PRACE ORYGINALNE. Monika MIKLASZEWSKA 1. Przemys³aw KOROHODA 2. Katarzyna ZACHWIEJA 1. Tomasz MROCZEK 3. Dorota DRO D 1. Krystyna SZTEFKO 4

Transkrypt

1 Ocena przydatnoœci klinicznej ró nych wzorów, stosowanych do wyliczania filtracji k³êbuszkowej oraz stê enia kreatyniny w surowicy u dzieci po zabiegach w kr¹ eniu pozaustrojowym, do oceny ryzyka wyst¹pienia ostrego uszkodzenia nerek Monika MIKLASZEWSKA Przemys³aw KOROHODA Katarzyna ZACHWIEJA Tomasz MROCZEK Dorota DRO D PRACE ORYGINALNE Krystyna SZTEFKO Pojêcie ostrego uszkodzenia nerek (ang. acute kidney injury - AKI) wg skali RIFLE okreœla stan, w którym obserwuje siê pogorszenie czynnoœci nerki, opisany albo zmian¹ stê enia kreatyniny w surowicy () lub filtracji k³êbuszkowej (ang. estimated GFR - egfr), albo zmniejszeniem objêtoœci wydalanego moczu (diureza godzinowa, w odniesieniu do masy cia³a w ml/godz./kg, w zdefiniowanych interwa³ach czasowych). Dzieci z wrodzonymi wadami serca s¹ szczególnie podatne na wyst¹pienie AKI, gdy wiele z nich wymaga zabiegów koryguj¹cych w kr¹ eniu pozaustrojowym (ang. cardiopulmonary bypass - CPB). Celem pracy by³a analiza porównawcza oraz ocena przydatnoœci klinicznej ró - nych wzorów, stosowanych do wyliczania egfr u dzieci po zabiegach CPB w okresie. doby, do oceny ryzyka wyst¹pienia AKI. W analizie ujêto: -markerowy wzór wg Schwartza i wsp. (), stanowi¹cy wartoœæ referencyjn¹, - markerowy wzór wg Schwartza i wsp. () oraz dwa wzory wykorzystuj¹ce jedynie stê enie cystatyny C: wg Schwartza i wsp. () i wzór w³asny (). Badanie przeprowadzono w Klinice Kardiochirurgii Dzieciêcej w Polsko-Amerykañskim Instytucie Pediatrii UJ CM w latach -. Do badania zakwalifikowano 7 dzieci z wrodzon¹ wad¹ serca, poddanym zabiegom w kr¹ eniu pozaustrojowym. Ostre uszkodzenie nerek, wg wzoru stwierdzono odpowiednio u ; wg u ; wg u ; wg u - a monitoruj¹c - u pacjentów. Z analizy krzywych ROC dla w. godzinie po CPB wynika³o, e ryzyko AKI wzrasta³o ponad -krotnie dla wartoœci egfr poni ej 77 ml/min (AUROC 7%). W przypadku tym punktem odciêcia okaza³a siê byæ wartoœæ ml/min. Wzory uwzglêdniaj¹ce jedynie stê enie CysC (, ) oraz okaza³y siê ma³o przydatne klinicznie, z uwagi na zbyt ma³¹ czu³oœæ badanych markerów (odpowiednio %, %, %). Wartoœciami granicznymi dla wieku i masy cia³a, poni ej których ryzyko AKI wzrasta³o -krotnie by³y wiek, miesiêcy oraz masa cia³a, kg (AUROC odpowiednio %, 7%). Wnioski: M³odsze dzieci, o mniejszej masie cia³a okaza³y siê byæ bardziej nara one na wyst¹pienie AKI. Wg autorów - wzór wydaje siê byæ prostym i wiarygodnym sposobem do oceny funkcji nerek w badanej grupie. Natomiast roli tej nie spe³niaj¹ metody wykorzystuj¹ce wy³¹cznie stê enie cystatyny C w surowicy krwi. (NEFROL. DIAL. POL., 7, -) Clinical applicability assessment of various equations estimating glomerular filtration rate and serum creatinine concentration in children after cardiopulmonary bypass procedures in acute kidney injury risk evaluation The term acute kidney injury (AKI) according to RIFLE scale defines a condition when renal function deterioration described by the markers changes in creatinine concentration (), decline of estimated glomerular filtration rate (egfr) or decrease of urine output (diuresis in ml/h/kg in a defined time intervals) is observed. Children with congenital heart diseases are especially susceptible to AKI as many of them require corrective procedures performed in cardiopulmonary bypass (CPB). A comparative analysis and clinical applicability assessment of various equations estimating egfr and in children after CPB, whiting first hrs for AKI risk assessment, remained main aim of the study. The analysis included: -marker Schwartz et al. equation () also Przemys³aw SYPKA Jacek A. PIETRZYK Klinika Nefrologii Dzieciêcej Polsko-Amerykañskiego Instytutu Pediatrii, Collegium Medicum UJ, Kraków Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Jacek A. Pietrzyk AGH Akademia Górniczo-Hutnicza w Krakowie, Wydzia³ Informatyki, Elektroniki i Telekomunikacji, Katedra Elektroniki Kierownik Katedry: Dr hab. in. S³awomir Gruszczyñski Klinika Kardiochirurgii Dzieciêcej Polsko-Amerykañskiego Instytutu Pediatrii, Collegium Medicum UJ, Kraków Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Janusz Skalski Zak³ad Biochemii Klinicznej Uniwersyteckiego Szpitala Dzieciêcego w Krakowie Kierownik Zak³adu: Prof. dr hab. Krystyna Sztefko S³owa kluczowe: ostre uszkodzenie nerek dzieci kr¹ enie pozaustrojowe wzory egfr Key words: acute kidney injury children cardiopulmonary bypass egfr equations Praca zosta³a wykonana w ramach Grantu KBN nr K/P/B/W/ w UJ CM w Krakowie. Adres do korespondencji: Dr med. Monika Miklaszewska mmiklasz@wp.pl

