Uniwersytet Jagiello ski. Collegium Medicum. Wydział Lekarski. Michał Jan P dziwiatr

Transkrypt

1 Uniwersytet Jagiello ski Collegium Medicum Wydział Lekarski Michał Jan P dziwiatr Analiza wybranych czynników wpływaj cych na pojawianie si nowych polipów gruczolakowych jelita grubego u chorych po endoskopowej polipektomii Praca doktorska Promotor: prof. dr hab. med. Kazimierz Rembiasz Promotor pomocniczy: dr med. Maciej Matłok Prac wykonano w II Katedrze Chirurgii Ogólnej UJ CM Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Kazimierz Rembiasz Kraków 2013

2 Podzi kowania Za okazan pomoc, cenne wskazówki, sugestie i opiek w czasie przygotowywania niniejszej pracy doktorskiej dzi kuj mojemu promotorowi prof. dr hab. med. Kazimierzowi Rembiaszowi oraz promotorowi pomocniczemu dr med. Maciejowi Matłokowi. Dzi kuj równie wszystkim współpracownikom, których wsparcie przyczyniło si do uko czenia mojej pracy doktorskiej. 2

3 Lista skrótów APC Adenomatous Polyposis Coli polipowato gruczolakowa jelita grubego ASA Acetylosalicylic Acid kwas acetylosalicylowy AT Adenoma tubulare gruczolak cewkowy ATV Adenoma tubulo-villosum gruczolak cewkowo-kosmkowy AV Adenoma villosum gruczolak kosmkowy BMI Body Mass Index wska nik masy ciała CP Cowden Polyp polip w przebiegu zespołu Cowden DNA Deoxirybonucleic Acid kwas deoksyrybonukleinowy EMR Endoscopic Mucosal Resection endoskopowa resekcja błony luzowej ESD Endoscopic Submucosal Dissection endoskopowa dyssekcja pod luzówkowa FAP Familial Adenomatous Polyposis rodzinna polipowato gruczolakowa jelita grubego HD High Definition technologia wysokiej rozdzielczo ci HNPCC Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer zespół Lyncha i.s. istotny statystycznie MSI Microsatellite Instability niestabilno mikrosatelitarnego DNA NBI Narrow Band Imaging obrazowanie w sk wi zk wiatła n.s. nieistotny statystycznie PPI Proton Pump Inhibitor inhibitor pompy protonowej r. rok ycia WHO World Health Organization wiatowa Organizacja Zdrowia 3

4 Badania wykonano: Kolonoskopi w Pracowni Endoskopii II Katedry Chirurgii Ogólnej UJ CM, Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Kazimierz Rembiasz Badania histopatologiczne w Katedrze Patomorfologii UJ CM, Kierownik Katedry: dr hab. med. Dariusz Adamek (do 2008 roku prof. dr hab. med. Jerzy Stachura, w latach prof. dr hab. med. Romana Tomaszewska) Analizy statystyczne w Zakładzie Epidemiologii UJ CM, Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Beata Tobiasz-Adamczyk 4

5 Spis tre ci 1. Wprowadzenie Problem kliniczny Polipy jelita grubego Polipy gruczolakowe jelita grubego Gruczolaki cewkowe Gruczolaki kosmkowe Gruczolaki cewkowo-kosmkowe Gruczolaki z bkowane Zaawansowany rozrost lub zaawansowany gruczolak jelita grubego (advanced colorectal neoplasia, advanced adenoma) Czynniki ryzyka rozwoju gruczolaków jelita grubego Rodzinna polipowato jelita grubego Molekularne podstawy rozwoju raka jelita grubego Teoria niestabilno ci chromosomalnej Teoria niestabilno ci mikrosatelitarnego DNA Teoria epigenetyczna cie ka gruczolaka z bkowanego Wykrywanie polipów jelita grubego Metody wykrywania polipów jelita grubego Obraz kliniczny Historia endoskopii Kolonoskopia Badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego Metody usuwania polipów jelita grubego Endoskopowa polipektomia kleszczykami biopsyjnymi Polipektomia przy u yciu p tli Polipektomia k sowa Endoskopowa resekcja błony luzowej Endoskopowa dyssekcja pod luzówkowa Leczenie operacyjne Nadzór nad chorymi po endoskopowym usuni ciu polipów gruczolakowych jelita grubego

6 2. Zało enia i cele pracy Zało enia pracy Cele pracy Metodyka Kryteria wł czenia do grupy badawczej Kryteria wył czenia z grupy badawczej: Kolonoskopia Polipektomia kolonoskopowa Ocena usuni tych polipów Kontrolna kolonoskopia Ankieta uzupełniaj ca Baza danych Analiza statystyczna Zgoda komisji bioetycznej Materiał Charakterystyka demograficzna badanej grupy Dane z wywiadu lekarskiego Wska nik masy ciała Palenie tytoniu Spo ywanie alkoholu Kwas acetylosalicylowy Statyny Inhibitory pompy protonowej Podsumowanie Wyniki Cz sto wyst powania polipów jelita grubego Wyj ciowa kolonoskopia Liczba i wielko usuni tych polipów Rozmieszczenie usuni tych polipów Typ histologiczny usuni tych polipów Rozmieszczenie gruczolaków a typ histologiczny Kontrolna kolonoskopia Liczba i wielko polipów usuni tych w kontrolnej kolonoskopii Rozmieszczenie polipów usuni tych podczas kolonoskopii kontrolnej Typ histologiczny polipów usuni tych podczas kolonoskopii kontrolnej Rozmieszczenie gruczolaków a typ histologiczny

7 5.4. Czynniki ryzyka pojawienia si nowych polipów gruczolakowych jelita grubego Płe chorych Wiek Wska nik masy ciała Palenie tytoniu Spo ywanie alkoholu Kwas acetylosalicylowy Statyny Inhibitory pompy protonowej Pojawienie si nowych polipów a charakterystyka polipów usuni tych w poprzedniej kolonoskopii Rozmieszczenie polipów Liczba usuni tych polipów Wielko najwi kszego gruczolaka Typ histologiczny Stopie dysplazji Obecno zaawansowanego gruczolaka Charakterystyka grupy du ego ryzyka pojawiania si nowych polipów gruczolakowych jelita grubego Podsumowanie wyników Omówienie Wnioski Streszczenie Pi miennictwo

8 1. Wprowadzenie Słowo polip wywodz ce si z greckiego polypus, oznaczaj ce patologiczn naro l, po raz pierwszy w kontek cie zmian w obr bie jelita grubego zostało u yte w 1721 roku przez D. Menzla [1]. Ponad 150 lat pó niej H. Cripps opisał rodzinn polipowato jelita grubego (familial adenomatous polyposis FAP) i jej zwi zek z rozwojem raka jelita grubego [2]. Polipy zwykle wykrywane s w badaniach endoskopowych lub radiologicznych. Mo na je ponadto stwierdzi w badaniu autopsyjnym. Zmiany te nie nale do rzadko ci. rednio u co trzeciego dorosłego człowieka wyst puj polipy jelita grubego Problem kliniczny Rak jelita grubego jest obecnie najcz stszym nowotworem zło liwym przewodu pokarmowego. Standaryzowany współczynnik zapadalno ci na raka jelita grubego wyniósł w populacji polskiej w 2010 roku 29,9 przypadków (w ród m czyzn) oraz 17,4 przypadków (w ród kobiet) na 100 tysi cy mieszka ców na rok. Dodatkowo obserwuje si stały wzrost liczby zachorowa. Tendencja ta wynosi około 3,5% dla m czyzn i 2,5% dla kobiet w skali roku [3]. Odsetek chorych prze ywaj cych 5 lat wynosi około 33% (w krajach Europy Zachodniej jest wi kszy i si ga ponad 50%) [4]. Powszechnie wiadomo, e polipy gruczolakowe jelita grubego s zmianami przedrakowymi. Uwa a si, e około 85% przypadków raka jelita grubego rozwija si na ich podło u, co w poł czeniu z tak du cz sto ci ich wyst powania stanowi o istotno ci problemu klinicznego. cie ka rozwoju raka gruczołowego jelita grubego na podło u gruczolaka jest powolnym, wielostopniowym procesem. Zgodnie z powszechnie akceptowan teori Vogelsteina i Fearona gruczolakorak jelita grubego rozwija si w wyniku kolejnych, nast puj cych po sobie zmian genetycznych w komórkach błony luzowej jelita grubego [5, 6]. Polipy gruczolakowe s tylko po redni form pomi dzy prawidłow tkank zbudowan z pozbawionych bł dów genetycznych komórek, a tkank zawieraj c szereg mutacji genetycznych b d c ogniskiem raka inwazyjnego. Jego 8

