Nadciśnienie tętnicze w ciąży jak leczyć skutecznie?

Transkrypt

1 PRACE POGLĄDOWE Marek Klocek Danuta Czarnecka Nadciśnienie tętnicze w ciąży jak leczyć skutecznie? Hypertension during pregnancy how to manage effectively? I Klinika Kardiologii, Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Danuta Czarnecka Dodatkowe słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze ciąża leczenie Additional key words: arterial hypertension pregnancy treatment Adres do korespondencji: Dr hab. med. Marek Klocek I Klinika Kardiologii, Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego Ul. Kopernika Kraków tel , Fax marek. klocek@wp.pl Nadciśnienie tętnicze występuje u około 5 10% wszystkich kobiet w ciąży, zarówno tych z nadciśnieniem przewlekłym, jak i tych, u których choroba rozwija się w drugiej połowie ciąży. Powikłania nadciśnienia w ciąży wciąż stanowią jedną z głównych przyczyn umieralności matek i płodów. Nadciśnienie tętnicze w ciąży rozpoznaje się przy wartościach ciśnienia skurczowego 140 i/lub rozkurczowego 90 mm Hg. Według wytycznych, decyzja o rozpoczęciu farmakoterapii nadciśnienia w ciąży uzależniona jest od rodzaju nadciśnienia: w nadciśnieniu wywołanym ciążą, rozwijającym się po 20 tygodniu (z białkomoczem lub bez) farmakoterapia jest wskazana, jeżeli ciśnienie wynosi 140/90 mmhg, w przewlekłym nadciśnieniu stwierdzanym przed ciążą farmakoterapia jest wskazana, jeżeli w ciąży BP wynosi 150/95 mmhg. Należy też leczyć każde nadciśnienie ciężkie w ciąży ( 160/110 mmhg). Typowym postępowaniem jest leczenie doustne metyldopą, labetalolem, innymi beta-adrenolitykami oraz niektórymi antagonistami wapnia. W stanie przedrzucawkowym może być konieczne stosowanie dożylne labetalolu, nitrogliceryny, urapidylu i innych leków. Wstęp Na podstawie ocen prowadzonych w różnych krajach wiadomo, że nadciśnienie tętnicze występuje u około 5-10% kobiet w ciąży. Eksperci wskazują jednak na wzrastającą jego częstość w krajach uprzemysłowionych, której głównymi przyczynami są opóźnianie przez kobiety decyzji o zajściu w ciążę (coraz starsze matki), narastający problem nadwagi i otyłości u kobiet w wieku reprodukcyjnym, stres psychospołeczny i ekonomiczny oraz niewłaściwe nawyki - dieta cechująca się nadmiarem soli kuchennej i mała aktywność fizyczna [1]. Problem jest ważny, ponieważ nadciśnienie tętnicze wikłające ciążę (zarówno występujące przed ciążą, jak i rozwijające się w czasie jej trwania) jest wciąż wiodącą przyczyną powikłań ciąży oraz chorobowości i umieralności matek i noworodków [2,3]. Definicja i klasyfikacja Zagadnienie rozpoznawania, klasyfikacji i leczenia nadciśnienia tętniczego w ciąży omawiane jest w wytycznych publikowanych Arterial hypertension affects 5-10% of all pregnant women and may be present in women with pre-existing primary or secondary chronic hypertension, and in women who develop newonset hypertension in the second half of pregnancy. Hypertensive disorders during pregnancy carry risks for the woman and the baby. Hypertension in pregnancy is diagnosed when SBP is 140 or/and DBP 90 mmhg. According to the guidelines, the decision to start pharmacological treatment of hypertension in pregnancy depends on the type of hypertension: in pregnancy-induced hypertension, developing after 20 weeks of pregnancy (with or without proteinuria) drug treatment is indicated when BP is 140/90 mmhg, in chronic hypertension observed before pregnancy pharmacotherapy is indicated when BP is 150/95 mmhg. For pregnant women with severe hypertension ( 160 / 110 mmhg) antihypertensive therapy should be initiated immediately. Oral methyldopa, labetalol, other beta-adrenoreceptor blockers and calcium channel blockers are used most commonly. In pre-eclampsia parental labetalol, nitroglycerine, urapidyl