanu, laktozę, mannitol i inne cukry, talk, laktoproteinę, żelatynę, skrobię, celulozę i jej pochodne, oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej z wątroby rybiej, olej słonecznikowy, olej z orzechów ziemnych lub olej sezamowy, glikol polietylenowy i rozpuszczalniki, takie jak, na przykład, sterylna woda i alkohole mono- lub poliwodorotlenowe, takie jak glicerol. 4

6 [0018] Związki według wynalazku podaje się na ogół w postaci kompozycji farmaceutycznych. Typy kompozycji farmaceutycznych, które można stosować, obejmują, ale nie wyłącznie, tabletki, tabletki do żucia, kapsułki, roztwory, roztwory pozajelitowe, czopki, zawiesiny, oraz inne postaci tu ujawnione lub oczywiste w świetle tego opisu i ogólnej wiedzy. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku nie zawierają agonisty receptora aldosteronu. [0019] Zgodnie z wykonaniami wynalazku, dostarczono pakietu lub zestawu farmaceutycznego obejmującego jeden lub więcej pojemników wypełnionych jednym lub więcej składnikami kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Do takiego(ich) pojemnika(ów) dołączone są różne materiały na piśmie, takie jak instrukcje stosowania lub uwaga w formie zalecanej przez agencję rządową regulującą wytwarzanie, stosowanie i sprzedaż produktów farmaceutycznych, w której potwierdza się zgodę agencji na wytwarzanie, stosowanie lub sprzedaż w celu podawania ludziom i zwierzętom. [0020] Konkretne preparaty odpowiednie dla związków według wynalazku opisano w zgłoszenia patentowych WO 03/ i WO 04/ [0021] Opisane powyżej konkretne związki służą bardziej szczegółowej ilustracji wynalazku i w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu. POURAZOWE USZKODZENIE MÓZGU: OPÓŹNIONA ŚMIERĆ NEURONÓW Metody [0022] Urządzenie do testu urazowego. Urządzenie do testu urazowego składało się z rury z nierdzewnej stali, o długości 40 cm, z perforacją w odległości co 1 cm, zapobiegającą sprężaniu powietrza w rurze. Szczury Wistar, o ciężarze ciała g, znieczulono hydratem chloralu, 400 mg/kg, i.p., i przez prawą półkulę wykonano kraniotomię, na platformie spoczywającej na powierzchni opony prostopadle do powierzchni czaszki umieszczono prowadnicę z opadającym ciężarkiem i do uzyskania stłuczenia mózgu dobrano siłę 380 g x cm, uzyskaną przy użyciu 20 g ciężarka. Maksymalne 2,5 mm wgłębienie w powierzchni mózgu pozwoliło na uniknięcie mechanicznego nakłucia opony. Środek platformy ustawiono stereotaktycznie w pozycji 1,5 mm z tyłu i 2,5 mm z boku od ciemiączka. 3 dni po urazie mózgu szczury poddawano perfuzji z utrwaleniem roztworem zawierającym 4% paraformaldehydu w buforze fosforanowym. [0023] Iniekcje do komory mózgowej (i.c.v.). Związki podawano i.c.v. za pomocą strzykawki Hamiltona, w objętości 5-15 µl. Iniekcji dokonywano w ciągu 5 minut, 15 minut 8 godzin po urazie, z zastosowaniem następujących współrzędnych stereotaktycznych: AP = 0,5 mm, L = -2 mm i V = -5,5 w stosunku do ciemiączka (L.W. Swanson (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam). [0024] Iniekcje dożylne: Związki podawano i.v. za pomocą 1 ml strzykawki z przyłączoną igłą o rozmiarze 26 gauge. Po niewielkim nacięciu skóry, igłę wprowadzono do żyły udowej. Związki podawano w objętości 1 mg/kg ciężaru ciała przez 30 sekund. [0025] Analiza morfometryczna w hipokampie. Uszkodzenie w podobszarze CA3 hipokampa określono stereologicznie na 5 różnych poziomach rostro-kaudalnych, począwszy od 10,21 do 11,21 mm (L.W. Swanson (1992) Brain Maps: Structure of the Rat Brain, Elsevier, Amsterdam) i przez osie medio-lateralne trzy dni po uszkodzeniu pourazowym. Aby zbadać ilościową utratę neuronów w hipokampie stosowano metodą stereologiczną z dysektorem (L.M. Cruz-Orive i E.R. Weibel (1990) Am. J. Physiol. 258, L148-L156) do oceny 5