9 powstanie jest wieloetapowym procesem, w trakcie którego dochodzi do kumulacji mutacji warunkuj cych rozwój nowotworu. Najwa niejsze w procesie jego powstawania s : aktywacja protoonkogenów, delecja lub uszkodzenie antyonkogenów, dysregulacja apoptozy, uszkodzenie aparatu naprawczego kwasu deoksyrybonukleinowego (deoxirybonucleic acid DNA) [7]. Wpływ na to maj ró ne czynniki genetyczne oraz rodowiskowe. Chocia do rozwoju nowotworu zło liwego dochodzi najcz ciej na cie ce przemiany gruczolak rak, szacuje si, e przemiana ta dotyczy tylko pewnej cz ci polipów i zale y przede wszystkim od czasu. Ocenia si, e proces ten trwa wiele lat: ryzyko rozwoju raka w polipie gruczolakowym po 5 latach wynosi około 2,5 5%, znacznie jednak wzrasta z upływem czasu, wynosz c 8% i 24% po upływie odpowiednio 10 i 20 lat [8, 9]. Mo na zatem zało y, e je eli u chorego doszło do pojawienia si polipów jelita grubego lub rozwoju raka, to albo w komórkach jego ciała wyst puj nieprawidłowo ci w materiale genetycznym, albo długi czas działania niekorzystnych czynników rodowiskowych przyczynił si do powstania mutacji de novo. W obu przypadkach stwarza to ryzyko, e zmiany (jeszcze poni ej poziomu detekcji) istniej równie w innych cz ciach jelita lub pojawi si wkrótce. Dlatego wła nie regularne badania endoskopowe oraz wczesne usuwanie polipów jelita grubego stanowi dzi najlepsz form profilaktyki wtórnej raka jelita grubego, a najnowsze doniesienia przekonuj, e wła ciwy nadzór endoskopowy przyczynia si do zmniejszenia miertelno ci z powodu raka jelita grubego [10] Polipy jelita grubego Polip jelita grubego to poj cie makroskopowe, którym okre la si uwypuklenie ciany jelita do jego wiatła [11]. Istnieje kilka klasyfikacji histopatologicznych polipów jelita grubego, z czego najpowszechniej stosowany jest podział według Coopera z 1998 roku oraz klasyfikacja wiatowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization WHO; ostatnia aktualizacja z 2010 r.). Cooper wyró nił 2 główne grupy polipów: nowotworowe i nienowotworowe. Do grupy pierwszej zaliczył gruczolaki (cewkowe, cewkowo-kosmkowe, kosmkowe), gruczolaki z bkowane oraz polipy hiperplastyczne z obecno ci utkania gruczolaka cewkowego. Do polipów 9

10 nienowotworowych zaliczono polipy hiperplastyczne, Peutza i Jeghersa, zapalne, młodzie cze i limfoidalne [12]. Klasyfikacja WHO wyró nia z kolei 3 grupy polipów: zmiany przedrakowe (gruczolaki), zmiany z bkowane (polipy hiperplastyczne, klasyczne polipy z bkowane) oraz zmiany o typie hamartoma (polipy w zespole Cowden, polipy młodzie cze, polipy w przebiegu zespołu Peutza i Jeghersa) [13] (Tabela nr 1). Nale y zaznaczy, e cho w klasyfikacji WHO polipy z bkowane nie s zaliczane do grupy zmian nowotworowych, istniej przesłanki wiadcz ce o zwi kszonym ryzyku rozwoju raka jelita grubego w ich utkaniu. Zmiany przedrakowe (premalignant lesions) gruczolak cewkowy (AT) gruczolak cewkowo-kosmkowy (ATV) gruczolak kosmkowy (AV) Zmiany o typie hamartoma (hamartomas) polip w przebiegu zespołu Cowden polip w przebiegu zespołu Peutza i Jeghersa polip młodzie czy Zmiany z bkowane (serrated polyps) tradycyjny gruczolak z bkowany polip hiperplastyczny siedz cy gruczolak z bkowany Tabela nr 1. Podział polipów jelita grubego w oparciu o klasyfikacj WHO Do oceny morfologicznej zmian polipowatych jelita grubego zwykle stosuje si podział zaproponowany przez Japo skie Towarzystwo do Walki z Rakiem. Podział ten wyró nia typ wzniesiony, płasko-wzniesiony, płaski oraz zagł biony [11] Polipy gruczolakowe jelita grubego Gruczolaki jelita grubego s najcz stszymi nowotworami niezło liwymi jelita grubego. Szacuje si, e nawet 50 65% populacji osób po 65. roku ycia jest zagro ona ich rozwojem [11, 14]. Cech charakterystyczn jest wyst powanie w ich utkaniu dysplazji nabłonka gruczołowego. Jest to zatem stan przedrakowy wykazuj cy bezpo redni, potencjaln zdolno przej cia w gruczolakoraka jelita grubego. Cho WHO i Polyp Study Group zalecaj podział dysplazji na 3 stopnie (niski, redni i wysoki), znacznie cz ciej stosuje si 2-stopniowy podział na: low grade dysplasia 10

11 oraz high grade dysplasia. To ostatnie okre lenie równowa ne jest z rozpoznaniem raka wewn trz luzówkowego (adenocarcinoma intramucosum) i w wielu o rodkach stosowane jest zamiennie [11]. Nie ulega w tpliwo ci, e wyst powanie dysplazji stanowi ostrze enie o mo liwo ci wyst powania raka naciekaj cego w utkaniu polipa w s siedztwie miejsca pobrania wycinków. W zwi zku z tym wła ciwym post powaniem terapeutycznym powinno by usuni cie polipa w cało ci w granicach zdrowych tkanek, a nast pnie jego całkowite przebadanie histopatologiczne, co umo liwia wykluczenie naciekania [15] Gruczolaki cewkowe Gruczolaki cewkowe s najcz ciej wyst puj cymi polipami gruczolakowymi jelita grubego. S na ogół uszypułowanymi zmianami nieprzekraczaj cymi 2 cm rednicy. W 90% przypadków polipy te rozwijaj si sporadycznie w jelicie grubym, cho czasami równie w oł dku lub jelicie cienkim. Ich szypuł tworzy tkanka ł czna, a nabłonek z cechami dysplazji zajmuje ponad 80% powierzchni polipa i mo e przechodzi przez powierzchni szypuły na otaczaj c go błon luzow [13, 15] Gruczolaki kosmkowe Polipy te s zazwyczaj płaskie o nieregularnej powierzchni i mog osi ga rednic nawet 10 cm. Przynajmniej 20% powierzchni polipa wykazuje utkanie kosmkowe. Z uwagi na bardziej płask budow s zmianami trudniejszymi do radykalnego endoskopowego usuni cia, a w momencie powstania raka inwazyjnego szybciej dochodzi do naciekania gł bszych warstw ciany jelita [13, 15] Gruczolaki cewkowo-kosmkowe Zmiany tego typu wykazuj cechy mieszane dla gruczolaków cewkowych i kosmkowych. Cho utkanie kosmkowe jest obecne, nie przekracza jednak 20% powierzchni polipa. Morfologia polipów mo e by ró na: od zmian uszypułowanych (charakterystycznych bardziej dla gruczolaków cewkowych) do zmian przysadzistych, płaskich (typowych dla gruczolaków kosmkowych) [13, 15]. 11