and other drugs may also be needed. cyklicznie w ostatniej dekadzie przez Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego [4], Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego [5], Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne [6] oraz inne towarzystwa naukowe, np. kanadyjskie [7], które przytaczamy w niniejszym artykule ze względu na ich istotny wpływ na zalecenia europejskich towarzystw kardiologicznych. Według aktualnych ustaleń i wytycznych różnych gremiów naukowych, granica pomiędzy prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego a nadciśnieniem tętniczym jest u kobiet w ciąży taka sama jak w populacji ogólnej, czyli 140/90mmHg. W celu potwierdzenia rozpoznania należy wykonać co najmniej dwa pomiary ciśnienia na odrębnych wizytach lub w odstępie co najmniej 6 godzin pomiędzy pomiarami, jeśli nie można czekać ze względu na wysokie wartości ciśnienia przy pierwszym pomiarze [4]. Poniżej przedstawiono obowiązującą klasyfikację nadciśnienia tętniczego w ciąży - z nazewnictwem i definicjami proponowanymi przez PTNT [4], która jest 200 M. Klocek i D. Czarnecka

2 zgodna klasyfikacją zawartą w zaleceniach ESH i ESC [5]: uprzednio występujące nadciśnienie tętnicze nadciśnienie definiowane jako wartość ciśnienia tętniczego (BP) 140/90 mmhg występuje przed ciążą lub rozwija się przed 20 tygodniem ciąży i utrzymuje się po 12 tygodniach od rozwiązania; nadciśnienie to może być zarówno pierwotne (najczęściej), jak i wtórne, wywołane chorobą nerek (miąższową lub naczyniową), zaburzeniami hormonalnymi (guz chromochłonny, zespół Cushinga, zespół Conna, nadczynność tarczycy) i innymi, nadciśnienie wywołane ciążą rozwija się po upływie 20 tygodnia ciąży (BP 140/90 mmhg, które wcześniej było prawidłowe) i ustępuje do 12 tygodni od rozwiązania, może przebiegać bez białkomoczu lub jeśli jest związane z istotnym białkomoczem (>300 mg/l lub >500 mg/24h, lub co najmniej 2+ w teście paskowym) określa się je jako stan przedrzucawkowy; uprzednio występujące nadciśnienie z nałożonym nadciśnieniem wywołanym ciążą z białkomoczem jest to uprzednio występujące nadciśnienie tętnicze, w którym po 20 tygodniu ciąży następuje dalszy wzrost ciśnienia tętniczego oraz wydalanie białka z moczem wynoszące 3 g/24h w dobowej zbiórce moczu; nadciśnienie nie dające się sklasyfikować przed porodem nadciśnienie stwierdzone po 20 tygodniu ciąży, jeżeli wcześniejsze wartości BP są nieznane lub niepewne. Klasyfikacja stopni nadciśnienia tętniczego w ciąży jest zasadniczo taka sama jak w populacji ogólnej wyróżnia się trzy stopnie ciężkości. Niektórzy wyróżniają jednak u kobiet w ciąży tylko 2 stopnie nadciśnienia: nadciśnienie łagodne-umiarkowane (BP: / mmhg) i nadciśnienie ciężkie (BP /110 mmhg, a nie 180/110 mmhg jak w klasyfikacji dla populacji ogólnej). Istnieje też pojęcie nadciśnienia opornego w ciąży, które definiowane jest jako konieczność stosowania 3 (i więcej) leków przeciwnadciśnieniowych po 20 tygodniu ciąży w celu zapewnienia kontroli ciśnienia [7]. U wszystkich pacjentek w ciąży kluczowa jest zatem dokładność pomiaru ciśnienia tętniczego krwi. Zalecanym aparatem do pomiaru ciśnienia tętniczego jest sfigmomanometr z mankietem o rozmiarze dostosowanym do obwodu ramienia pacjentki [4]. Obecnie do pomiaru ciśnienia tętniczego często używa się jednak aparatów elektronicznych, wykorzystujących metodę oscylometryczną. Dla niektórych z nich zarówno dla aparatów do domowych, jak i całodobowych ambulatoryjnych pomiarów ciśnienia wykonano badania walidacji i na tej podstawie uzyskały rekomendację do stosowania u kobiet w ciąży [4]. Zwraca się uwagę, że aparaty wykorzystujące metodę oscylometrii mogą nieco zaniżać (o 5-6 mmhg) rzeczywiste wartości BP u kobiet w ciąży, zwłaszcza u tych zagrożonych