CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ropinirole Accord, 0,25 mg, tabletki powlekane Ropinirole Accord, 0,5 mg, tabletki powlekane Ropinirole Accord, 1 mg, tabletki powlekane Ropinirole Accord, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 0,25 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg ropinirolu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana leku Ropinirole Accord 0,25 mg zawiera 48,71 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana leku Ropinirole Accord 0,5 mg zawiera 48,43 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana leku Ropinirole Accord 1 mg zawiera 47,86 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana leku Ropinirole Accord 2 mg zawiera 46,72 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 0,25 mg: okrągła, obustronnie wypukła, gładka po obu stronach, biała lub prawie biała; 0,5 mg: okrągła, obustronnie wypukła, gładka po obu stronach, żółta; 1 mg: okrągła, obustronnie wypukła, gładka po obu stronach, zielona; 2 mg: okrągła, obustronnie wypukła, gładka po obu stronach, różowa; 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Parkinsona zgodnie z następującymi zasadami: leczenie początkowe w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie lewodopy do leczenia; leczenie skojarzone z lewodopą w okresie choroby, kiedy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne oraz pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt końca dawki lub fluktuacje typu włączenie-wyłączenie ). Leczenie objawowe umiarkowanego do ciężkiego idiopatycznego zespołu niespokojnych nóg (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne. Choroba Parkisnona

2 Dorośli Zalecane jest indywidualne dobieranie dawki zależnie od skuteczności i tolerancji leku. Ropinirol należy przyjmować trzy razy na dobę, najlepiej w czasie spożywania posiłku, w celu poprawienia tolerancji leku w przewodzie pokarmowym. Rozpoczynanie leczenia Dawka początkowa ropinirolu powinna powinna wynosić 0,25 mg trzy razy na dobę przez pierwszy tydzień leczenia. Następnie dawka może być zwiększona o 0,25 mg trzy razy na dobę, zgodnie z następującym schematem. Tydzień Pojedyncza dawka (mg) ropinirolu Całkowita dawka dobowa (mg) ropinirolu Schemat leczenia Po początkowym okresie zwiększenia dawek, można dalej zwiększać dawki, co tydzień o 0,5 do 1 mg ropinirolu trzy razy na dobę (1,5 do 3 mg na dobę). Reakcja na leczenie może być widoczna podczas stosowania dawek leku między 3 a 9 mg ropinirolu na dobę. Jeżeli nie osiągnięto wystarczającego złagodzenia objawów lub nie zostało ono utrzymane po zwiększeniu dawki, dawka ropinirolu może zostać zwiększona do 24 mg na dobę. Stosowanie dawek ropinirolu powyżej 24 mg na dobę nie było badane. Jeżeli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia oparte na stopniowym zwiększaniu dawek (patrz wyżej). W przypadku stosowania ropinirolu w leczeniu skojarzonym z lewodopą, może zaistnieć konieczność stopniowego zmniejszenia dawki lewodopy, w zależności od reakcji na leczenie. W badaniach klinicznych dawkę lewodopy zmniejszano stopniowo o około 20% u pacjentów, którym podawano ropinirol w leczeniu skojarzonym. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, stosujących ropinirol w skojarzeniu z lewodopą, w trakcie początkowego zwiększania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.8). W przypadku zmiany leczenia innym lekiem z grupy agonistów dopaminy na leczenie ropinirolem, należy przed wprowadzeniem ropinirolu zastosować się do zaleceń podmiotu odpowiedzialnego dotyczących sposobu odstawienia danego leku. Podobnie jak w przypadku innych agonistów dopaminy, ropinirol należy koniecznie odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie liczby podawanych w ciągu doby dawek leku przez okres jednego tygodnia. Zespół niespokojnych nóg Dorośli Ropinirol należy przyjmować przed snem, jednak dawka może być przyjęta do 3 godzin przed snem. Ropinirol może być przyjmowany podczas posiłku, w celu poprawy tolerancji leku w przewodzie pokarmowym. Rozpoczynanie leczenia (pierwszy tydzień)