7 gęstości numerycznej (N v ) neuronów piramidalnych. Do próbkowania stosowano nieobciążoną ramkę zliczania (0,05 mm x 0,5 mm; wysokość dysektora 0,01 mm) i obiektyw wysoko-aperturowy (x 40). Prawidłowe neurony identyfikowano przez obecność typowych jąder z przezroczystą nukleoplazmą i różnych jąderek otoczonych przez cytoplazmę zawierającą substancję Nissla. Miejsce, Granicę pomiędzy podobszarami CA2 i CA3 uważano za miejsce, w którym luźniejszy układ dużych komórek piramidalnych przechodzi w gęsto upakowane komórki piramidalne podobszaru CA3. Arbitralną linię łączącą boczne końce warstw komórek ziarnistych zakrętu zębatego uważano za połączenie pomiędzy podobszarami CA3 i CA4. [0026] Związki według wynalazku są użyteczne do profilaktyki i leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak np. pourazowe uszkodzenie mózgu, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, uszkodzenie mózgu związane z padaczką, uszkodzenie rdzenia kręgowego, bakteryjne lub wirusowe zapalenie opon mózgowych, zapalenie opon i mózgu, choroby prionowe, zatrucia związkami neurotoksycznymi oraz uszkodzenie mózgu wywołane promieniowaniem, oraz do zapobiegania udarowi niedokrwiennemu. Typowo podawana dawka wynosi 0, mg/kg, a korzystnie 0,1-100 mg/kg ciężaru ciała pacjenta. WYNIKI TESTU FARMAKOLOGICZNEGO [0027] W opisanym powyżej modelu pourazowego uszkodzenia mózgu, związki o wzorach 6 i 7 wykazały zależne od dawki działanie neuroprotekcyjne. Działanie to było szczególnie widoczne, gdy związki o wzorach 6 i 7 podawano i.c.v. do 8 godzin po urazie. Działanie neuroprotekcyjne badanych związków w zależności od dawki [0028] Mierzono neuroprotekcyjne działanie związków o wzorach 6 i 7 w zależności od dawki, podawanych i.c.v. 15 minut po urazie u dorosłych szczurów Wistar. Gęstości neuronów określano w podobszarze CA3 hipokampa, jak opisano w metodach. Gęstości neuronów ± standardowe odchylenie (=SED) na 6 poziomach stereotaktycznych mierzono u szczurów traktowanych nośnikiem bez urazu po lewej stronie, u szczurów traktowanych nośnikiem z urazem po prawej stronie i u szczurów traktowanych związkami o wzorach 6 i 7, a wyniki przedstawiono w poniższej tablicy 1. We wszystkich tablicach podane numery ( n ) oznaczają liczbę szczurów w grupie. Tablica 1: Gęstości neuronów w hipokampie CA3, komórki x 10 3 /mm 3 Poziom stereotaktyczny Nośnik, lewa strona (n=8) Nośnik, prawa strona (n=8) Związek o wzorze (6) (n=8) Związek o wzorze (7) (n=8) 10,21 148,57±2,23 90,29±5,54 112,5±11,40 107,25±15,19 10,41 154,29±3,73 84,86±7,29 103,75±11,80 100,25±14,71 10,61 158,86±3,44 77,71±5,82 101,75±14,80 93,50±16,96 10,81 155,71±4,07 76,57±13,45 98,50±10,68 93,50±12,36 11,01 150,86±1,95 85,71±10,98 96,75±13,98 101,50±18,81 11,21 148,29±1,38 92,86±8,71 101,75±15,17 107,75±16,51 [0029] Wstrzyknięcie nośnika do prawej komory mózgowej u szczurów z urazem głowy spowodowało zmniejszenie gęstości neuronów w hipokampie CA3 aż do 48% w stosunku do wartości kontrolnych, zaś wstrzyknięcie 10 µg związku o wzorze (6) lub związku o wzorze (7) częściowo zapobiegło utracie neuronów 6