2 determining a reference value, -marker Schwartz et al. equation () and equations using only serum cystatin C concentration according to Schwartz et al. () and the authors' previously developed own equation (). The study was conducted at Department of Pediatric Cardiac Surgery, Jagiellonian University Medical College. 7 children with congenital heart disease subjected to CPB and surgical procedures were included into the study. AKI according to equation was confirmed in to in to in, to in, and to monitoring in patients, accordingly. The analysis of ROC curves for in -th hrs after CPB revealed that AKI risk increased more than twice for egfr values lower than 77 ml/min (AUROC 7%). In case of equation - this cut off point was set at ml/min. Equations including only single serum cystatin C levels (, ) and have been found of low clinical importance due to unsatisfactory sensitivity of the studied markers (%, % and %, respectively). The cut off points for age and body mass below which the AKI risk increased twice were, months and, kg (AUROC % and 7%), respectively. Conclusions: The younger children with lower body mass were much more susceptible to develop risk of AKI. It may be concluded, that according to Schwartz at al. equation employing serum creatinine for calculations seemed to be simple and reliable to evaluate renal function in the studied group. However, equations using exclusively serum cystatin C levels revealed less practical value in these circumstances. (NEPHROL. DIAL. POL., 7, -) Tabela I Skróty wzorów wykorzystywane do wyliczenia egfr wraz z ich objaœnieniem. egfr equations - abbreviations used for calculations including comment. Wzór Zastosowany skrót Wstêp Pojêcie ostrego uszkodzenia nerek (ang. acute kidney injury - AKI) wg skali RIFLE okreœla ka d¹ sytuacjê, w której obserwuje siê pogorszenie czynnoœci nerki opisane zmian¹ stê enia kreatyniny w surowicy (ang. serum creatinine - ), filtracji k³êbuszkowej (ang. estimated GFR - egfr) i/lub zmniejszeniem objêtoœci wydalanego moczu (diureza godzinowa w odniesieniu do masy cia³a po uwzglêdnieniu odpowiedniego interwa³u czasowego monitorowania diurezy) [, ]. Skala RIFLE oraz jej zmodyfikowana odmiana pediatryczna dziel¹ AKI na trzy stadia, zale nie od ciê koœci zespo³u, tj. ryzyko, uszkodzenie i niewydolnoœæ (ang. risk, injury, failure), do których dodane s¹ dwie klasy w przypadku przejœcia ostrego uszkodzenia w przewlek³e, tj. utratê czynnoœci i schy³kow¹ niewydolnoœæ nerek (ang. loss of function, end-stage renal failure) [,7, ]. W populacji pediatrycznej AKI dotyczy szczególnie dzieci hospitalizowanych w oddzia³ach intensywnych terapii. S¹ to zazwyczaj pacjenci po przebytych zabiegach chirurgicznych, z posocznic¹, po ciê kich urazach lub z cechami niewydolnoœci wielonarz¹dowej. Populacja dzieci z wrodzonymi wadami serca jest szczególnie podatna na wyst¹pienie AKI z uwagi na fakt, e wiele z tych pacjentów wymaga niejednokrotnie wielu skomplikowanych procedur koryguj¹cych wadê, wykonywanych czêsto w krótkich odstêpach czasu w kr¹ eniu pozaustrojowym (ang. cardiopulmonary bypass - CPB). W praktyce klinicznej rozpoznanie AKI nadal stawiane jest na podstawie pomimo, e jest to ma³o wiarygodny marker przebiegu i postêpu AKI, szczególnie u dzieci [,,,]. Dzieci poddawane procedurom CPB znajduj¹ siê w grupie podwy szonego ryzyka wyst¹pienia AKI o etiologii przednerkowej w wyniku zespo³u ma³ego rzutu i niedokrwienia oraz niedotlenienia nerki. W zwi¹zku z powy szym, jako pacjenci oddzia³ów kardiochirurgii wymagaj¹ szczególnego nadzoru w okresie oko³ooperacyjnym. Nale y u nich monitorowaæ wartoœæ egfr, diurezê godzinow¹, utrzymywaæ odpowiedni bilans p³ynowy oraz ciœnienie têtnicze na poziomie co najmniej. pc. dla wieku, wzrostu i p³ci a tak e unikaæ leków nefrotoksycznych. AKI po zabiegach CPB wi¹ e siê z licznymi niepo ¹danymi nastêpstwami klinicznymi, takimi jak: przed³u enie pobytu chorego w oddziale IT i ca³kowitego czasu hospitalizacji, obni ona jakoœæ ycia oraz zwiêkszona œmiertelnoœæ []. Cel pracy Celem pracy by³a analiza porównawcza oraz ocena przydatnoœci klinicznej ró nych wzorów umo liwiaj¹cych wyliczenie egfr u dzieci po zabiegach CPB w okresie. doby do oceny ryzyka wyst¹pienia AKI. Jako wartoœæ referencyjn¹ zastosowano -markerowy wzór wg Schwartza i wsp. () []: =, x (H/Ck), x (,/Cc), x (/BUN), x (,) G x (H/,), () gdzie: H - wzrost w m Ck - stê enie kreatyniny w surowicy w mg/dl Cc - stê enie cystatyny C w mg/l BUN - stê enie azotu mocznika w surowicy w mg/dl G - p³eæ: - eñska, -mêska wzglêdem którego porównano bezwzglêdn¹ wartoœæ oraz trzy poni sze Pe³na nazwa wzoru e GFRMS - markerowy wzór wg Schwartza i wsp. [] e GFRMS - markerowy wzór wg Schwartza i wsp. [] e GFRCysCS wzór wg Schwartza i wsp. wykorzystuj¹cy stê enie Cystatyny C [] e GFRCysCPK wzór w³asny, wg Korohody i wsp., wykorzystuj¹cy stê enie Cystatyny C [] Tabela II Charakterystyka kliniczna dzieci z wrodzonymi wadami serca, poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu, zakwalifikowanych do badania. Clinical features of children with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures recruited to the study. Ogó³em Liczba dzieci 7 C h³opcy (%) D ziewczynki 7 (%) Wiek - zakres [m-ce],7- W iek - œrednia [m-ce], (SD:,) Masa cia³a-zakres [kg] - M asa cia³a-œrednia [kg] 7 (SD:) wzory s³u ¹ce do wyliczania wartoœci egfr, tj.: a) -markerowy wzór wg Schwartza i wsp. () []: egfrm =, x wzrost/ [mg%] () b) wzór wg Schwartza i wsp. wykorzystuj¹cy stê enie cystatyny C () []: [ml/min/,7m ] =, [/CysC],777 () oraz c) wzór w³asny, wykorzystuj¹cy stê enie cystatynyc () []: = -7, + x CysC - () Nefrologia i Dializoterapia Polska 7 Numer