3 Zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg jeden raz na dobę (sposób podania jak powyżej) przez 2 dni. Jeżeli ta dawka jest dobrze tolerowana, dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg jeden raz na dobę do końca pierwszego tygodnia. Schemat leczenia (drugi tydzień) Po zakończeniu etapu rozpoczynania leczenia, należy zwiększać dobową dawkę w celu uzyskania optymalnego efektu leczenia. W badaniach klinicznych, średnia dawka u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg wynosiła 2 mg raz na dobę. Przyjmowaną dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na dobę w drugim tygodniu. Dawka może być zwiększana o 0,5 mg tygodniowo w ciągu następnych dwóch tygodni aż do uzyskania dawki 2 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów, w celu uzyskania optymalnego efektu leczenia, dawkę można zwiększać stopniowo do uzyskania maksymalnie 4 mg raz na dobę. W badaniach klinicznych dawkę zwiększano o 0,5 mg każdego tygodnia do uzyskania dawki do 3 mg raz na dobę a następnie o 1mg do osiągnięcia maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 4 mg raz na dobę, zgodnie ze schematem przedstawionym w poniższej tabeli 1. Nie badano wpływu dawek powyżej 4 mg na dobę u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg. Tabela 1 Zwiększanie dawek Tydzień * 6* 7* Dawka (mg) raz na dobę * W celu uzyskania optymalnego efektu leczenia u niektórych pacjentów. Nie badano skuteczności leczenia ropinirolem dłużej niż 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Po 12 tygodniach leczenia należy ocenić jego skuteczność a następnie zdecydować czy kontynuowanie leczenia jest konieczne. Jeżeli leczenie zostało przerwane na dłużej niż kilka dni, należy ponownie zastosować zwiększanie dawek według schematu przedstawionego powyżej. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania ropinirolu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat klirens ropinirolu jest zmniejszony o około 15%. Pomimo, że nie ma potrzeby dostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów, dawka ropinirolu powinna być zwiększana indywidualnie do uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego. Jednocześnie należy uważnie monitorować tolerancję leku. Niewydolność nerek U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 50 ml/min) nie obserwowano zmiany klirensu ropinirolu, nie ma zatem potrzeby dostosowywania dawek leku w tej grupie pacjentów. Badania nad wykorzystaniem ropinirolu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek (u pacjentów poddawanych hemodializie) wykazały, że wymagane jest dostosowanie dawki u tych pacjentów. Dawkę należy dostosowywać w następujący sposób: początkowa dawka ropinirolu powinna wynosić 0,25 mg trzy razy na dobę. Dalsze zwiększanie dawki powinno być oparte na skuteczności podanej dawki oraz tolerancji na lek. Maksymalna zalecana dawka ropinirolu wynosi 18 mg na dobę u pacjentów poddawanych regularnej hemodializie. Podanie dodatkowej dawki po przeprowadzeniu hemodializy nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

4 Nie badano zastosowania ropinirolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niepoddawanym regularnej hemodializie (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ropinirol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) u pacjentów niepoddawanych regularnej hemodializie. Niewydolność wątroby. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie ropinirolu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona, związane było z występowaniem senności i przypadków nagłych napadów snu. Wystąpienie nagłego napadu snu w ciągu dnia, w niektórych przypadkach bez świadomości jego wystąpienia lub objawów ostrzegawczych, zgłaszano niezbyt często. Pacjenci muszą być poinformowaniu o powyższych objawach. W trakcie leczenia ropinirolem pacjentom należy doradzać ostrożność podczas kierowania pojazdami mechanicznymi lub podczas obsługi maszyn. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) nagłe napady snu, muszą powstrzymać się od kierowania pojazdami mechanicznymi lub obsługiwania maszyn. Należy rozważyć zmniejszenie dawki ropinirolu lub zakończenie terapii. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi albo pacjenci z takimi zaburzeniami w wywiadzie powinni być leczeni agonistami dopaminy tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych antagonistami dopaminy, w tym ropinirolem mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. Jeżeli wystąpią takie objawy należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. W związku z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza na początku leczenia ropinirolem pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia (szczególnie niewydolność krążenia wieńcowego). Nie badano jednoczesnego stosowania ropinirolu z lekami przeciw nadciśnieniu i przeciw arytmii. Ze względu na nieznane prawdopodobieństwo wystąpienia hipotonii, bradykardii lub zaburzeń rytmu serca innego rodzaju, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z ropinirolem. Ropinirol nie powinien być stosowany w leczeniu akatyzji o podłożu neuroleptycznym, tasykinezji (przymus ciągłego chodzenia o podłożu neuroleptycznym) lub wtórnego zespołu niespokojnych nóg (np. spowodowanego niewydolnością nerek, niedokrwistością z niedoboru żelaza lub ciążą). Paradoksalnie w czasie leczenia ropinirolem zaobserwowano nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg opisywane jako augmentacja (objawy zaczęły się wcześniej pojawiać, nastąpiło nasilenie objawów lub objawy dotyczyły również kończyny wcześniej niedotkniętych schorzeniem). Nasilenie objawów zaobserwowano także rano (nawrót objawów w godzinach porannych) w czasie