stanem przedrzucawkowym [8]. Pomiary ciśnienia należy wykonywać po co najmniej 10 minutowym odpoczynku, w pozycji siedzącej lub leżącej na lewym boku, z mankietem założonym na wysokości serca. Odpoczynek przed pomiarem jest istotny, zwłaszcza w bardziej zaawansowanej ciąży, ze względu na większą tachykardię indukowaną niewielkim wysiłkiem fizycznym. W przypadku pomiaru w pozycji leżącej konieczne jest ułożenie nie na wznak, a bardziej na lewym boku ze względu na ucisk żyły głównej dolnej przez ciężarną macicę, co mogłoby rzutować na wynik pomiaru [9]. U kobiet w ciąży szczególną wartość ma ambulatoryjna 24-godzinna rejestracja ciśnienia (ABPM) przy pomocy walidowanych aparatów. ABPM znajduje zastosowanie w ocenie okołodobowego profilu ciśnienia tętniczego krwi, pozwala na identyfikację pacjentek z nadciśnieniem białego fartucha oraz na ocenę wczesnego ryzyka rozwoju stanu przedrzucawkowego. Jest też niezastąpionym narzędziem mogącym potwierdzić całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego podczas stosowanej farmakoterapii u ciężarnej. Wiadomo, że ABPM ma przewagę nad tradycyjnymi pomiarami ciśnienia pod względem przewidywania wystąpienia białkomoczu, przedwczesnego porodu, niskiej masy urodzeniowej noworodka oraz w ocenie ogólnego rokowania w ciąży [10]. Nadciśnienie tętnicze w ciąży, zwłaszcza rozwijające się po 20 tygodniu z białkomoczem lub bez, może wywoływać zmiany w morfologii krwi, zaburzenia funkcji nerek i/ lub wątroby, które mogą niekorzystnie wpłynąć na rokowanie matki i rozwijającego się dziecka. Z tego powodu u każdej kobiety w ciąży powinno się wykonywać regularnie określone badania laboratoryjne. Należą do nich morfologia z oznaczeniem liczby płytek krwi, kreatynina, kwas moczowy, AspAT, AlAT w surowicy oraz badanie moczu na obecność białka (proteinurię można stwierdzić wykonując test paskowy moczu lub oznaczenie albuminy/kreatyniny w porannej próbce moczu). Proteinuria stwierdzona jednokrotnie w ciąży nie wymaga już potwierdzenia w kolejnych badaniach, a taką ciężarną należy przez całą ciążę traktować jak pacjentkę wyższego ryzyka [7]. Leczenie nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży kiedy rozpoczynać? Zakres obniżenia ciśnienia tętniczego łagodnie lub umiarkowanie podwyższonego w ciąży przebiegającej prawidłowo powinien przede wszystkim uwzględniać korzyści i zagrożenia dla rozwijającego się dziecka (narażenie na hipotonię, wpływ leków i ich działania niepożądane). W ciąży zmienia się metabolizm leków (zwiększony klirens, krótszy czas półtrwania i w efekcie obniżona skuteczność terapeutyczna). Dodatkowo indukowane ciążą zmiany w funkcjonowaniu niektórych enzymów (cytochromy) oraz zwiększone przesączanie kłębuszkowe przyspiesza eliminację leków tak przez wątrobę, jak i przez nerki. Z tych powodów, aby uzyskać podobny efekt hipotensyjny dawki leków stosowanych w ciąży mogą być często wyższe niż u kobiet nie będących w ciąży. Wiadomo, że intensywne leczenie nadciśnienia umiarkowanego przynosi korzyści głównie matce w zakresie mniejszego ryzyka rozwoju nadciśnienia ciężkiego w ciąży, ale nie zmniejsza ryzyka powikłań ze strony płodu [11]. Istnieje natomiast szeroki konsensus wśród klinicystów o konieczności leczenia nadciśnienia ciężkiego w ciąży z wartościami powyżej 160/110 mmhg. Obniżenie ciśnienia tętniczego przynosi w takiej sytuacji korzyści zarówno dla matki (zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań narządowych, udaru mózgu), jak i płodu (zapobieganie przedwczesnemu porodowi i śmierci płodu), niezależnie od zapobiegania stanowi przedrzucawkowemu. Część z takich chorych, ze współistniejącymi objawami może wymagać leczenia parenteralnego nadciśnienia. Szczególnej czujności i leczenia wymaga nie tylko stan przedrzucawkowy, aby