3 Fakt zaistnienia AKI oceniano wg skali RIFLE (wy³¹cznie w oparciu o zmiany stê- enia kreatyniny i egfr w okresie pierwszej doby po CPB) dla ka dej ww. metody wyliczania egfr. W metodyce pracy nie uwzglêdniono diagnostyki AKI za pomoc¹ monitorowania wielkoœci diurezy w zdefiniowanych przez skalê RIFLE interwa³ach czasowych. Skala RIFLE oraz jej odmiana pediatryczna nie ró ni¹ siê miêdzy sob¹ w zakresie stadiów risk i injury, natomiast adne dziecko nie osi¹gnê³o stadium failure, którego warunki diagnostyczne ró ni¹ siê pomiêdzy obiema skalami. Skróty wykorzystanych wzorów przedstawiono w tabeli I. Materia³ i metody Badanie przeprowadzono w Klinice Kardiochirurgii Dzieciêcej Polsko-Amerykañskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medium Uniwersytetu Jagielloñskiego w Krakowie w latach -. Do badania kwalifikowano dzieci poddawane zabiegom CPB. Kryteriami wykluczaj¹cymi z badania by³y: stwierdzenie AKI w wywiadzie, wada uk³adu moczowego, podawanie leków nefrotoksycznych (NLPZ, aminoglikozydów) w okresie ostatnich. tygodni, cukrzyca oraz zapalne waskulopatie. Badan¹ populacjê stanowi³o 7 dzieci ( ch³opców i 7 dziewczynek) w wieku od,7 do miesiêcy. W przypadku ka dej metody oceny funkcji nerek kryterium rozpoznawania AKI by³a skala RIFLE [, ]. Do grupy, w której stwierdzono AKI kwalifikowano dzieci, u których w okresie pierwszej doby od zakoñczenia CPB dosz³o do zmniejszenia wartoœci egfr o % wzglêdem wartoœci wyjœciowej lub zwiêkszenia o % wzglêdem wartoœci wyjœciowej. Szczegó³ow¹ charakterystykê badanej populacji wraz z podzia³em na grupê dzieci, u których stwierdzono (AKI) i nie stwierdzono AKI (AKI) zamieszczono w tabeli II i III. adne z dzieci nie wymaga³o wdro enia terapii nerkozastêpczej w bezpoœrednim okresie po zabiegu. Œredni czas zatrzymania kr¹ enia, œredni czas perfuzji oraz œredni czas zaklemowania aorty nie ró ni³y siê istotnie statystycznie pomiêdzy grupami AKI i AKI. W populacji w³¹czonej do badania rozpoznano nastêpuj¹ce rodzaje wrodzonych anatomicznych wad serca: zespó³ hipoplazji lewego serca (HLHS) u (%); kana³ przedsionkowo - komorowy (TAVC) u (%); ubytek przegrody miêdzyprzedsionkowej (ASD) u ( %); ubytek przegrody miêdzykomorowej (VSD) u (,%); tetralogiê Fallota (TOF) u (%); dwunap³ywow¹ komorê praw¹ (DORV) u (7%) oraz z³o one wady skojarzone u (%) dzieci. Ka dy rodzic lub opiekun prawny przed przyst¹pieniem dziecka do badania zosta³ poproszony o podpisanie dokumentu œwiadomej zgody na udzia³ dziecka w badaniu. Projekt uzyska³ pozytywn¹ opiniê komisji bioetycznej UJ CM. Próbkê krwi pobierano przed zabiegiem operacyjnym (godzina,) oraz w, i - godzinie od jego zakoñczenia. W okresie doby po zabiegu operacyjnym - monitorowano diurezê, ciœnienie têtnicze, stosowane leki oraz bilans dobowy p³ynów, który w. dobie po zabiegu utrzymywany by³ na poziomie % dobowego zapotrzebowania pacjenta. Krew odwirowywano i zamra ano w temperaturze -7 C. Oznaczenia laboratoryjne stê eñ Tabela III Charakterystyka grupy dzieci z wrodzonymi wadami serca, poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu wraz z podzia³em na grupê AKI i AKI wg poszczególnych wzorów oraz wg. The clinical data of the studied group of children with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures with division into the subgroups of patients with acute kidney injury AKI and no acute kidney injury AKI, according to particular equations and to, respectively. diureza diureza w Liczba dzieci AKI AKI e GFRMS (.) (.).7 e GFRMS (.) 7 (.). e GFRCysCS () (.). e GFRCysCPK (.) (.). S Cr (.) (.).7 Œredni wiek [m-ce] AKI AKI masa cia³a [kg] AKI AKI w czasie zabiegu operacyjnego [ml/kg/godz] mocznika i kreatyniny wykonywane by³y w Zak³adzie Biochemii Klinicznej Uniwersyteckiego Szpitala Dzieciêcego w Krakowie za pomoc¹ systemu VITROS. Oznaczenia laboratoryjne cystatyny C by³y wykonywane przy u yciu zestawu N Latex Cystatin C firmy Siemens przy wykorzystaniu nefelometru typ BNII. Pomiarów absorbancji próbek dokonywano metod¹ jednofalow¹ przy u yciu filtra nm w automatycznym czytniku mikrop³ytek Universal Microplate Reader ElxNB firmy BIO- TEK Instruments, INC. Do statystycznego opisu wyników zastosowano estymowane z próby parametry rozk³adów, wartoœæ œredni¹ oraz odchylenie standardowe (SD). Poniewa jedynie czêœæ grup wyników spe³nia³a za³o enia dla testu t-studenta, w celu