12 Gruczolaki z bkowane Chocia pierwsze opisy dotycz ce tego typu zmian pojawiły si jeszcze w latach osiemdziesi tych ubiegłego wieku, zmiany te stosunkowo niedawno, bo w 2000 roku zostały wyodr bnione w klasyfikacji WHO jako osobna jednostka histopatologiczna [13, 16]. Polip ten ł czy w sobie cechy architektoniczne polipa hiperplastycznego (obecno tzw. z bkowania) i gruczolaka (obecno dysplazji ró nego stopnia). Cz sto wyst powania tego typu zmian nie jest du a i waha si w przedziale 0,6 1,7% [17, 18]. Makroskopowo obserwuje si szerokie spektrum zmian od wypukłych na szerszej podstawie do zupełnie płaskich. Zwykle (w 80% przypadków) nie przekraczaj one 10 mm rednicy. Dokładniejszy podział histologiczny wyró nia 3 typy polipów z bkowanych: tradycyjnego gruczolaka z bkowanego, polipa mieszanego oraz siedz cego gruczolaka z bkowanego. Ustalono ponadto, e w utkaniu polipa z bkowanego oprócz dysplazji mo na stwierdzi równie ognisko raka. Ryzyko pojawienia si raka inwazyjnego w polipach z bkowanych jest porównywalne z ryzykiem typowym dla gruczolaków [16] Zaawansowany rozrost lub zaawansowany gruczolak jelita grubego (advanced colorectal neoplasia, advanced adenoma) Wi kszo przypadków gruczolakoraka jelita grubego rozwija si na podło u polipa gruczolakowego. Cechy morfologiczne polipa takie jak jego wielko oraz rodzaj utkania histologicznego stanowi niezale ne czynniki ryzyka rozwoju raka w polipie jelita grubego. W zwi zku z tym coraz cz ciej u ywa si poj cia zaawansowanego rozrostu jelita grubego (lub zamiennie zaawansowanego gruczolaka) dla wyró nienia polipów szczególnie obci onych ryzykiem wyst pienia ogniska nowotworu zło liwego. Termin ten okre la polipa, który spełnia przynajmniej jedno z nast puj cych kryteriów: jego wielko przekracza 10 mm, obecne jest utkanie kosmkowe, stwierdza si dysplazj wysokiego stopnia. Cz sto tego typu zmian w populacji polskiej wynosi około 6% [19]. 12

13 Czynniki ryzyka rozwoju gruczolaków jelita grubego Czynniki ryzyka rozwoju polipów gruczolakowych jelita grubego s stosunkowo dobrze poznane. Wiadomo, e wpływ na cz sto ich wyst powania ma płe oraz wiek chorych. Cz ciej gruczolaki stwierdza si u m czyzn, a ich wyst powanie wzrasta wraz z wiekiem chorych [19-21]. Wykazano ponadto, e do rozwoju gruczolaków cz ciej dochodzi u osób, u których w ród krewnych pierwszego stopnia wykryto raka jelita grubego [22, 23]. Okazuje si, e bardzo du y wpływ na wyst powanie gruczolaków jelita grubego ma styl ycia. Znacznie cz ciej do rozwoju gruczolaków dochodzi w ród osób z otyło ci i zespołem metabolicznym [24-26]. Keku wykazał, e ma to zwi zek z insulinooporno ci u tych chorych [27]. Wyniki tych bada znajduj potwierdzenie w opracowaniach innych autorów, których zdaniem chorzy na cukrzyc przyjmuj cy insulin nale do grupy ryzyka rozwoju gruczolaków i samego raka jelita grubego [28, 29]. Z kolei grupa naukowców z Bostonu pod kierownictwem Kathariny Nimptsh wykazała, e rozwój otyło ci w dzieci stwie wi e si z wi ksz cz sto ci pojawiania si gruczolaków w pó niejszym okresie ycia [30]. Nie bez znaczenia jest te rodzaj spo ywanych pokarmów. Dieta bogata w czerwone mi so i tłuszcze zwierz ce mo e zwi ksza cz sto wyst powania polipów gruczolakowych [31, 32], dla odmiany zmniejsza j spo ywanie owoców i produktów bogatych w błonnik [33, 34]. Spo ywanie alkoholu i palenie tytoniu s równie powszechnie znanymi czynnikami ryzyka rozwoju zarówno gruczolaków jak i raka jelita grubego [35-38]. Oprócz czynników zwi kszaj cych ryzyko wyst powania polipów istniej tak e substancje, które je redukuj, a nale do nich kwas acetylosalicylowy (acetylosalicylic acid ASA) (przyjmowany regularnie zmniejsza cz sto wyst powania raka jelita grubego i polipów gruczolakowych) [39, 40]. W ostatnich latach szczególn uwag zacz to przypisywa preparatom wapnia, których przyjmowanie tak e mo e zmniejszy cz sto wyst powania gruczolaków. Jednak dost pne wyniki bada nie s jednoznaczne i nadal brakuje silnych przesłanek, które uzasadniałyby przyjmowanie preparatów wapnia w ramach profilaktyki pierwotnej raka jelita grubego [41]. 13

14 Rodzinna polipowato jelita grubego Rodzinna polipowato gruczolakowa jelita grubego (jest chorob dziedziczon w sposób autosomalny dominuj cy. Jej cech charakterystyczn jest wyst powanie licznych (>100) polipów gruczolakowych jelita grubego. Cz sto FAP w populacji waha si pomi dzy 1:7000 a 1:3000 urodze. Obecno FAP wi e si z mutacj genu APC (Adenomatous Polyposis Coli) znajduj cego si w chromosomie 5q21. W 30 50% przypadków do mutacji dochodzi de novo, w pozostałych przypadkach jest ona dziedziczona od jednego z rodziców. Schorzenie to w nieunikniony sposób prowadzi do rozwoju raka jelita grubego. Ocenia si, e mniej ni 1% zachorowa na raka jelita grubego jest wynikiem FAP. Do pojawienia si pierwszych polipów dochodzi wcze nie, bo ju w drugiej dekadzie ycia. Ponadto u chorych z FAP mo na cz sto wykry polipy innych odcinków przewodu pokarmowego ( oł dek, dwunastnica, brodawka Vatera). Rozpoznanie ustala si na podstawie obrazu klinicznego oraz bada genetycznych w kierunku obecno ci zmutowanego genu. Ryzyko rozwoju raka u chorych w tym wieku wynosi około 1 6% i znacz co wzrasta w kolejnych latach. Przed uko czeniem 50 lat u ponad 90% nieleczonych chorych dochodzi do rozwoju nowotworu zło liwego jelita grubego [13] Molekularne podstawy rozwoju raka jelita grubego W pi miennictwie mo na si spotka z opisem 4 ró nych cie ek rozwoju raka jelita grubego: cie ka niestabilno ci chromosomalnej, cie ka niestabilno ci mikrosatelitarnego (microsatellite instability MSI) DNA, teoria epigenetyczna, cie ka zmian zachodz cych w gruczolakach z bkowanych Teoria niestabilno ci chromosomalnej W wyniku nieprawidłowego rozdziału materiału genetycznego w trakcie podziału komórek dochodzi to utraty lub powielenia całych chromosomów lub ich fragmentów w komórkach potomnych, co powszechnie nazywane jest niestabilno ci chromosomaln. Do wcze nie w komórkach błony luzowej jelita grubego dochodzi do mutacji w genie APC. Brak białka APC zaburza degradacj innego białka 14