nie dopuścić do rozwoju ciężkich powikłań (zespół HELLP, rzucawka), ale też nadciśnienie rozwijające się w ciąży de novo u chorych z dodatkowymi czynnikami ryzyka (cukrzyca, choroby nerek, zespół metaboliczny, stany nadkrzepliwości, ciąża mnoga) oraz nadciśnienie łagodne/umiarkowane przebiegające z białkomoczem. Z powyższych powodów sytuacja kliniczna kobiety w ciąży często jest złożona, a same wartości ciśnienia tętniczego krwi nie są jedynym czynnikiem determinującym moment rozpoczęcia i intensywność leczenia hipotensyjnego. Ważny jest również czas trwania nadciśnienia w ciąży - im dłużej trwa nadciśnienie tym większe potencjalne zagrożenie niesie dla matki i dziecka. Dlatego istotne jest znaczenie kontroli przewlekłego nadciśnienia istniejącego przed ciążą, które niekontrolowane przez wiele miesięcy może być bardziej niebezpieczne, niż nadciśnienie rozwijające się de novo późno, w trzecim trymestrze ciąży. Zgodnie z wytycznymi PTNT z 2011 roku, u wszystkich kobiet w ciąży z wartościami ciśnienia tętniczego nieznacznie przekraczającymi normę, w przedziale lub mm Hg należy przede wszystkim zalecić zmodyfikowane postępowanie niefarmakologiczne (zakaz spożywania alkoholu i palenia tytoniu, ścisły nadzór i ograniczenie aktywności fizycznej, nie należy zalecać im ograniczenia spożycia soli) [4]. Moment, w którym należy rozpocząć farmakoterapię zależy od rodzaju nadciśnienia w ciąży. W nadciśnieniu wywołanym ciążą rozwijającym się po 20 tygodniu (z białkomoczem lub bez niego) farmakoterapia jest wskazana, jeżeli ciśnienie wynosi 140/90 mmhg. W przewlekłym nadciśnieniu, stwierdzanym przed ciążą farmakoterapia jest wskazana, jeżeli w ciąży BP wynosi 150/95 mm Hg. Natomiast wartości ciśnienia skurczowego 170 mmhg lub rozkurczowego 110 mmhg u kobiety w ciąży, należy traktować jako wskazanie do hospitalizacji [4]. Rozpoczynanie leczenia farmakologicznego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych bez powikłań narządowych od wartości przekraczających 140/90 mmhg budzi jednak kontrowersje. Wiadomo, że większość ciąż u kobiet z łagodnym nadciśnieniem przebiega bez powikłań dla matki i płodu mimo niestosowania leków, a ciśnienie może być kontrolowane wyłącznie przy pomocy postępowania niefarmakologicznego. U części kobiet z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym, które były leczone farma- Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 4 201

3 kologicznie przed zajściem w ciążę leki hipotensyjne można nawet w I i II trymestrze odstawić lub zmniejszyć ich liczbę, gdyż w tym czasie ciśnienie tętnicze fizjologicznie obniża się. Wytyczne leczenia nadciśnienia tętniczego ESH/ESC z 2013 [5] i brytyjskie leczenia nadciśnienia w ciąży NICE [12] polecają stosowanie aspiryny 75mg/d od 12 tygodnia ciąży do porodu w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju stanu przedrzucawkowego. Postępowanie takie jest polecane dla chorych z wysokim ryzykiem wystąpienia stanu przedrzucawkowego: nadciśnieniem obecnym podczas poprzedniej ciąży, ciężarnych z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym, z przewlekłą chorobą nerek, współistniejącą cukrzycą lub chorobami z autoagresji (toczeń układowy, zespół antyfosfolipidowy). Wskazuje się też na grupę kobiet z umiarkowanie podwyższonym ryzykiem wystąpienia stanu przedrzucawkowego (pierwsza ciąża, wiek >40 lat, poprzednia ciąża >10 lat temu, BMI >35 kg/m2, dodatni wywiad rodzinny stanu przedrzucawkowego, ciąża mnoga), które również mogą odnieść korzyść z leczenia aspiryną w ciąży, jeśli jednocześnie obecne są u nich 2 i więcej z powyższych czynników [5]. Leczenie nadciśnienia łagodnego i umiarkowanego w ciąży Wybór leku hipotensyjnego w ciąży zależy w pierwszej kolejności od bezpieczeństwa jego zastosowania dla matki i rozwijającego