porównania rozk³adów, zastosowano, nie wymagaj¹cy spe³nienia adnych za³o eñ wstêpnych, nieparametryczny test sumy rang Wilcoxona () - odpowiedni dla grup niepowi¹zanych. Przyjêto. jako AKI AKI czasie doby po [ml/kg/godz] zabiegu operacyjnym AKI AKI..... graniczn¹ wartoœæ p testu - wartoœci mniejsze umo liwia³y odrzucenie hipotezy zerowej, zak³adaj¹cej zgodnoœæ rozk³adów porównywanych prób, czyli wskaza³y statystycznie istotn¹ ró nicê rozk³adów. Ponadto, przeprowadzono badanie mo liwoœci klasyfikacji pacjentów za pomoc¹ rozwa anych markerów z wykorzystaniem krzywych ROC, na których ukazano w formie graficznej wzajemn¹ zale noœæ czu³oœci i swoistoœci wyników klasyfikacji, przy zmieniaj¹cej siê wartoœci krytycznej markera. W wybranych punktach krzywej, odpowiadaj¹cych ilorazowi wiarygodnoœci (ang. likelihood ratio - LR, który wskazuje ile razy wzrasta odpowiednie prawdopodobieñstwo) bliskiemu czyli gdy przekroczenie wartoœci krytycznej markera by³o dwa razy bardziej prawdopodobne dla pacjenta z AKI ni dla pacjenta bez AKI, wyznaczono ujemne wartoœci predykcyjne (ang. negative predictive value - NPV) oraz dodatnie wartoœci predykcyjne (ang. positive predictive value - PPV).

4 Dla ka dej krzywej ROC wyznaczono tak e pole pod krzyw¹ (ang. AUROC), które mo e zmieniaæ siê w przedziale od % (marker statystycznie nieefektywny) do % (marker maksymalnie efektywny). Do wykonywania obliczeñ wykorzystano licencjonowane programy Matlab oraz Statistica.. Wyniki W poni szych tabelach przedstawiono œrednie wartoœci egfr dla wyników referencyjnych egfr wyliczanych z wzoru - markerowego wg Schwartza i wsp. oraz wzoru -markerowego wg Schwartz i wsp. (tabela IV), dla wzorów wykorzystuj¹cych cystatynê C (tabela V) oraz stê enie kreatyniny w surowicy (tabela VI) w grupach dzieci AKI i AKI wraz z podaniem wartoœci testu Wilcoxona. Krzywe ROC W celu oceny wartoœci egfr jako wczesnego markera AKI wykreœlono krzywe ROC dla. i godziny badania dla poszczególnych metod oceny funkcji nerek. Iloraz wiarygodnoœci (LR) dla omawianego punktu odciêcia oznacza³ ile razy prawdopodobieñstwo przekroczenia wartoœci progowej markera by³o wiêksze przy wyst¹pieniu AKI, w porównaniu do braku AKI. Ciemne punkty na wykresie obrazuj¹ wybrane do tabel wartoœci; gruba linia ukoœna odpowiada LR= (granica istotnoœci stosowania danego markera), cienka ukoœna linia odpowiada³a LR= Omówienie Zabiegi kardiochirurgiczne w kr¹ eniu pozaustrojowym nale ¹ do najczêstszych powa nych zabiegów operacyjnych wykonywanych na œwiecie. Statystyki mówi¹, e wykonuje siê ich rocznie ponad milion. AKI jest czêstym powik³aniem po CPB, wystêpuj¹cym nawet u -% dzieci, przy czym AKI wymagaj¹ce leczenia nerkozastêpczego wystêpuje u % przypadków, wœród których œmiertelnoœæ siêga nawet % []. W praktyce klinicznej istnieje wiele metod monitorowania funkcji nerek, wykorzystuj¹cych ró ne markery biochemiczne i kliniczne oraz ró ne wzory matematyczne pozwalaj¹ce wyliczyæ wartoœæ filtracji k³êbuszkowej. Ich mnogoœæ œwiadczy o tym, e aden z nich nie jest doskona³y i ka dy z nich jest optymalny tylko dla w¹skiej populacji chorych. W zwi¹zku z powy szym, wa na i uzasadniona wydaje siê byæ próba okreœlenia, w oparciu o obowi¹zuj¹c¹ zasadê rozpoznawania AKI u dzieci (wg skali RIFLE lub prifle wg zmienionych kryteriów czasowych) [, ], przydatnoœci klinicznej poszczególnych metod wyliczania egfr oraz analiza porównawcza wartoœci egfr, uzyskanych na podstawie poszczególnych wzorów wraz z okreœleniem punktów odciêcia dla poszczególnych metod oceny egfr w populacji dzieci po zabiegach CPB. W niniejszej pracy - wartoœæ egfr wyliczan¹ w oparciu o trójmarkerowy wzór wg Schwartza i wsp. () - potraktowano jako wartoœæ referencyjn¹, rozszerzaj¹c interwa³y czasowe pomiarów w okresie pierwszej doby do piêciu, poczynaj¹c od a koñcz¹c na godzinie (przyjêta metodologia pozwoli³a wykorzystaæ dane z i godziny, wg klasycznej skali RIFLE a nie z i godziny wg skali zmodyfikowanej pri- FLE). Jest to najbardziej precyzyjny wzór, Tabela IV Œrednie wartoœci egfr, test Wilcoxona dla wyników referencyjnych () oraz dla w grupach AKI i AKI dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu wraz z porównaniem z wyjœciowymi wartoœciami tego markera. Mean values of egfr, Wilcoxon's test for reference results () and for in AKI and AKI groups of children with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures along with comparison with initial values of this marker. po CPB m (AKI) m (AKI) (AKI) (AKI) po CPB m (AKI) m (AKI) (AKI) (AKI) Tabela V Œrednie wartoœci egfr, test Wilcoxona dla wyników, w grupach AKI i AKI dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu wraz z porównaniem z wyjœciowymi wartoœciami tego markera. Mean values of egfr, Wilcoxon's test for and in AKI and AKI groups of children, with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures along with comparison with initial values of this