15 -kateniny, które w nadmiarze działa jak onkogen. Mutacj genu APC stwierdza si w 30 70% sporadycznych gruczolaków jelita grubego. Nast pnie dochodzi do zaburzenia protoonkogenu K-Ras (obecne w 18 65% gruczolaków), co prowadzi do aktywacji niekorzystnych dla komórki cie ek efektorowych. W kolejnych etapach obserwuje si w niektórych polipach inaktywacj genu DCC (Deleted in Colon Cancer). Stosunkowo rzadko dochodzi do delecji genu P53 (locus w 17 chromosomie) w gruczolakach. Jest ona jednak obecna w ponad 70% komórek raka jelita grubego i dlatego zdaniem wielu stanowi ostatni etap na cie ce jego rozwoju [7, 42] Teoria niestabilno ci mikrosatelitarnego DNA Niestabilno ci mikrosatelitarnego DNA okre la si niekontrolowane wydłu enie lub skrócenie ła cucha nukleotydów w rejonach genomu zwanych mikrosatelitami, które składaj si z du ej liczby powtarzalnych, krótkich sekwencji DNA. Mechanizm niezgodno ci parowania zasad (mismatch repair MMR), w skład którego wchodz białka hmsh2, hmlh1, hpms1, hpms2 oraz hmsh6, jest odpowiedzialny za napraw genomu w obr bie mikrosatelitarnego DNA. Nast pstwem mutacji genów naprawy DNA jest MSI, co sprzyja rozwojowi raka jelita grubego [43-46]. Chocia istnienie MSI jest charakterystyczne dla zespołu Lyncha (hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC), stwierdza si j tak e w przypadku sporadycznego raka jelita grubego. Nowotwory z fenotypem MSI maj pewne odmienne cechy: wyst puj cz ciej u kobiet i zlokalizowane s raczej w proksymalnych odcinkach jelita grubego [47]. Ponadto w badaniu histopatologicznym stwierdza si nierzadko obecno komponentu raka sygnetowatego lub luzotwórczego oraz obfite nacieki limfocytarne. Nale y tak e podkre li, e cho teoria MSI DNA stanowi odr bn cie k rozwoju, w 30 40% przypadków raka z MSI stwierdza si równie zmiany typowe dla niestabilno ci chromosomalnej (mutacja w obr bie genów APC i P53), co sugeruje, e rozwój raka jelita grubego mo e przebiega dwutorowo [42]. Dodatkowo wykazano jednoznacznie, e MSI DNA ujawnia si tak e w niektórych gruczolakach jelita grubego [48, 49]. 15

16 Teoria epigenetyczna Metylacja fragmentów DNA bogatych w dinukleotydowe sekwencje CpG, zwanych inaczej wyspami CpG mo e prowadzi do zahamowania ekspresji genów supresorowych. Wyspy CpG wyst puj przewa nie na ko cu 5 ła cucha DNA w cz ciach regulatorowych genu. Inaktywacja genów zwi zanych ze cie k kancerogenezy raka jelita grubego nazywana jest epigenetyczn cie k rozwoju raka jelita grubego. Fenotyp raka, w którym stwierdza si hipermetylacj wysp CpG (CpG island methylator phenotype). Bardzo cz sto dochodzi do hipermetylacji genu hmlh1, co z kolei prowadzi do zaburzenia naprawy DNA i pojawienia si MSI DNA. Jednak e równie inne geny (APC, P53) mog ulega wyciszeniu w ten sposób [50]. Szacuje si, e około 20% raków jelita grubego powstaje w wyniku inaktywacji genów supresorowych na drodze ich epigenetycznej hipermetylacji [42] cie ka gruczolaka z bkowanego Ostatnie doniesienia przekonuj, e wyst powanie gruczolaków z bkowanych wi e si z ryzykiem rozwoju raka jelita grubego. Chocia stosunkowo rzadko wyst puj w nich mutacje genów APC, K-Ras i P53, dosy cz sto, bo w 30 50% stwierdza si MSI DNA. Wykazano równie, e cz sto dochodzi do hipermetylacji wysp CpG i zahamowania ekspresji genu hmlh1. Zmiany zachodz ce w gruczolakach z bkowanych s zatem podobne do tych wyst puj cych w zwykłych gruczolakach [42, 51] Wykrywanie polipów jelita grubego Metody wykrywania polipów jelita grubego Zwi kszenie liczby wykrywanych zmian patologicznych poprzez ich lepsze i cz stsze uwidocznienie pozwala na popraw wyników leczenia, poniewa zwi ksza si odsetek zmian o ni szym stopniu zaawansowania. Post powanie to jest głównym celem wczesnej diagnostyki schorze przewodu pokarmowego. Dzi ki temu mo liwe jest wcze niejsze zastosowanie wła ciwego leczenia. W chwili obecnej podstaw diagnostyki stanowi metody endoskopowe, poniewa jako jedyne pozwalaj nie tylko wykry, ale tak e je eli to mo liwe usun uwidocznione zmiany patologiczne. 16

17 Obraz kliniczny Pojedyncze małe polipy jelita grubego pozostaj zwykle bezobjawowe. Chorzy z mnogimi polipami lub wi kszymi zmianami mog zgłasza niecharakterystyczne dolegliwo ci bólowe brzucha, obecno krwi w stolcu, zaburzenia rytmu wypró nie. Rzadziej zmiany tego typu mog by przyczyn przewlekłej niedokrwisto ci Historia endoskopii Przez wieki diagnostyka chorób opierała si przede wszystkim na szczegółowym wywiadzie lekarskim oraz dokładnym badaniu fizykalnym. Eksploracja wn trza ludzkiego ciała przez bardzo długi czas była niemo liwa z uwagi na brak jakichkolwiek narz dzi diagnostycznych, które pozwalałyby zajrze przez naturalne otwory ciała. Taki stan rzeczy sprawiał, e ustalenie trafnego rozpoznania odpowiednio wcze nie było praktycznie niemo liwe. Sytuacja ta była szczególnie niekorzystna w przypadku chorób przewodu pokarmowego, bowiem wła ciw diagnoz stawiano podczas zabiegu operacyjnego lub nierzadko dopiero podczas badania autopsyjnego [52]. Dopiero na pocz tku XIX wieku (w 1806 r.) włoski lekarz P. Bozzini skonstruował przyrz d, dzi ki któremu mo liwa była ocena narz dów wewn trznych przez naturalne otwory ciała. Instrument ten był w rzeczywisto ci bardzo prymitywnym narz dziem, które umo liwiało ocen jedynie ko cowego odcinka odbytnicy lub pochwy, a tak e jamy ustnej, nosa i ucha [53]. Wiele lat pó niej (w 1881 r.) bardzo du y wkład w rozwój metod endoskopowych wniósł krakowski profesor J. Mikulicz-Radecki, konstruuj c prototyp gastroskopu z własnym ródłem wiatła i to on jako pierwszy opisał obraz raka oł dka u ywego człowieka [54]. Na uwidocznienie całego jelita grubego trzeba było poczeka ponad osiemdziesi t lat. Cho ci gły rozwój narz dzi pozwalał na uzyskanie stosunkowo dobrych obrazów w trakcie badania endoskopowego, najwi kszym problemem okazało si bezpieczne pokonanie zgi cia odbytniczo-esiczego, a próby te nierzadko ko czyły si przedziurawieniem ciany jelita [52]. W 1928 roku H. Hoff wprowadził do k tnicy gi tki instrument, czym udowodnił, e bezpieczne przeprowadzenie instrumentu przez całe jelito grube jest mo liwe, jednak eksperyment ten nie stanowił istotnej warto ci diagnostycznej, poniewa instrument nie był wyposa ony w adne ródło wiatła [55]. 17