się płodu oraz od siły działania określonego leku. Ryzyko leczenia hipotensyjnego dla płodu obejmuje przede wszystkim polekową hipotonię, następowe upośledzenie przepływu łożyskowego oraz specyficzne efekty uboczne stosowanych preparatów (bradykardia, depresja oddychania i inne). Wyboru nie ułatwia ograniczona liczba danych z badań klinicznych wskazujących na przydatność określonych, nielicznych zresztą preparatów dopuszczonych do leczenia nadciśnienia w ciąży. Wytyczne PTNT z 2011 roku zalecają stosowanie u kobiet w ciąży z nadciśnieniem 1 lub 2 stopnia metyldopy, labetalolu (ewentualnie winianu metoprololu), nifedypiny o przedłużonym uwalnianiu i werapamilu [4]. Spośród wymienionych leków w naszym kraju powszechnie dostępne są w lecznictwie tylko trzy metyldopa, metoprolol i werapamil, które można stosować w skojarzeniu, z wyjątkiem zakazanego połączenia metoprololu z werapamilem ze względu na ryzyko ciężkiej bradykardii. Lekami drugiego rzutu, o względnie dobrym profilu bezpieczeństwa mogą być niektórzy antagoniści wapnia (nitrendypina mg/dobę, isradypina 2,5 5 mg/dobę), prazosyna (niedostępna w Polsce) i klonidyna (0,15 0,6 mg/dobę). Włączanie u kobiet w ciąży diuretyków de novo nie jest polecane - tak w nadciśnieniu łagodnym/umiarkowanym, a zwłaszcza w stanie przedrzucawkowym mogą dodatkowo obniżyć objętość wewnątrznaczyniową i pogłębić upośledzenie przepływu krwi przez łożysko. Jako opcja pozostaje stosowanie diuretyków tiazydowych i niektórych nietiazydowych (indapamid) w przewlekłym nadciśnieniu tętniczym jako kontynuacja leczenia sprzed ciąży [4,7,8]. Bezwzględnie przeciwwskazane jest natomiast stosowanie w ciąży inhibitorów konwertazy angiotensyny, blokerów receptora dla angiotensyny II oraz antagonistów aldosteronu ze względu na ich działanie teratogenne. Leczenie stanu przedrzucawkowego Obecnie w definiowaniu stanu przedrzucawkowego, który wikła 5-6% ciąż i jest głównym zagrożeniem dla matki i rozwijającego się dziecka, szczególny nacisk kładzie się na podwyższone ciśnienie tętnicze krwi wywołane ciążą oraz towarzyszący mu białkomocz powyżej 0,3 g/dobę. W dawnych definicjach stanu przedrzucawkowego konieczna była także obecność obrzęków obwodowych - aktualnie wiadomo, że występują one w około 60% prawidłowych ciąż i nie uważa się ich już za objaw specyficzny dla stanu przedrzucawkowego [4,7]. Inne towarzystwa naukowe, np. International Society of the Study of Hypertension in Pregnancy [13] w swoich wytycznych idą jeszcze dalej, definiując stan przedrzucawkowy jako istotny wzrost ciśnienia w ciąży bez białkomoczu, jeśli u matki rozwijają się powikłania narządowe lub u płodu występuje wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu. Na podobną możliwość rozpoznawania stanu przedrzucawkowego bez białkomoczu wskazują wytyczne kanadyjskie z 2014 r. [7], szczegółowo omawiając różne stany niepożądane lub poważne powikłania, których wystąpienie upoważnia do rozpoznania tego stanu (Ryc. 1). Istnieje zgodność wśród ekspertów, że wszystkie kobiety z rozpoznanym stanem przedrzucawkowym z białkomoczem lub bez powinny być przynajmniej początkowo hospitalizowane w celu określenia stanu matki i dziecka oraz ustalenia dalszego postępowania. Nadciśnienie tętnicze rozwijające się po 20 tygodniu ciąży, któremu towarzyszy białkomocz i różnie nasilone objawy (bóle głowy, zaburzenia widzenia, bóle w nadbrzuszu, wymioty, nadmierne pocenie się) są pilnym wskazaniem do intensyfikacji leczenia hipotensyjnego. Celem leczenia jest obniżenie ciśnienia skurczowego <160 mmhg, a rozkurczowego <110 mmhg. W stanie przedrzucawkowym (leczenie parenteralne rozpoczyna się zwykle przy wartościach ciśnienia rozkurczowego > 115 mmhg) preferuje się labetalol lub urapidyl oraz hydralazynę [14]. Szczególnie użyteczny