marker. po CPB m (AKI) m (AKI) (AKI) (AKI) po CPB m (AKI) m (AKI) (AKI) (AKI) Tabela VI Œrednie wartoœci oraz testu Wilcoxona w grupach AKI i AKI dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu wraz z porównaniem z wyjœciowymi wartoœciami tego markera. Mean values of and Wilcoxon's test in AKI and AKI groups of children, with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures along with comparison with initial values of this marker. po CPB m (AKI) m (AKI) (AKI) (AKI) gdy uwzglêdnia parametry biochemiczne (stê enie mocznika, kreatyniny oraz cystatyny C w surowicy krwi) oraz antropometryczne (wzrost, p³eæ) pacjenta. Mo na zatem przypuszczaæ, e wartoœæ egfr wyliczona na podstawie tego wzoru jest bardziej wiarygodnym markerem monitorowania filtracji k³êbuszkowej ani eli sama ocena zmian stê enia kreatyniny w surowicy lub wzory uwzglêdniaj¹ce wy³¹cznie stê enie kreatyniny albo cystatyny C. Z uwagi na stopieñ jego skomplikowania oraz na koszty zwi¹zane z klinicznym zastosowaniem tego wzoru (sumaryczny koszt oznaczenia trzech parametrów oko³o 7-krotnie przewy sza koszt oznaczenia samej tylko kreatyniny) - a tak e problemy techniczne wynikaj¹ce z faktu, e oznaczanie cystatyny C nie jest metod¹ stosowan¹ przy³ó kowo, co skutkuje d³ugim czasem oczekiwania na wynik - nie Nefrologia i Dializoterapia Polska 7 Numer

5 Tabela VII Wartoœci punktu odciêcia, czu³oœæ, swoistoœæ, PPV, NPV, LR oraz AUROC dla,, CysCS, CysCPK oraz w. godzinie po CPB dla wyst¹pienia AKI u dzieci z wrodzonymi wadami serca, poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu. Cut off points' values, sensitivity, specificity, PPV, NPV, LR and AUROC value for,, CysCS, CysCPK oraz at hrs. after CPB for AKI development in children, with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures. Tabela VIII Wartoœci punktu odciêcia, czu³oœæ, swoistoœæ, PPV, NPV, LR oraz AUROC dla, dla, CysCS, CysCPK oraz w godzinie po CPB dla wyst¹pienia AKI u dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu. Cut off points' values, sensitivity, specificity, PPV, NPV, LR and AUROC value for,, CysCS, CysCPK and at hrs. after CPB for AKI development in children, with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures. Tabela IX Wartoœci punktu odciêcia, czu³oœæ, swoistoœæ, PPV, NPV, LR oraz AUROC dla wieku oraz masy cia³a dla wyst¹pienia AKI w okresie doby po CPB u dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu. Cut off points' values, sensitivity, specificity, PPV, NPV, LR and AUROC value for age and body mass within hrs for AKI development in children with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures. M arker M asa cia³a [kg] Wiek [miesi¹ce] Wartoœæ odciêcia,, Czu³oœæ Swoistoœæ NPV PPV 7 77 LR AUROC 7 jest to zatem metoda z wyboru rekomendowana do powszechnej praktyki klinicznej [7,,,,,7]. Rola cystatyny C jako wiarygodnego markera filtracji k³êbuszkowej w przewlek³ej chorobie nerek jest dobrze poznana, natomiast tylko w nielicznych pracach zwracano uwagê na jej wartoœæ predykcyjn¹ do oceny ryzyka wyst¹pienia AKI [, ]. W niektórych doniesieniach podkreœlano wyprzedzaj¹cy czasowy wzrost stê eñ cystatyny C w odniesieniu do stê enia kreatyniny w przebiegu AKI [,]. Krawczewski i wsp. oceniali przydatnoœæ stê enia cystatyny C w surowicy we wczesnej diagnostyce AKI po zabiegach CPB u dzieci. Maksymaln¹ czu³oœæ i swoistoœæ we wczesnej diagnostyce AKI stwierdzono w godzinie dla stê enia cystatyny C wynosz¹cego, mg/l. Ponadto, stê enie tego markera w godzinie po zabiegu silne korelowa³o z ciê koœci¹ oraz czasem trwania AKI i d³ugoœci¹ hospitalizacji. W analizie wieloczynnikowej stwierdzono, e stê enie cystatyny C w godzinie po CPB stanowi³o wa ny i wiarygodny czynnik prognostyczny AKI w tej grupie chorych (AUROC %) []. Zhang i Marker Wartoœæ odciêcia 77 7 Czu³oœæ Swoistoœæ NPV PPV 7 7 LR,, 7 AUROC 7 Marker Wartoœæ odciêcia Czu³oœæ 7 7 Swoistoœæ NPV 7 7 PPV LR,, AUROC Tabela X Liczba pacjentów wskazanych jako AKI lub AKI, w zale noœci od zastosowanego markera w porównaniu do wskazañ wed³ug u dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu. Number of patients defined as AKI or AKI depending upon used marker in comparison to in children with congenital cardiac defects after cardiosurgical procedures. AKI wed³ug markera AKI wed³ug markera A KI= wed³ug egfr(m) AKI= wed³ug egfr(m) 7 Rycina Krzywe ROC w. godzinie po CPB dla referencyjnej wartoœci, dla,, egfr- CysCPK oraz dla wyst¹pienia AKI u dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu. Gruba linia ukoœna odpowiada LR=; cienka ukoœna linia odpowiada LR= Czarnymi kropkami zaznaczono punkty odciêcia. ROC curves at hrs. after CPB for AKI development for reference value of, for, egfr- CysCS, and in children with congenital cardiac diseases after cardiosurgery procedures. Thick diagonal line corresponds to LR=; thin diagonal line to LR= Black spots indicate cut-off points.