8 w hipokampie. Analiza wariancji ( ANOVA ) wykazała znaczne działanie ochronne leczenia w stosunku do utraty neuronów w hipokampie CA3 dla obydwu badanych substancji. Aktywność po podaniu dożylnym (i.v.) [0030] Wstrzyknięcie nośnika spowodowało zmniejszenie gęstości neuronów w hipokampie CA3 aż do 53% w stosunku do wartości kontrolnych, zaś wstrzyknięcie 30 lub 300 mg/kg badanej substancji o wzorze (7) częściowo zapobiegło utracie neuronów w hipokampie, przy czym najbardziej skuteczna była dawka 300 mg/kg. Analiza wariancji ( ANOVA ) wykazała znaczne działanie ochronne leczenia w stosunku do utraty neuronów w hipokampie CA3 dla obydwu testowanych dawek badanych substancji (P<0,001; n=8 na grupę). ANOVA wykazała również, że dawka 300 mg/kg zapewniła znacznie lepszą ochronę neuronów niż dawki 30 mg/kg. Tablica 2: Gęstości neuronów w hipokampie CA3(komórki x 10 3 /mm 3 ) podawanie i.v. Poziom stereotaktyczny Nośnik, lewa strona (n=8) Nośnik, prawa strona (n=8) Związek o wzorze (6) (n=8) Związek o wzorze (7) (n=8) 10,21 150,50±1,41 97,50±7,39 126,50±5,53 107,50±6,99 10,41 154,25±1,67 90,25±5,60 117,75±4,95 102,25±7,98 10,61 157,25±2,38 84,75±7,09 110,00±7,01 100,75±9,91 10,81 154,00±1,85 88,00±7,17 106,75±7,48 101,75±9,65 11,01 149,00±1,07 94,00±5,45 116,50±9,06 111,25±7,55 11,21 146,00±1,51 99,75±8,24 125,25±5,01 117,75±10,11 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (1) w którym: R 1 oznacza grupę o wzorze (2) lub (3): 7

9 A oznacza CH 2, O lub S, R 2 i R 3 niezależnie oznaczają wodór lub halogen, R 4 i R 6 niezależnie oznaczają wodór lub biolabilną grupę tworzącą ester kwasu karboksylowego; R 5 jest wybrany z grupy obejmującej (C 1 -C 6 )alkoksy(c 1 -C 6 )alkil, który może być podstawiony przez (C 1 -C 6 )alkoksyl, fenylo-(c 1 -C 6 )-alkil i fenoksy-(c 1 -C 6 )-alkil, gdzie grupa fenylowa może być podstawiona (C 1 - C 6 )alkilem, (C 1 -C 6 )-alkoksylem lub halogenem, oraz naftylo-(c 1 -C 6 )-alkil, R 7 i R 8 niezależnie oznaczają wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester kwasu fosfonowego, wszystkie ich stereoizomery, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i leczenia stanów wybranych spośród pourazowego uszkodzenia mózgu, ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia, uszkodzenia mózgu związanego z padaczką, uszkodzenia rdzenia kręgowego, bakteryjnego lub wirusowego zapalenia opon mózgowych, zapalenia opon i mózgu, chorób prionowych, zatruć związkami neurotoksycznymi oraz uszkodzenia mózgu wywołanego promieniowaniem, oraz do zapobiegania udarowi niedokrwiennemu, pod warunkiem, że taka kompozycja farmaceutyczna nie zawiera antagonisty receptora aldosteronu. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycje farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (4) w którym symbole mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, wszystkie jego stereoizomery, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycje farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (5) 8

10 w którym symbole mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, wszystkie jego stereoizomery, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem jest kwas (2R)-2-{[1-({[(3S)-1- (karboksymetylo)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-3-ylo]amino}karbonylo)cyklopentylo]-metylo}- 4-fenylobutanowy o wzorze (6): jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem jest kwas (2R)-2-{[1-({[(3S)-1- (karboksymetylo)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-3-ylo]amino}karbonylo)cyklopentylo]-metylo}- 4-(1-naftylo)butanowy o wzorze (7): jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem jest ((3S)-3-{[(1- ({[(benzyloksy)(etoksy)fosforylo]metylo}cyklo-pentylo)karbonylo]amino)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-1-ylo)octan tert-butylu o wzorze (8): 9

11 jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalna sól jest wybrana z grupy obejmującej sole litowe, sole wapniowe, sole magnezowe i sole cynkowe, a korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól wapniowe. 8. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że leczy się pourazowe uszkodzenie mózgu lub uszkodzenie rdzenia kręgowego. 9. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że leczy się ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, uszkodzenie mózgu związane z padaczką, bakteryjne lub wirusowe zapalenie opon mózgowych, zapalenie opon i mózgu, choroby prionowe, zatrucia związkami neurotoksycznymi oraz uszkodzenie mózgu wywołane promieniowaniem. 10. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że zapobiega się udarowi niedokrwiennemu. 10