labetalol ma szybki czas do rozpoczęcia działania wynoszący min. Istotna w tych stanach jest również parenteralna podaż siarczanu magnezu w dawce 4-6 g w czasie 20 min, a potem wlew ciągły 2 g/ godzinę [15]. Z drugiej strony w leczeniu stanu przedrzucawkowego należy unikać stosowania diuretyków (hipowolemia) i długotrwałego wlewu nitroprusydku sodu (zatrucie cyjankami płodu). W stabilnym stanie przedrzucawkowym, gdy uda się uzyskać satysfakcjonujące obniżenie ciśnienia tętniczego, termin porodu zależy zarówno od stanu matki, jak i dziecka. Jeśli ciąża trwa <34 tygodni i stan matki oraz dziecka na to pozwala, można podjąć próbę dalszej intensywnej farmakoterapii nadciśnienia, najlepiej w warunkach szpitalnych, które zapewnią ścisły monitoring ciężarnej. Wskazane, aby poród odbył się przynajmniej po 48 godzinach od podania glukokortykosterydów przyspieszających dojrzewania płuc u płodu. W razie braku efektów leczenia Rycina 1 Możliwości rozpoznania stanu przedrzucawkowego wg Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group [2014] w zależności od typu nadciśnienia w ciąży i stanów współistniejących wymagające pilnej interwencji [w modyfikacji własnej]. Directions of diagnosis of pre-eclampsia based on the Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group [2014] depending on the type of hypertension in pregnancy and adverse conditions as well as severe complications requiring urgent intervention [in the own modification]. Legenda: stany niepożądane: bóle głowy, zaburzenia widzenia, bóle w klatce piersiowej lub w nadbrzuszu, duszność, wzrost leukocytozy, wzrost INR lub aptt, wzrost stężenia kreatyniny, kwasu moczowego, AlAT, LDH, wahania tętna u płodu, zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego; poważne powikłania: ślepota korowa, odwarstwienie siatkówki, encefalopatia, drgawki, zaburzenia świadomości, zawał serca, udar mózgu, TIA, obrzęk płuc, spadek saturacji <90%, spadek liczby płytek krwi < 50 tys., wzrost kreatyniny > 150 umol/l, konieczność dializ, dysfunkcja wątroby (INR 2 x powyżej normy), poronienie 202 M. Klocek i D. Czarnecka

4 Tabela I Leki podawane drogą doustną w leczeniu nadciśnienia tętniczego w ciąży. Drugs administered orally for the treatment of hypertension in pregnancy. Lek/mechanizm działania Metyldopa/agonista receptora α2, fałszywy neurotransmiter Dawka dobowa Szczyt działania Czas działania po zakończeniu podawania mg 4 6 h 12 h Metoprolol winian/ β- adrenolityk mg 1-3 h 6 8 h Labetalol/ α- i β- adrenolityk mg min 2-12 h Działania niepożądane Senność, objawy depresji, upośledzenie koncentracji, bóle i zawroty głowy, hipotonia ortostatyczna, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w ustach, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (test Coombsa) Skurcz oskrzeli, bradykardia, osłabienie kurczliwości serca, nudności, hipotonia ortostatyczna Skurcz oskrzeli, osłabienie kurczliwości serca, nudności, bradykardia, ortostatyczne spadki ciśnienia Werapamil/ antagonista wapnia mg 1-2 h 3-7 h Bradykardia, zaparcia, hipotonia Isradypina/ antagonista wapnia 2,5-5 mg 5-7 h 8-16 h Tachykardia, zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, hipotonia Nitrendypina/antagonista wapnia mg 1-3 h 8-12 h Tachykardia, zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, hipotonia Klonidyna/agonista receptora α2 0,15-0,60 mg 3-5 h h Hipotonia, suchość w ustach, nie stosować podczas karmienia piersią Nifedypina - forma XL /antagonista wapnia mg min 6-10 h Tachykardia, zaczerwienienie skóry, hipotonia i rozwoju rzucawki należy pilnie kierować chore do rozwiązana ciąży. Wybór leku przeciwnadciśnieniowego Wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe - choć w różnym zakresie - przechodzą przez łożysko i należą głównie do