5 leczenia ropinirolem. Jeżeli takie objawy wystąpią, należy ocenić zasadność dalszej terapii ropinirolem. Należy również rozważyć dostosowanie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). Ropinirol należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Występowanie działań niepożądanych powinno być dokładnie monitorowane. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu z udziałem pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych jednocześnie digoksyną, nie zaobserwowano interakcji, które wymagałyby zmiany dawkowania. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej pomiędzy ropinirolem i lewodopą lub domperydonem (produkt leczniczy stosowany w leczeniu nudności i wymiotów), powodujących konieczność dostosowania dawek tych leków. Domperydon przeciwdziała obwodowemu działaniu dopaminergicznemu ropinirolu i nie przenika przez barierę krew mózg. Stąd jego wartość jako leku przeciwwymiotnego u pacjentów leczonych ośrodkowo działającymi agonistami dopaminy. Leki neuroleptyczne i inne substancje z grupy antagonistów dopaminy działających ośrodkowo, takie jak sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność ropinirolu i dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków i ropinirolu. U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększone stężenia ropinirolu w osoczu. U pacjentów, u których stosowana jest hormonalna terapia zastępcza (HTZ), leczenie ropinirolem może być rozpoczęte zgodnie ze zwykle stosowanym sposobem dawkowania. Jeżeli HTZ jest przerwana lub rozpoczynana podczas leczenia ropinirolem, konieczne może być dostosowanie dawki ropinirolu w zależności od reakcji klinicznej. Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450. Badania farmakokinetyczne (stosowano ropinirol w dawce 2 mg trzy razy na dobę) przeprowadzone u pacjentów z chorobą Parkinsona wykazały, że cyprofloksacyna zwiększa wartości C max i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, co wpływa na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. U pacjentów leczonych wcześniej ropinirolem może być konieczna zmiana jego dawki, w przypadku dołączenia lub odstawienia leków hamujących CYP 1 A2 np. cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy. U pacjentów z chorobą Parkinsona przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ropinirolem (w dawce 2 mg trzy razy na dobę) a teofiliną, substratem enzymu CYP 1A2,. Nie wykazano zmian w farmakokinetyce zarówno ropinirolu ani teofiliny. W badaniach in vitro wykazano, że ropinirol w niewielkim stopniu hamuje aktywność cytochromu P450 po podaniu dawek terapeutycznych. Ropinirol nie wpływa na farmakokinetykę innych produktów leczniczych za pośrednictwem cytochromu P450. Palenie tytoniu wpływa pobudzająco na metabolizm za pośrednictwem CYP1 A2. Jeżeli pacjent zaprzestaje palenia tytoniu lub rozpoczyna je w trakcie leczenia ropinirolem, może zaistnieć konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży.