6 Rycina Krzywe ROC w godzinie po CPB dla referencyjnej wartoœci, dla,, CysCPK oraz - dla wyst¹pienia AKI u dzieci z wrodzonymi wadami serca poddanych leczeniu kardiochirurgicznemu. Gruba linia ukoœna odpowiada LR= (czyli granica sensu stosowania danego markera), cienka ukoœna linia odpowiada LR= Czarnymi kropkami zaznaczono punkty odciêcia. ROC curve at hrs. after CPB for AKI development for reference value of, for, eg- FRCysCS, and in children with congenital cardiac diseases after cardiosurgery procedures. Thick diagonal line corresponds to LR=; thin diagonal line to LR= Black spots indicate cutoff points. Rycina Krzywa ROC dla wieku oraz masy cia³a jako czynnika ryzyka wyst¹pienia AKI u dzieci z wrodzonymi wadami serca po CPB. Gruba linia ukoœna odpowiada LR=; cienka ukoœna linia odpowiada LR= Czarnymi kropkami zaznaczono punkty odciêcia. ROC curve for age and body mass as a risk factor for AKI development in children with congenital cardiac defects after CPB. Thick diagonal line corresponds to LR=; thin diagonal line to LR= Black spots indicate cut-off points. wsp. przeprowadzili metaanalizê przydatnoœci klinicznej stê enia cystatyny C w surowicy we wczesnej predykcji AKI. W metaanalizie ujêto badañ, obejmuj¹cych chorych po zabiegach kardiochirurgicznych, pacjentów pediatrycznych oraz chorych oddzia³ów intensywnych terapii. Autorzy analizy stwierdzili, e cystatyna C by³a dobrym markerem diagnostycznym AKI z AUROC wynosz¹cym, []. W niniejszej pracy podjêto próbê analizy porównawczej wartoœci egfr uzyskanych na podstawie kilku wzorów w odniesieniu do we wczesnej ocenie ryzyka AKI u dzieci po zabiegach CPB. Do badania zakwalifikowano 7 dzieci, które z uwagi na wrodzon¹ wadê serca wymaga³y zabiegu operacyjnego w kr¹ eniu pozaustrojowym. AKI (na podstawie skali RIFLE []), wg wzoru stwierdzono u (,%) dzieci, wg u (%), u (%), h u (%) a wg u (%) pacjentów. Czêstoœæ ostrego uszkodzenia nerek u dzieci w grupie badanej (,%) odpowiada³a przeciêtnej czêstoœci opisywanej w piœmiennictwie (-%) [,-7,]. Analizuj¹c uzyskane dane, mo na odnieœæ wra enie, e wzór okaza³ siê najbardziej restrykcyjny w zakresie kwalifikacji dzieci do grupy AKI a wzór egfr- CysCS - najbardziej liberalny. Na podstawie w³asnych obserwacji autorów wiadomo, e przy wysokich wartoœciach egfr (powy ej ml/min) wzór wykazuje tendencjê do zani ania rzeczywistych wartoœci egfr, obliczanych na podstawie trójpunktowej metody bazuj¹cej na poda y do ylnej iohexolu i modelowaniu zmian stê- enia []. Wg skali RIFLE AKI nale y rozpoznaæ w przypadku obni enia wartoœci egfr o % lub -krotnego wzrostu (stadium uszkodzenia - ang. Injury) wzglêdem wartoœci wyjœciowych. Niemniej jednak, bior¹c pod uwagê wszelkie nieœcis³oœci, które mog¹ wi¹zaæ siê z oznaczaniem stê enia kreatyniny w tak niejednorodnej grupie, jak¹ s¹ dzieci (ró na masa cia³a, ró ny wiek), specyfikê okresu doby po zabiegu w CPB, a tak e ryzyko interakcji lekowych, mog¹cych wp³ywaæ na wynik oznaczeñ laboratoryjnych kreatyniny - podjêto decyzjê, aby do grupy ostrego uszkodzenia nerek (AKI) kwalifikowaæ pacjentów ju z % spadkiem wartoœci lub,-krotnym wzrostem wzglêdem wartoœci wyjœciowych. Decyzja ta, zosta³a równie wsparta danymi z piœmiennictwa, mówi¹cymi, e nawet bardzo niewielki wzrost stê enia kreatyniny, licz¹cy,-, mg/dl jest ju silnym predykatorem wzrostu ryzyka œmiertelnoœci w danej populacji chorych doros³ych [-,, ]. Warto odnotowaæ, e w grupie dzieci AKI wartoœæ diurezy w czasie doby po CPB by³a znamiennie statystycznie mniejsza (odpowiednio vs., ml/kg/h) w porównaniu do pacjentów, u których to uszkodzenie nie wyst¹pi³o (tabela III). Analiza wartoœci egfr wyliczonych wg referencyjnego -markerowego wzoru Schwartza i wsp. () wykaza³a spadek wzglêdem wartoœci wyjœciowych w grupie dzieci AKI ju od godziny po CPB na granicy istotnoœci statystycznej (=,) oraz znamienny statystycznie spadek od godz. po CPB (=,), natomiast - zgodnie z oczekiwaniem - nie wykaza³a takiego spadku dla dzieci AKI. Porównuj¹c zachowanie siê wartoœci egfr w badanej populacji dzieci liczonych wg -markerowego wzoru Schwartza i wsp. znamiennoœæ statystyczna obni enia wartoœci egfr w grupie AKI by³a widoczna nieco póÿniej, gdy od godz. po CPB (=,). Podobnie, nie obserwowano znamiennoœci spadku egfr w grupie dzieci AKI (tabela III). Równie dobrze wypad³o monitorowanie wartoœci, niemniej jednak nie jest to metoda, która pozwala zachowaæ wystarczaj¹c¹ czujnoœæ kliniczn¹, gdy ró nice w stê eniu nie by³y na pierwszy rzut oka wyraÿnie widoczne (tabela VI). Nieco gorzej wypad³o monitorowanie wartoœci egfr w oparciu o wzory zawieraj¹ce jedynie wartoœæ stê enia Nefrologia i Dializoterapia Polska 7 Numer 7