klasy C bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Jak dotychczas wciąż brak danych z dużych badań klinicznych oceniających ich skuteczność w leczeniu nadciśnienia u kobiet w ciąży, a także danych wskazujących na przewagę jednych preparatów nad innymi [16]. Podsumowując dotychczasowe ustalenia i wytyczne w nadciśnieniu u kobiet w ciąży 1 lub 2 stopnia lekami z wyboru podawanymi doustnie są (w kolejności): metyldopa, labetalol (dostępny na import docelowy), antagoniści wapnia (nifedypina o przedłużonym uwalnianiu, isradypina, nitrendypina i werapamil). W sytuacjach zagrożenia życia (stany pilne i naglące) preferowany jest labetalol (parenteralnie), metyldopa lub nifedipina (doustnie). W przypadku braku ich skuteczności w nadciśnieniu naglącym można zalecić krótkotrwałe stosowanie nitroprusydku sodu we wlewie dożylnym 0,5 10 μg/kg/min (przedłużone podawanie nitroprusydku sodu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrucia cyjankami płodu). Może być również stosowana parenteralnie hydralazyna, choć istnieją doniesienia o wzroście częstości występowania działań niepożądanych w okresie okołoporodowym [15,16]. Lekiem bezpiecznym, który skutecznie obniża ciężkie ciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży jest nitrogliceryna podawana we wlewie jako lek w sytuacjach nagłych, powiązanych ze znacznym wzrostem ciśnienia krwi podczas ciąży. Ograniczeniem jest tachyfilaksja występująca przy przedłużonym, ciągłym stosowaniu leku, stąd nitrogliceryna przydatna jest przede wszystkim okołooperacyjnie, przy współistniejącym obrzęku płuc lub do okresowego wyrównywania wartości ciśnienia u kobiet z zaostrzeniem nadciśnienia tętniczego w ciąży [9]. W leczeniu ciężkiego nadciśnienia z powikłaniami narządowymi w ciąży, stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub zespołu HELLP można także zastosować parenteralnie urapidyl (12,5-50 mg bolus lub we wlewie ciągłym), który blokuje obwodowe receptory α1-adrenergiczne i pobudza receptory serotoninowe 5-HT1A nie powodując odruchowej tachykardii. Najważniejsze leki podawane drogą doustną w leczeniu nadciśnienia tętniczego w ciąży zestawiono w tabeli I. Dodatkowe uwagi dotyczące stosowania leków doustnych w leczeniu nadciśnienia w ciąży Winian metoprololu, jak wszystkie β-adrenolityki mogą zmniejszać perfuzję łożyska i powodować przedwczesny poród. Obserwowano opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego płodu po długotrwałym stosowaniu metoprololu u kobiet w ciąży z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. β-adrenolityki mogą przedłużać poród oraz wywoływać bradykardię, hipoglikemii, niedociśnienie, zwiększoną bilirubinemię u płodu i noworodka. Jeśli to możliwe stosowanie metoprololu należy przerwać na h przed planowanym porodem, a gdy nie jest to możliwe - noworodka należy obserwować przez 2-3 doby po urodzeniu pod kątem wystąpienia bradykardii. Stężenie metoprololu w mleku matki jest 2-3-krotnie większe niż w osoczu, ale przy stosowaniu dawek terapeutycznych ryzyko szkodliwego działania na noworodka oseska jest niewielkie. Werapamil przenika barierę łożyska, osiągając stężenie w krwi pępowinowej równe 20-92% stężenia we krwi matki. W ciąży, szczególnie w I trymestrze, należy stosować jedynie w przypadkach, gdy korzyści wynikające z zastosowania leku przewyższają potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu. Bezpieczniejszy w II i III trymestrze. Lek jest wydzielany do mleka kobiecego, jednak w dawkach terapeutycznych jego stężenie w mleku jest niewielkie. W okresie karmienia piersią werapamil może być stosowany, gdy korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla dziecka. Klonidynę można stosować w ciąży tylko, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Zaleca się