18 Dopiero w 1963 roku R. Turell opublikował pierwsze doniesienia o skonstruowaniu przez siebie gi tkiego fiberokolonoskopu, pozostaj c przy tym bardzo sceptycznym co do mo liwo ci jego praktycznego i bezpiecznego wykorzystania klinicznego [56]. W zwi zku z powy szym dwa lata pó niej to nie jemu, a dwóm pionierom endoskopii we Włoszech L. Provenzalemu i A. Revignasowi udało si wykona pełn kolonoskopi jelita grubego i uwidoczni k tnic u ywego człowieka [57]. W Polsce pierwsz pełn kolonoskopi wykonano w 1973 roku w Warszawie [58]. Obecnie jeste my wiadkami ogromnego post pu w dziedzinie endoskopii tak górnego, jak i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, a badania endoskopowe stanowi dzi podstaw diagnostyki, a cz sto te leczenia schorze przewodu pokarmowego Kolonoskopia W Polsce kolonoskopia jest powszechnie dost pnym badaniem wykonywanym zwykle w warunkach ambulatoryjnych po wcze niejszym przygotowaniu preparatami oczyszczaj cymi jelito. Stosuje si gi tkie wideokolonoskopy o minimalnej długo ci 130 cm, o polu widzenia w zakresie Endoskop ma rednic mniejsz ni 14 mm (11,7 13,8 mm) i jest wyposa ony w jeden lub dwa kanały robocze umo liwiaj ce wykonanie bardziej zaawansowanych procedur terapeutycznych. Najnowsze modele kolonoskopów współpracuj z zewn trznymi urz dzeniami do trójwymiarowej nawigacji ko cówki aparatu, co pozwala na dokładne okre lenie poło enia zmiany w jelicie grubym [59]. Dodatkowo s one wyposa one w system regulacji gi tko ci endoskopu, co z kolei ułatwia wprowadzenie instrumentu do k tnicy i skraca czas trwania badania. W wielu pracowniach wykorzystuje si dodatkowo technologi obrazowania w sk wi zk wiatła (narrow band imaging NBI), co szczególnie pomaga w uwidocznieniu zmian płaskich. [60] Badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego Polska jest krajem o redniej zapadalno ci na raka jelita grubego w porównaniu z innymi krajami europejskimi. Niestety współczynnik miertelno ci z jego powodu nale y do jednych z najwi kszych [61]. Tak niekorzystny stan rzeczy skłonił do podj cia próby opracowania skutecznej metody przesiewowego wykrywania raka jelita grubego, co mo e si przyczyni do zmniejszenia miertelno ci. Doniesienia 18

19 naukowe pozwalaj s dzi, e wykonywanie powtarzalnego rokrocznie testu na krew utajon w stolcu pozwala zmniejszy miertelno z powodu raka jelita grubego. Istnieje natomiast zaledwie jedno badanie kliniczne z randomizacj, które wykazało, e test ten zmniejsza równie cz sto wyst powania tego nowotworu w populacji [62, 63]. Innym testem przesiewowym w kierunku wczesnego raka jelita grubego jest sigmoideoskopia gi tka. Według dost pnych danych badanie to pozwala na zmniejszenie miertelno ci z powodu raka jelita grubego o 27 67% w porównaniu z populacj kontroln (w zale no ci od tego, czy ł czy si je z testem na krew utajon w stolcu) [63]. Mimo to coraz cz ciej mo na si spotka z jego krytyk. Przeciwnicy metody przekonuj, e badanie to nie pozwala na ocen błony luzowej całego jelita grubego i mo e spowodowa, e nawet 30% zmian (zlokalizowanych w proksymalnej cz ci okr nicy) pozostaje niewykryta [64, 65], zwłaszcza e obecnie coraz cz ciej zmiany nowotworowe stwierdza si w bli szych odcinkach jelita grubego. W zwi zku z tym pojawiły si głosy, e tylko pełna kolonoskopia jest skuteczn form profilaktyki wtórnej raka jelita grubego, która zmniejsza jego wyst powanie nawet o 90% i skutecznie minimalizuje ryzyko przeoczenia ogniska raka lub zaawansowanych zmian polipowatych [63, 66]. Na dodatek pozwala na wykrycie wczesnych, bezobjawowych gruczolaków tak e w bli szych odcinkach okr nicy. Zapobiega to ich transformacji do nowotworu zło liwego. W zwi zku z tym w niektórych krajach utworzono programy bada przesiewowych w kierunku raka jelita grubego w oparciu o pełne badanie kolonoskopowe [19]. W pa dzierniku 2000 roku uruchomiono w Polsce Program bada przesiewowych dla wczesnego wykrywania raka jelita grubego, którego celem jest zmniejszenie umieralno ci z powodu raka, poprzez zwi kszenie odsetka wykrywania nowotworu we wczesnym stadium zaawansowania. Do badania przesiewowego kwalifikuj si wszystkie osoby w wieku lat bez objawów raka jelita grubego. Ponadto u osób, które maj krewnego pierwszego stopnia (rodzice, rodze stwo, dzieci), u którego rozpoznano raka jelita grubego, badania wykonuje si w przedziale wiekowym lat. Dodatkowo u tych, u których w rodzinie potwierdzono wyst pienie rodzinnego raka jelita grubego niezwi zanego z polipowato ci lub rodzinn polipowato jelita grubego, zakres wiekowy bada ustalono na lat [67, 68]. Kolonoskopia jako 19