6 Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania ropinirolu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Ropinirol nie powinien byś stosowany u matek karmiących piersią, ponieważ może hamować laktację. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci leczeni ropinirolem, u których występuje senność i (lub) nagłe napady snu muszą być poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność może narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko poważnego zranienia lub śmierci (np. obsługa maszyn), dopóki takie nawracające napady snu i senność nie ustąpią (patrz także punkt 4.4). 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wymienione poniżej zostały pogrupowane według narządów i układów których dotyczyły oraz częstości występowania. Rozróżniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z lewodopą. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do <1/10); niezbyt często ( 1/1,000 do <1/100); rzadko ( 1/10,000 do <1/1,000); bardzo rzadko (<1/10,000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zastosowanie ropinirolu w chorobie Parkinsona W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd). Zaburzenia psychiczne Często: omamy. Niezbyt często: reakcje psychotyczne (inne niż omamy) w tym majaczenie, urojenia, paranoja. Zaburzenia kontroli impulsów U pacjentów leczonych antagonistami dopaminy, w tym ropinirolem może wystąpić: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Terapia skojarzona w badaniach klinicznych Często: uczucie splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: senność Często: zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego) Niezbyt często: nagły napad snu, wzmożone uczucie senności w ciągu dnia. Stosowanie ropinirolu jest związane z występowaniem senności i niezbyt często z wzmożoną sennością w ciągu dnia i nagłymi napadami snu. Monoterapia w badaniach klinicznych

7 Bardzo często: omdlenie Terapia skojarzona w badaniach klinicznych Bardzo często: dyskineza. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, w trakcie początkowego zwiększania dawki ropinirolu mogą wystąpić dyskinezy. W badaniach klinicznych wykazano, że zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić dyskinezy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie rzadko jest ciężkie. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: zgaga Monoterapia w badaniach klinicznych: Często: wymioty, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana: reakcje wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscach podania Monoterapia w badaniach klinicznych Często: obrzęk nóg Stosowanie ropinirolu w zespole niespokojnych nóg W badaniach klinicznych nad zespołem niespokojnych nóg najczęściej występującym działaniem niepożądanym były nudności (dotyczące około 30% pacjentów). Działania niepożądane były na ogół łagodne do umiarkowanie nasilonych. Działania te występowały na początku terapii lub podczas zwiększania dawki. Kilku pacjentów wycofano z badań klinicznych z powodu działań niepożądanych. Tabela 2 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w 12 tygodniowych badaniach klinicznych po podaniu ropinirolu. Brano pod uwagę te działania niepożądane, których częstość występowania jest 1% w porównaniu z grupą, której podawano placebo oraz te, które zgłaszano niezbyt często, ale wiadomo, że miały związek z ropinirolem. Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w 12-tygodniowych badaniach klinicznych nad zespołem niespokojnych nóg (ropinirol n=309, placebo n=307) Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często nerwowość uczucie splątania omdlenia, senność, zawroty głowy (w tym uczucie wirowania) niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie wymioty, nudności ból brzucha

8 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane w innych badaniach klinicznych nad zespołem niespokojnych nóg Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Omamy Zaburzenia układu nerwowego Często Rozszerzenie objawów o kończyny dotąd niedotknięte schorzeniem, nasilenie objawów rano po przebudzeniu (patrz punkt 4.4) Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpiły znaczące działania niepożądane. Po ustąpieniu działań niepożądanych, można rozpocząć ponowne zwiększanie dawki. W razie potrzeby można stosować leki przeciwwymiotne (tj domperydon), które nie są centralnie działającymi antagonistami dopaminy. 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania ropinirolu związane są z jego działaniem dopaminergicznym. Objawy te mogą być złagodzone poprzez odpowiednie leczenie antagonistami dopaminy takimi jak neuroleptyki lub metoklopramid. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki dopaminergiczne, agoniści dopaminy. Kod ATC: N04BC04 Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu. Choroba Parkisnona Ropininrol zmniejsza niedobór dopaminy, który jest charakterystyczny dla choroby Parkinsona, poprzez pobudzanie receptorów dopaminowych w prążkowiu. Ropinirol działając w podwzgórzu i przysadce mózgowej hamuje wydzielanie prolaktyny. Zespół niespokojnych nóg Skuteczność kliniczna