uważne monitorowanie matki i dziecka. Klonidyna jest wydzielana z mlekiem matki, a jej stężenie w mleku jest prawie dwukrotnie wyższe niż w osoczu. Z tego powodu nie zaleca się stosowania tego leku podczas karmienia piersią. Wytyczne leczenia nadciśnienia tętniczego w ciąży różnych towarzystw naukowych omawiają również możliwości zastosowania innych antagonistów wapnia, pochodnych dihydropirydyny. Należy do nich nitrendypina, która mogłaby zastąpić w razie nieskuteczności innych leków - niedostępną w naszym kraju nifedypinę o przedłużonym działaniu. Jednak dane na ten temat są sprzeczne i nie przez wszystkich takie postępowanie jest akceptowane. Należy pamiętać, że wszyscy antagoniści wapnia wykazują potencjalne działanie synergistyczne z siarczanem magnezu, co może wywołać istotną hipotonię. Nieco korzystniejsze dane dotyczą stosowania isradypiny w dawce 2,5 5 mg jako leku trzeciego rzutu w leczeniu nadciśnienia w ciąży. Isradypina i nitrendypina nie są zalecane podczas karmienia piersią, podobnie jak diuretyki, które mogą zmniejszać ilość mleka. W ostatnich latach wskazuje się na bezpieczeństwo stosowania kaptoprylu, enalaprylu i chinaprylu już w kilka dni od porodu u matek karmiących z nadciśnieniem tętniczym [12,15]. Piśmiennictwo: 1. Wallis AB, Saftlas AF, Hsia J, Atrash HK: Secular trends in the rates of preeclampsia, eclampsia, and gestational hypertension, United States Am J Hypertens. 2008; 21: Bramham K, Parnell B, Nelson-Piercy C, Seed PT, Poston L, Chappell LC: Chronic hypertension and pregnancy outcomes: systematic review and metaanalysis. BMJ 2014; 348: Solomon CG, Greene MF: Control of hypertension in pregnancy if some is good, is more worse? N Engl J Med. 2015; 372: Widecka K, Grodzicki T, Narkiewicz K, Tykarski A, Dziwura J: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśn Tętn. 2011; 15: Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A. et al: 2013 ESH/ESC Guidelines for the Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 4 203

5 management of arterial hypertension. J Hypertens. 2013; 31: Regitz-Zagrosek V, Bloomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R. et al: Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011; 32: Magee LA, Pels A, Helewa M, Rey E, von Dadelszen P: Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary. J Obstet Gynaecol Can. 2014; 36: Magge L.A, Abalos E, Dadelszen P, Sibai B, Easterling T, Walkinshaw S: How to manage hypertension in pregnancy effectively. Br J Clin Pharmacol. 2011; 72: Szczepaniak-Chicheł L, Tykarski A: Leczenie nadciśnienia tętniczego w ciąży w świetle aktualnych wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2011 roku. Ginekol Pol. 2012; 83: Davis G, Mackenzie C, Brown M, Homer CS, Holt J. et al: Predicting transformation from gestational hypertension to preeclampsia in clinical practice: a possible role for 24 hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertens Pregnancy 2007; 26: Magee LA, Dadelszen P, Rey E, Ross S, Asztalos E. et al: Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy. N Eng J Med. 2015, 372: Redman C: Hypertension in pregnancy: the NICE guidelines. Heart 2011; 97: Tranquilli AL, Brown MA, Zeeman GG, Dekker G, Sibai BM: The definition of severe and early onset preeclampsia. Statements from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Pregnancy Hypertension: Intern J Women s Cardiovasc Health. 2013; 3: Brown CM, Garovic VD: Mechanisms and management of hypertension in pregnant women. Curr Hypertens Rep. 2011; 13: Mustafa R, Ahmed S, Gupta A, Venuto RC: A comprehensive review of hypertension in pregnancy. J Pregnancy 2012, doi: /2012/ Podymow T, August P: Update of the use of antihypertensive drugs in pregnancy. Hypertension 2008; 51: M. Klocek i D. Czarnecka