7 cystatyny C w surowicy. W przypadku wzoru oraz - znamiennoœæ spadku by³a odnotowywana dopiero od godz. po CPB (=, oraz, odpowiednio,) (tabela V). Z punktu widzenia praktyki klinicznej niezwykle wa n¹ kwesti¹ jest znajomoœæ wartoœci egfr, poni ej której ryzyko wyst¹pienia AKI istotnie wzrasta. Z analizy krzywych ROC dla referencyjnego wzoru wynika, e w godzinie po CPB dla wartoœci egfr wynosz¹cej poni ej 77 ml/min ryzyko AKI w okresie doby po CPB wzrasta³o ponad -krotnie (przy % czu³oœci, 7% swoistoœci i 7% AUROC). W przypadku - tym punktem odciêcia, dla którego ryzyko AKI wzrasta³o ponad -krotnie by³a wartoœæ ml/min (czu³oœæ %, swoistoœæ 7%, AUROC %). Wykorzystywanie wzorów uwzglêdniaj¹cych jedynie stê- enie CysC (, ) oraz okaza³o siê nieprzydatne klinicznie z uwagi na zbyt ma³¹ czu³oœæ badanego markera (odpowiednio %, % oraz %) (rycina, tabela VII). Zastosowanie kryteriów klasycznej skali RIFLE pozwoli³o wykryæ tê zmianê ju o godziny wczeœniej, ni by wyniknê³o to z oznaczeñ i wyliczeñ stosowanych w godzinie wg modyfikacji pediatrycznej wg Akcan-Arikan i wsp. []. Zgodnie z przypuszczeniami, znacznie dok³adniejsze wyniki (wy sze wartoœci czu- ³oœci, swoistoœci i AUROC) - osi¹gniêto dla godziny po CPB. Dla referencyjnej wartoœci - poziom 7 ml/min stanowi³ punkt odciêcia, poni ej którego przy % czu³oœci i % swoistoœci ryzyko AKI wzrasta³o ponad -krotnie. W przypadku - ta wartoœæ graniczna wynosi³a 7 ml/min (czu³oœæ 7%, swoistoœæ %). W przypadku wzorów uwzglêdniaj¹cych jedynie CysC oraz dla - czu³oœæ markera by³a wyraÿnie ni sza (rycina tabela VIII). Równie i w tym przypadku skala RIFLE wykaza³a przewagê kryterium czasu ( a nie godzina). Z analizy krzywych ROC w predykcji AKI dla wieku dzieci i ich masy cia³a wynika, e m³odsze dzieci, o mniejszej masie cia³a by³y wyraÿnie bardziej nara one na ryzyko AKI. Wartoœciami granicznymi wieku i masy cia³a, poni ej których ryzyko AKI wzrasta³o -krotnie by³ wiek, miesiêcy oraz masa cia³a, kg (AUROC wynosi³o odpowiednio % i 7%) (rycina, tabela IX) Analiza danych zawartych w tabeli IV - polowej (tabela X) wskaza³a, e wyniki najbardziej zbli one do wartoœci referencyjnych mo na uzyskaæ stosuj¹c wzór, który charakteryzowa³ siê najwiêksz¹ liczb¹ wyników prawdziwe dodatnich oraz prawdziwie ujemnych (odpowiednio i ) oraz najmniejsz¹ liczb¹ wyników fa³szywie dodatnich lub fa³szywie ujemnych (odpowiednio i ) wzglêdem wyników, spoœród pozosta³ych metod wyliczania egfr. W niniejszym badaniu o charakterze prospektywnym, starannie dobrano kohortê pacjentów poddawanych zabiegom w CPB. Dzieci mia³y prawid³ow¹ funkcj¹ nerek przed zabiegiem operacyjnym, nie by³y obci¹ one chorobami wspó³istniej¹cymi. Próbki krwi pobierane by³y w œciœle okreœlonych protoko³em interwa³ach czasowych. Wszystkie te cechy przyczyni³y siê do stworzenia transparentnej i homogennej grupy badanej, w której mo na by³o oceniaæ funkcjê nerek bez zbêdnych czynników zak³ócaj¹cych. Ograniczeniem badania by³a niewielka liczba pacjentów poddanych zabiegom kardiochirurgicznym oraz fakt, e badanie wykonano tylko w jednym oœrodku. Ponadto, w badaniu oceniano jedynie AKI o etiologii niedokrwiennej a sama obserwacja trwa³a jedynie przez okres -godzin, nie obejmuj¹c okresu czasu do normalizacji wartoœci badanych parametrów. Jednak nawet na tej podstawie mo na konkludowaæ, e rozpoznanie ryzyka AKI ju po godzinach po zabiegu kardiochirurgicznym w kr¹- eniu pozaustrojowym umo liwi szybkie wdro enie procedur, maj¹cych na celu ochronê funkcji nerek, do których wspó³czeœnie mo na zaliczyæ œcis³e monitorowanie stanu nawodnienia dziecka, ciœnienia têtniczego, unikanie leków nefrotoksycznych i dostosowanie dawek pozosta³ych leków do aktualnej wartoœci filtracji k³êbuszkowej. W wielu przypadkach ju te dzia³ania pozwalaj¹ zatrzymaæ naturaln¹ progresjê AKI na etapie uszkodzenia (Injury), co skutkuje obni eniem œmiertelnoœci towarzysz¹cej dokonanemu uszkodzeniu i niewydolnoœci nerek (Failure). Podsumowanie W ocenie autorów - zastosowanie - markerowego wzoru Schwartza i wsp. do wyliczenia egfr wykorzystuj¹cego jedynie surowicze stê enie kreatyniny, pomimo wielu swoich ograniczeñ, ju w godzinie po CPB, dla wartoœci punktu odciêcia egfr wynosz¹cego ml/min, pozwala wykryæ u operowanych dzieci -krotny wzrost ryzyka wyst¹pienia AKI. Sam wzór zdaje siê byæ prostym i wiarygodnym sposobem do oceny funkcji nerek w omawianej populacji chorych. Natomiast roli tej nie spe³niaj¹ metody wykorzystuj¹ce do obliczeñ wy³¹cznie stê- enie cystatyny C. Pismiennictwo. Akcan-Arikan A., Zappitelli M., Loftis L.L. et al.: Modified RIFLE criteria in critically ill