20 badanie przesiewowe ma jednak pewne ograniczenia. Jej przeciwnicy argumentuj, e przygotowanie do kolonoskopii jest obci aj ce dla pacjenta, który musi je rozpocz w dniu poprzedzaj cym kolonoskopi. Samo badanie wi e si z pewnym dyskomfortem i bólem, a z kolei wykonanie go w znieczuleniu ogólnym wymaga asysty anestezjologa, co z kolei generuje dodatkowe koszty. Autorzy, którzy zajmowali si zagadnieniem kolonoskopii jako badania przesiewowego, zwrócili uwag, e wi kszo zgłaszaj cych si do udziału w programie to osoby ze rednim lub wy szym wykształceniem z du ych miast. Du y odsetek osób zaproszonych na badanie kolonoskopowe nie wyraził na nie zgody. Taki stan rzeczy sprawia, e grupy chorych mimo wszystko były bardzo niejednorodne. Na dodatek nie mo na było jednoznacznie ustali, czy osoby bior ce udział w tych badaniach rzeczywi cie były bezobjawowe [69-72]. Aktualnie Polska wspólnie z innymi krajami europejskimi (Holandia, Szwecja, Norwegia, Islandia) bierze udział w du ym mi dzynarodowym, wieloo rodkowym badaniu z randomizacj NordICC (The Nordic-European Initiative on Colorectal Cancer), którego celem jest ocena wpływu kolonskopowych bada przesiewowych na cz sto wyst powania i miertelno z powodu raka jelita grubego. Badanie rozpocz ło si w 2009 roku, a jego zako czenie jest planowane na rok 2024 [73]. W najnowszych doniesieniach spotka si równie mo na z innymi metodami wczesnego wykrywania zmian patologicznych błony luzowej jelita grubego takich jak: badania z wykorzystaniem wirtualnej kolonoskopii tomografii komputerowej, wirtualnej kolonoskopii rezonansu magnetycznego, endoskopii kapsułkowej czy testów DNA. W chwili obecnej nie ma doniesie jednoznacznie dokumentuj cych skuteczno tych metod jako bada przesiewowych, niemniej jednak by mo e w przyszło ci b d one stanowi alternatyw dla chorych, którzy nie wyra aj zgody na badanie endoskopowe [74-76] Metody usuwania polipów jelita grubego Przyjmuj c zało enie, e a 85% przypadków raka jelita grubego rozwija si na podło u polipa, usuni cie wszystkich wykrytych zmian pozwoliłoby zapobiec 85% przypadków raka inwazyjnego. Dlatego wła nie technika usuwania polipów jelita 20

21 grubego stanowi podstawowy element leczenia. Polipektomia jest zabiegiem wymagaj cym do wiadczenia w wykonywaniu bada endoskopowych. Istot zabiegu jest usuni cie cało ci polipa w granicach tkanek niezmienionych makroskopowo. Pozwala to na uzyskanie odpowiedniej ilo ci materiału potrzebnego do bada histopatologicznych, a przede wszystkim hamuje dalszy rozwój zmiany. Istnieje kilka metod usuwania polipów jelita grubego, które w du ej mierze zale od ich wielko ci, poło enia i do wiadczenia endoskopisty Endoskopowa polipektomia kleszczykami biopsyjnymi Niewielkie polipy o rednicy mniejszej ni 5 mm najcz ciej usuwa si za pomoc kleszczyków biopsyjnych (wyposa onych w elektrokoagulacj, lub cz ciej bez niej) wprowadzanych przez kanał roboczy kolonoskopu. Niew tpliw zalet tej metody jest stosunkowo mały odsetek gro nych powikła, zwłaszcza przedziurawienia jelita grubego [77]. Ryzyko wyst pienia krwawienia po polipektomii wynosi około 2% i zwykle jest mo liwe do opanowania podczas tego samego badania endoskopowego [78] Polipektomia przy u yciu p tli Wi ksze uszypułowane polipy usuwa si za pomoc wprowadzanej przez kanał roboczy p tli, któr obejmuje si szypuł polipa, a nast pnie odcina. Kształt p tli mo e by ró ny najcz ciej u ywa si p tli owalnych lub heksagonalnych. Podobnie jak w przypadku kleszczyków biopsyjnych dost pne s p tle z koagulacj lub bez koagulacji. Zalet tych pierwszych jest lepszy efekt hemostatyczny po polipektomii [77, 79] Polipektomia k sowa Du e zmiany, których nie mo na usun en bloc, zaopatruje si technik polipektomii k sowej. Polega ona na wyci ciu polipa w kilku fragmentach. Takie post powanie wymusza jednak wcze niejsz kontrol endoskopow po zabiegu i pobranie wycinków z blizny po polipektomii w celu potwierdzenia radykalno ci zabiegu endoskopowego [80]. W razie jej braku do zniszczenia pozostałych w miejscu blizny komórek dysplastycznych mo na wykorzysta plazm argonow, któr koaguluje si miejsce po 21

22 polipektomii [81]. Chocia w badaniach kontrolnych tu po zabiegu na ogół nie stwierdza si zmian patologicznych, zdaniem niektórych autorów w miejscu blizny po polipektomii w pó niejszym etapie (po około roku) mo e doj mo e do nawrotu gruczolaka. U chorych tych konieczny jest regularny nadzór i histologiczna ocena bioptatów pobranych z miejsca po polipektomii [82] Endoskopowa resekcja błony luzowej W przypadku polipów z szersz szypuł korzystne jest wcze niejsze podstrzykni cie polipa roztworem 0,9% roztworu NaCl i adrenaliny, a wytworzona w ten sposób pseudoszypuła ułatwia wykonanie radykalnego zabiegu polipektomii i zmniejsza ryzyko przedziurawienia jelita. Cho endoskopowa resekcja błony luzowej (endoscopic mucosal resection EMR) została po raz pierwszy wykorzystana do usuwania płaskich zmian w obr bie błony luzowej oł dka, od blisko 40 lat stosuje si j z powodzeniem tak e w przypadku wi kszych lub płaskich zmian w jelicie grubym. Nadaje si ona doskonale do polipektomii wi kszych zmian o rednicy ponad 20 mm, a odsetek radykalnych polipektomii w o rodkach endoskopowych zatrudniaj cych specjalistów posiadaj cych bogate do wiadczenie w tego typu zabiegach wynosi % [83]. Najnowsze doniesienia potwierdzaj tak e zasadno korzystania z tej metody podczas usuwania ród luzówkowych ognisk raka jelita grubego (w stopniu zró nicowania G1 lub G2 bez angioinwazji) [84-86]. Okazuje si bowiem, e w ponad 90% przypadków takie post powanie ma charakter radykalny i pozwala unikn operacji [87]. Z uwagi na wi ksz rozległo zabiegu w porównaniu z wcze niej opisywanymi metodami ryzyko krwawienia jest wi ksze i wynosi 0,4 16%. Cz ciej dochodzi tak e do przedziurawienia jelita grubego (mo e dotyczy 0 4% przypadków) [88-92] Endoskopowa dyssekcja pod luzówkowa Endoskopowa dyssekcja pod luzówkowa (endoscopic submucosal dissection ESD) jest stosunkowo now metod endoskopowego usuwania wi kszych zmian jelita grubego en bloc. Zabieg ów w odró nieniu od EMR wykonuje si za pomoc specjalnego no a endoskopowego, którym oddziela si błon luzow od gł bszych warstw ciany jelita. Niew tpliw zalet ESD jest to, e pozwala ona na uzyskanie 22