9 Ropinirol powinien być stosowany tylko u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego idiopatycznym zespółem niespokojnych nóg.. Występuje on na ogół u pacjentów z bezsennością oraz odczuwających poważny dyskomfort w obrębie kończyn. W czterech 12-tygodniowych badaniach nad skutecznością leczenia, zrandomizowano pacjentów z zespołem niespokojnych nóg do grup otrzymujących ropinirol lub placebo. Wyniki leczenia w skali IRLS uzyskane po 12 tygodniach porównano z wartościami wyjściowymi. Średnia dawka ropinirolu u pacjentów u których nasilenie schorzenia było od umiarkowanego do ciężkiego wynosiła 2,0 mg na dobę. Opracowano łączną analizę wyników uzyskanych w czterech 12-tygodniowych badaniach z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zespołem niespokojnych nóg. Wyznaczono różnice pomiędzy stanami wyjściowymi w skali IRLS (ang. IRLS Idiopathic Restless Legs Syndrome; idiopatyczny zespół niespokojnych nóg) a stanami uzyskanymi po 12 tygodniach, z zastosowaniem zasady ostatnia obserwacja przekazana dalej (ang. Last Observation Carried Forward LOCF) zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Wyniosła ona -4.0 punkty (95% CI -5,6 do -2,4; p<0,0001). Poziomy wyjściowe i uzyskane po 12 tygodniach LOCF wyniosły dla ropinirolu 28,4 i 13,5; natomiast dla placebo 28,2 i 17,4. W grupie pacjentów z zespołem niespokojnych nóg przeprowadzono 12 tygodniowe, kontrolowane placebo badanie polisomnograficzne oceniające wpływ leczenia ropinirolem na okresowe ruchy nóg podczas snu. Obserwowano znaczące statystycznie różnice w ocenie okresowych ruchów nóg podczas snu pomiędzy grupą leczoną ropinirolem i placebo w stanie początkowym i w 12 tygodniu badania. Przeprowadzono łączną analizę danych otrzymanych z czterech badań kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego idiopatycznym zespołem niespokojnych nóg. W grupie pacjentów leczonych ropinirolem odnotowano znaczną poprawę parametrów w skali Medical Outcome Study Sleep Scale (w skali tej znajdują się wartości od 0 do 100, skala nie uwzględnia ilości snu) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Skorygowane różnice pomiędzy grupami ropinirolu a placebo były następujące: zaburzenia snu (-15,2: 95% CI -19,37; -10,94; p<0,0001), ilość snu (0,7 godzin; 95% CI 0,49; 0,94; p<0,0001), adekwatność snu (18,6; 95% CI 13,77; 23,45; p<0.0001) i senność w ciągu dnia (-7,5; 95% CI -10,86; -4,23; p<0,0001). Skuteczność długoterminowa została oceniona w randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 26 tygodni. Uzyskane wyniki były trudne do zinterpretowania z powodu znacznych różnic w leczeniu między ośrodkami i dużej ilości brakujących danych. Nie wykazano utrzymywania się działania ropinirolu po 26 tygodniach w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Badanie wpływu ropinirolu na repolaryzację serca Szczegółowe badania odstępu QT przeprowadzone u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którzy otrzymywali ropinirol w dawkach 0,5 mg, 1 mg, 2 mg i 4 mg raz na dobę, wykazały maksymalne wydłużenie czasu trwania odstępu QT o 3,46 milisekundy przy zastosowaniu dawki 1 mg (estymacja punktowa) w porównaniu z placebo. Górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego średniego efektu wyniosła mniej niż 7,5 milisekundy. Wpływ większych dawek ropinirolu nie został systematycznie oceniony. Dostępne dane kliniczne ze szczegółowych badań odstępu QT nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT po zastosowaniu ropinirolu w dawkach do 4 mg na dobę. Ryzyko wydłużenia odstępu QT nie może być wykluczone, ponieważ szczegółowe badania odstępu QT po zastosowaniu dawek do 24 mg na dobę nie zostały przeprowadzone. W badaniach klinicznych większość pacjentów było rasy kaukaskiej. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