children with acute kidney injury. Kidney Int. 7, 7,. Askenazi D.J., Bunchman T.E.: Pediatric acute kidney injury: The use of the RIFLE criteria. Kidney Int. 7, 7, Bellomo R., Kellum J.A., Ronco C.: Defining acute renal failure: physiological principles. Int. Care Med.,. Bennett M., Dent C., Ma Q. et al.: Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: A prospective study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.,,.. Devarajan P.: Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol. 7,. Dent C., Ma Q., Dastrala S. et al.: Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. Crit. Care. 7,, Dharnidharka V.R., Kvon C., Stevens G.: Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am. J. Kidney Dis.,. Grubb A., Nyman U., Bjork J. et al.: Simple cystatin C-based prediction equations for glomerular filtration rate compared with the modification of diet in renal disease prediction equation for adults and the Schwartz and the Counahan-Barratt prediction equations for children. Clin. Chem.,,. Hojs R., Bevc S., Ekart R. et al.: Serum cystatin C as an endogenous marker of renal function in patients with mild to moderate impairment of kidney function. Nephrol. Dial. Transplant... Hyla-Klekot L., Kokot F.: Biomarkery uszkodzenia nerek. Post. N. Med.,,.. Korohoda P., Zachwieja K., Pietrzyk J.A., Su³owicz W.: Wyznaczanie GFR na podstawie stê enia cystatyny C jako substancji markerowejpropozycja nowego wzoru. Przeg. Lek.,, Krawczeski C., Vandevoorde R., Kathman T. et al.: Serum Cystatin C is an early predictive biomarker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., Knight E.L., Verhave J.C., Spiegelman D. et al.: Factors influencing serum cystatin C, levels other than renal function and the impact on renal function maesurement. Kidney Int.,.. Lassning A., Schmidlin D., Mouhieddine M. et al.: Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiothoracic surgery: a prospective cohort study. J. Am. Soc. Nephrol., 7.. Lok C.E., Austin P.C., Wang H., Tu J.V.: Impact of renal insufficiency on short- and long-term outcomes after cardiac surgery. Am. Heart J.:,. Mak R.: Acute kidney injury in children: the dawn of a new era. Pediatr. Nephrol.,, Matuszkiewicz-Rowiñska J.: Ostre uszkodzenie nerek i klasyfikacja RIFLE: zalety i wady. Nefrol. Dial. Pol.,.. Mazul-Sunko B., Zarkovic N., Vrkic N. et al.: Proatrial natriuretic peptide (-), but not cystatin C is predictive for occurrence of acute renal insufficiency in critically ill septic patients. Nephron. Clin. Pract. 7,. Mishra J., Dent C., Tarabishi R. et al.: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet., Nguyen M.T., Devarajan P.: Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Pediatr Nephrol. 7,, Plötz F.B., Bouma A.B., van Wijk J.A. et al.: Pediatric acute kidney injury in the ICU: an independent evaluation of prifle criteria. Int. Care Med., 7 Royakkers A. A. N. M., Schultz M.J., Spronk P.E.: Cystatin C as a marker of renal function in critically ill patients at risk for or with acute renal failure. Yearbook of Inensive Care and Emergency Medicine. Springer 7, Schwartz G., Munoz A., Schneider M. et al.: New Equations to Estimate GFR in Children with CKD. J. Am. Soc. Nephrol.,. Sorof J.M., Stromberg D., Brewer E.D. et al.: Early initiation of peritoneal dialysis after surgical repair of congenital heart disease. Pediatr. Nephrol.,,. Thakar C.V., Worley S., Arrigain S. et al.: Influence of renal dysfunction on mortality after cardiac surgery: modifying effect of preoperative renal function. Kidney Int. 7, Wald R., Liangos O., Perianayagam M.C. et al.: Plasma cystatin C and acute kidney injury after cardiopulmonary bypass. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7 7. Won K.H.: Biomarkers for early detection of acute kidney injury. Nephrology Rounds.,,.. Xue J., Daniels F., Star R. et al.: Incidence and mortality of acute renal failure in medicare beneficiaries, to J. Am. Soc. Nephrol. 7,. Zappitelli M., Parikh C.P., Akcan-Arikan A. et al.: Ascertainment and epidemiology of acute kidney injury varies with definition interpretation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.,,. Zachwieja K., Korohoda P., Kwinta-Rybicka J. et al.: A reliability assessment of the new Schwartz formula () in children with GFR > ml/min /.7m. Pediatr. Nephrol. 7, 7 Zeyneloglu P., Pirat A., Baskin E. et al.: Evaluation of acute kidney injury with pediatric-modified RIFLE criteria after pediatric cardiac surgery. Crit. Care. S,. Zhang Z., Lu B., Sheng X., Jin N.: Cystatin C in prediction of acute kidney injury: A systemic review and meta-analysis. Am. J. Kidney Dis.,.