23 odpowiedniego marginesu resekcji, co znacznie zmniejsza ryzyko wznowy w miejscu po polipektomii. Nale y jednak zauwa y, e jest to metoda trudna, wymagaj ca du ego do wiadczenia w wykonywaniu zabiegów endoskopowych i wi e si z istotnym ryzykiem powikła, bowiem do przedziurawienia ciany jelita dochodzi u 1,9 36% chorych, a odsetek ten w znacznym stopniu zale y od do wiadczenia w wykonywaniu tego typu zabiegów [83] Leczenie operacyjne Dzi ki znacznemu post powi w rozwoju endoskopii zabiegowej coraz rzadziej konieczne jest leczenie operacyjne chorych z polipami jelita grubego. Jednak nie wszystkie polipy udaje si usun podczas kolonoskopii. Zmiany wyra nie podejrzane o przemian zło liw, które ze wzgl du na swoje poło enie lub wielko nie kwalifikuj si do leczenia endoskopowego, musz zosta usuni te operacyjnie. W chwili obecnej zabiegi te wykonywane s z dost pu klasycznego lub coraz cz ciej laparoskopowego. W trakcie przedoperacyjnej kolonoskopii zakłada si klips lub wykonuje tatua w okolicy polipa, który ma zosta usuni ty. Pozwala to na precyzyjne zlokalizowanie zmiany podczas operacji. Post powaniem z wyboru jest wykonanie resekcji segmentu jelita grubego z limfangiektomi jak w przypadku zabiegu z powodu raka jelita grubego [93]. Szczególn grup stanowi osoby z du ymi polipami odbytnicy, których nie mo na usun endoskopowo. Takim chorym mo na zaproponowa zabieg przezzwieraczowej endoskopowej mikrochirurgii (transanal endoscopic microsurgery). Procedura ta polega na wykorzystaniu specjalnego rektoskopu operacyjnego, który uwidacznia zmian patologiczn, aby nast pnie umo liwi jej usuni cie en bloc za pomoc specjalnych narz dzi operacyjnych [94] Nadzór nad chorymi po endoskopowym usuni ciu polipów gruczolakowych jelita grubego Jednorazowe usuni cie polipa jelita grubego nie stanowi ostatecznego rozwi zania problemu profilaktyki wtórnej raka jelita grubego z uwagi na stosunkowo cz ste pojawianie si nowych gruczolaków. Z tego powodu rekomenduje si stały nadzór 23

24 endoskopowy nad chorymi, u których usuni to polipy. Około ¼ wszystkich wykonywanych kolonoskopii to badania kontrolne [95]. Obecnie w wielu krajach europejskich stosuje si schemat post powania, który zakłada wykonanie kontrolnej kolonoskopii w zale no ci od liczby i charakteru usuni tych gruczolaków. U chorych, u których stwierdzono przynajmniej 3 gruczolaki lub zmian o typie zaawansowanego rozrostu jelita grubego (gruczolak ponad 1cm lub stwierdzenie komponentu kosmkowego albo dysplazji wysokiego stopnia w jego utkaniu), kolonoskopi wykonuje si zwykle po 3 latach. U chorych, u których nie wykryto zaawansowanego rozrostu jelita grubego lub usuni to mniej ni 3 gruczolaki, kolonoskopi nale y powtórzy pó niej za 5 10 lat. U osób bez gruczolaków jelita grubego kolonoskopi mo na powtórzy po 10 latach [96-99]. Wytyczne te ulegaj ci głym modyfikacjom. Okazuje si bowiem, e cho powszechnie znane s czynniki predysponuj ce do pojawiania si nowych polipów u niektórych chorych do ich rozwoju dochodzi znacznie szybciej [100]. Skłania to do cz stszego wykonywania kontrolnych bada endoskopowych. Niektóre kraje zalecaj cz stsze wykonywanie bada, co z jednej strony ma si przyczynia do cz stszego wykrywania polipów. Z drugiej jednak strony post powanie takie nara a chorych na powikłania i generuje istotne koszty. W 2011 roku ukazały si wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotycz ce nadzoru kolonoskopowego po polipektomii, które s adaptacj wytycznych europejskich, istniej jednak pomi dzy nimi pewne ró nice [101]. Najnowsze doniesienia jednoznacznie wskazuj, e liczba, wielko oraz typ histologiczny gruczolaków s czynnikami, które maj zwi zek z cz stszym wyst powaniem raka jelita grubego. Niewiele jest jednak doniesie jednoznacznie dokumentuj cych, jakie czynniki wi si z cz stszym i wcze niejszym pojawianiem si nowych gruczolaków. Zasadne wydaje si wi c okre lenie tych czynników, a nast pnie dokładniejsze wyselekcjonowanie grupy chorych, u których po usuni ciu gruczolaków jelita grubego znacznie szybciej dochodzi do rozwoju nowych polipów. Grupa taka wymagałaby cz stszych kontroli endoskopowych, co z kolei pozwoliłoby na zmniejszenie ryzyka wyst powania du ych gruczolaków zaawansowanych (które niejednokrotnie s trudniejsze do usuni cia, a zabieg ten wi e si z wi kszym ryzykiem powikła ), w których nierzadko stwierdza si ogniska raka jelita grubego. 24

25 2. Zało enia i cele pracy 2.1. Zało enia pracy Rak jelita grubego jest obecnie najcz stszym nowotworem zło liwym przewodu pokarmowego zarówno w ród m czyzn jak i kobiet. Dodatkowo obserwuje si stały wzrost zachorowa. W ponad 80% przypadków do rozwoju gruczolakoraka dochodzi w wyniku mutacji genetycznych prowadz cych najpierw do powstania polipa gruczolakowego, w obr bie którego w kolejnym etapie mo e si rozwin rak inwazyjny. Istotn rol odgrywaj tak e czynniki rodowiskowe, których niekorzystny wpływ przyczynia si do powstawania kolejnych bł dów w materiale genetycznym komórek błony luzowej jelita grubego. Polipy jelita grubego stwierdza si u ponad 1/3 populacji, a u co pi tego badanego s to gruczolaki jelita grubego, które okre lane s mianem zmian przedrakowych. Chocia do rozwoju raka dochodzi tylko w przypadku cz ci gruczolaków, a okres ten trwa zwykle ponad 10 lat, mo na zało y, e skoro u co pi tego badanego stwierdza si gruczolaki, to potencjalnie jedna pi ta populacji nara ona jest na rozwój raka jelita grubego. Hipotez t potwierdzaj doniesienia, e regularne wykonywanie bada endoskopowych i usuwanie gruczolaków pozwala istotnie zmniejszy wyst powanie raka jelita grubego w populacji. Spo ród wielu metod diagnostycznych to wła nie kolonoskopia stanowi obecnie podstaw profilaktyki wtórnej raka jelita grubego, pozwalaj c nie tylko na uwidocznienie zmian patologicznych w obr bie błony luzowej jelita, ale tak e na ich radykalne usuni cie. Niestety nie wiadomo dokładnie, czy, kiedy i z których polipów gruczolakowych rozwinie si nowotwór zło liwy. Dlatego tak wa ne jest usuwanie radykalne wszystkich zmian patologicznych w obr bie jelita. Szczególnie wa ne jest to, e u niektórych chorych mo e doj do ponownego ich pojawienia si. Skłania to do wykonywania kontrolnych kolonoskopii, zwłaszcza u chorych po endoskopowym usuni ciu gruczolaków jelita grubego. Nadzór endoskopowy po polipektomii gruczolaka jelita grubego jest obecnie wa nym zagadnieniem z kilku powodów. Kolonoskopia jako procedura inwazyjna niesie z sob ryzyko powikła, a samo 25