10 Wchłanianie Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36-57%). Po podaniu doustnym ropinirol w postaci tabletek jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie po średnim czasie około 1,5 godziny po podaniu. Wysokotłuszczowy posiłek powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania ropinirolu, wykazane przez zmniejszenie środkowej wartości T max o 2,6 godziny oraz zmniejszenie średnio o 25% wartości C max.. Dystrybucja Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest małe (10-40%). W wyniku dużej lipofilowości ropinirol cechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7l/kg). Metabolizm Ropinirol jest metabolizowany głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1 A2 cytochromu P450, a metabolity ropinirolu wydalane są głównie z moczem. W badaniach na zwierzętach główny metabolit ropinirolu wykazuje co najmniej 100 razy słabsze działania dopaminergiczne niż ropinirol. Eliminacja Ropinirol jest usuwany z krążenia dużego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 6 godzin. Zwiększenie ogólnej ekspozycji (C max oraz AUC) na ropinirol jest proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie terapeutycznym. Nie zaobserwowano zmiany klirensu po podaniu doustnym zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Obserwowano szeroką, międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Niewydolność nerek U pacjentów z chorobą Parkinsona i niewydolnością nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce ropinirolu. U pacjentów w końcowej fazie niewydolności nerek i poddawanych regularnym hemodializom, usuwanie ropinirolu z organizmu po doustnym podaniu jest zmniejszone o około 30%. Usuwanie metabolitów SKF and SKF po doustnym podaniu ropinirolu jest także zmniejszone o odpowiednio około 80% i 60%. Dlatego maksymalna zalecana dawka jest ograniczona do 18 mg na dobę u pacjentów z niewydolnością nerek i chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Ograniczone wyniki badań dotyczących farmakokinetyki uzyskane w populacji młodzieży (12-17 lat, n=9) wykazały, że po podawaniu pacjentom pojedynczych dawek wynoszących 0,125 mg i 0,25 mg efekt był podobny do tego zaobserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.2; podpunkt Dzieci i młodzież ). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na rozrodczość Podawanie ciężarnym szczurom ropinirolu w dawkach toksycznych powodowało zmniejszenie masy ciała płodów podczas stosowania dawki 60 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu dwukrotna wartość AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi), zwiększenie obumierania płodów podczas stosowania dawki 90 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu trzykrotna wartość AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi) i wady wrodzone palców podczas stosowania dawki 150 mg/ kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu pięciokrotna wartość AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi). Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu czterokrotna wartość AUC podczas stosowania maksymalnej dawki u ludzi) ani wpływu na rozwój u królików. Toksyczność Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego działania farmakologicznego: zmiany zachowania, hipoprolaktynemia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zwolnienie akcji serca, opadanie

11 powieki i ślinienie się. Tylko u szczurów albinosów w badaniach długoterminowych z zastosowaniem największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano degenerację siatkówki, prawdopodobnie związane ze zwiększoną ekspozycją na światło. Genotoksyczność Nie obserwowano genotoksyczności w szeregu badań in vitro i in vivo. Rakotwórczość W trwających dwa lata badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, z zastosowaniem ropinirolu w dawkach do 50 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu było uszkodzenie komórek Leydiga i gruczolak jądra, wywołane przez związaną z działaniem ropinirolu hipoprolaktynemię. Zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią niebezpieczeństwa w związku z klinicznym zastosowaniem ropinirolu. Farmakologia bezpieczeństwa Badania in vitro dowiodły, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane herg. Wartość IC50 jest pięciokrotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę (24 mg na dobę), patrz punkt DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka: 0,25 mg Opadry White (13B58802): hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, polisorbat 80. 0,5 mg Opadry Yellow (03B82930): hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E 172), indygotyna, lak (E 132), żelaza tlenek czerwony (E 172) 1mg Opadry Green (03B51430): hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E 172), indygotyna, lak (E 132). 2 mg Opadry Pink (03B54094): hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności

12 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Ropinirole Accord pakowany jest w blistry Aluminium/Aluminium. Każdy blister zawiera 7 tabletek. 0,25mg; 0,5mg; 1 mg: opakowania zawierają po 21 lub 42 tabletki. 2 mg: opakowania zawierają po 21 lub 63 tabletki. 0,25mg; 0,5mg; 1mg; 2 mg Tabletki Ropinirole Accord są również pakowane w butelki z HDPE z zamknięciem z PPCTC i środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.. Każda butelka zawiera 21 lub 84 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Al. Krakowska 110/ Warszawa 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU ,5 mg; mg; mg; 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO DOZYMETRIA Nie dotyczy.

13 12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PRODUKTÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH Nie dotyczy.