26 przygotowanie i przebieg badania wi si z pewnym dyskomfortem dla chorego. Dodatkowo badania kontrolne w krajach rozwini tych stanowi blisko ¼ wszystkich wykonywanych kolonoskopii, a ich liczba stale ro nie. To z kolei generuje wysokie koszty. Wytyczne dotycz ce odst pu pomi dzy kolejnymi badaniami kolonoskopowymi ulegaj ci głym modyfikacjom, poza tym ró ni si od siebie w zale no ci od kraju. Na dodatek istniej chorzy, u których nowe gruczolaki wyst puj cz ciej. Wydaje si zatem, e wyodr bnienie grupy osób nara onych na cz stsze pojawienie si nowych gruczolaków i poznanie czynników predysponuj cych do tego mo e si przyczyni do poprawy nadzoru nad nimi i pozwoli na ustalenie najbardziej optymalnego schematu kontroli endoskopowej Cele pracy Celem pracy było okre lenie: 1. Cz sto ci wyst powania polipów gruczolakowych jelita grubego w populacji chorych, u których wykonano pełn kolonoskopi z powodu objawów sugeruj cych patologi w obr bie jelita grubego. 2. Lokalizacji i charakterystyki morfologicznej oraz histologicznej usuwanych gruczolaków w analizowanej grupie chorych. 3. Cz sto ci wykrywania w kontrolnej kolonoskopii nowych gruczolaków u chorych po radykalnym usuni ciu polipa gruczolakowego jelita grubego. 4. Lokalizacji i charakterystyki morfologicznej oraz histologicznej gruczolaków usuni tych podczas kontrolnej kolonoskopii. 5. Czynników zwi zanych z wi kszym ryzykiem ponownego wyst pienia polipa gruczolakowego jelita grubego u chorych po wcze niejszej radykalnej polipektomii endoskopowej. 6. Charakterystyki grupy chorych, którzy z uwagi na wi ksze ryzyko pojawienia si nowych polipów gruczolakowych jelita grubego wymagaj ci lejszej kontroli. 26

27 Nale y si spodziewa, e przeprowadzone badanie mo e pomóc wpłyn na dotychczasowy schemat bada kontrolnych u chorych po endoskopowym usuni ciu polipa gruczolakowego jelita grubego. 3. Metodyka Analiz obj to grup chorych, u których w latach wykonano w Pracowni Endoskopowej II Katedry Chirurgii Ogólnej UJ CM pełn kolonoskopi. Wskazania do kolonoskopii ustalono w oparciu o dane z wywiadu lekarskiego i badania fizykalnego. Do kolonoskopii kwalifikowano chorych zgłaszaj cych obecno krwi w stolcu, zaburzenia rytmu wypró nie, nieswoiste dolegliwo ci bólowe brzucha lub inne objawy sugeruj ce patologi jelita grubego Kryteria wł czenia do grupy badawczej Przyj to nast puj ce kryteria wł czenia do grupy badawczej: 1. Wykonanie pełnej kolonoskopii jelita grubego, podczas której stopie przygotowania do badania umo liwiał dokładn ocen błony luzowej wszystkich odcinków jelita grubego. 2. Stwierdzenie przynajmniej jednego polipa gruczolakowego jelita grubego podczas kolonoskopii wykonanej po raz pierwszy w yciu lub je li we wcze niejszym badaniu kolonoskopowym nie stwierdzano polipów gruczolakowych. 3. Radykalne usuni cie wszystkich polipów jelita grubego z ocen histologiczn. 4. Pełna kontrolna kolonoskopia w ci gu miesi cy po polipektomii. W przypadku stwierdzenia kolejnych polipów usuni cie ich w cało ci wraz z weryfikacj histopatologiczn. 5. Wyra enie wiadomej zgody na udział w badaniu i wł czenie do grupy badawczej. 27

28 3.2. Kryteria wył czenia z grupy badawczej: Przyj to nast puj ce kryteria wył czenia z grupy badawczej: 1. Wcze niejsze zabiegi resekcyjne jelita grubego. 2. Stwierdzenie raka jelita grubego lub leczenie z powodu tego nowotworu w przeszło ci. 3. Usuni cie polipów gruczolakowych w przeszło ci. 4. Brak mo liwo ci radykalnego usuni cia gruczolaka technik endoskopow i kwalifikacja do leczenia operacyjnego. 5. Leczenie systemowe z powodu innych nowotworów zło liwych w wywiadzie. 6. Wyst powanie rodzinnej polipowato ci rodzinnej lub niepolipowatego dziedzicznego raka jelita grubego (HNPCC) w ród krewnych pierwszego i drugiego stopnia. 7. Rozpoznanie choroby zapalnej jelit (inflammatory bowel disease IBD). 8. Brak zgody na udział w badaniu i wł czenie do grupy badawczej Kolonoskopia Badania kolonoskopowe wykonano w Pracowni Endoskopowej II Katedry Chirurgii Ogólnej wyposa onej w wideokolonoskopy firmy Olympus (modele CFH-Q180DL lub CF-Q165L) pracuj ce w technologii wysokiej rozdzielczo ci. Ka dy chory został w wyczerpuj cy i zrozumiały sposób poinformowany o istocie samego badania oraz polipektomii. Ponadto ka demu z nich wyja niono szczegółowo przebieg badania/zabiegu oraz ryzyko wyst pienia powikła, a tak e zasady ich ewentualnego leczenia. Chorzy mieli mo liwo zadawania pyta, na które udzielano im wyczerpuj cych odpowiedzi. Przed rozpocz ciem badania ka dy z badanych wyra ał pisemn zgod na wykonanie kolonoskopii i ewentualnej polipektomii jelita grubego. Przygotowanie do zabiegu przeprowadzano w oparciu o preparat Fleet Phospho-Soda zgodnie z instrukcj producenta. 28

29 Kolonoskopi rozpoczynano od badania per rectum w lewobocznym uło eniu Simsa. Nast pnie wprowadzano kolonoskop, którego ko cówk pokrywano elem z 1% lignokain. Wprowadzenie kolonoskopu pod kontrol wzroku do k tnicy potwierdzano poprzez uwidocznienie zastawki kr tniczo-k tniczej oraz podstawy wyrostka robaczkowego. Za pełn kolonoskopi uznawano jedynie badanie, podczas którego stopie przygotowania umo liwiał pełn i jednoznaczn ocen błony luzowej całego jelita. Kolejnym etapem było wycofywanie aparatu i dokładne ogl danie błony luzowej całego jelita grubego. Czas mierzony od osi gni cia k tnicy do wycofania z odbytnicy zawierał si w przedziale 8 26 minut i wynosił rednio 12 minut. Na czas wycofywania kolonoskopu miała wpływ liczba wykrytych polipów. W razie ich stwierdzenia okre lano ich lokalizacj, wielko i typ morfologiczny oraz odległo od odbytu, wykorzystuj c podziałk na osłonie kolonoskopu Polipektomia kolonoskopowa Sposób usuni cia polipa zale ał przede wszystkim od jego wielko ci. Polipy mniejsze ni 5 mm usuwano za pomoc kleszczyków biopsyjnych. Do usuni cia wi kszych uszypułowanych zmian u ywano p tli koagulacyjnej i diatermii firmy ERBE. W przypadku zmian na szerszej szypule, gdy zachodziła istotna obawa krwawienia po polipektomii, na szypuł polipa zakładano elastyczn p tl ENDOLOOP firmy Olympus. Zmiany płaskie usuwano technik mukozektomii endoskopowej po wcze niejszym podstrzykni ciu 0,9% roztworem NaCl i adrenaliny. Po wykonaniu polipektomii oceniano makroskopowo jej radykalno i w razie konieczno ci zapewniano odpowiedni hemostaz. W przypadku du ej liczby polipów lub w tpliwo ci co do radykalno ci zabiegu wykonywano powtórn kolonoskopi, podczas której usuwano pozostałe zmiany lub poszerzano margines resekcji. W ten sposób u wszystkich chorych w badanej grupie usuni to radykalnie wszystkie zmiany uwidocznione podczas pierwszej kolonoskopii. Chorych po endoskopowej polipektomii pozostawiano w szpitalu na kilkugodzinny okres obserwacji. Usuni te polipy umieszczano w roztworze formaldehydu w osobnych naczyniach i przekazywano do weryfikacji histopatologicznej w Katedrze Patomorfologii UJ CM w Krakowie. 29