Farmakoterapia stwardnienia rozsianego - nadzieje i kontrowersje

Transkrypt

1 Farmakoterapia stwardnienia rozsianego - nadzieje i kontrowersje Dagmara Mirowska-Guzel Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii Stwardnienie rozsiane (SM) Przewlekła, postępująca, demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej, prawdopodobnie autoimmunologicznej etiologii Autoimmunologia versus Neurodegeneracja 1

2 Przekształcenie procesu zapalnego w neurodegeneracyjny Nadal nieznana Etiologia Choroba prawdopodobnie rozwija się u genetycznie predysponowanych osób (uwarunkowania wielogenowe; obecnie zakrojone na szeroką skalę badania wpływu występowania odmian polimorficznych różnych genów na ryzyko wystąpienia i przebieg SM Mirowska-Guzel i wsp., J. Neuroimmunol. 2008, 2009, 2011) pod wpływem zadziałania dodatkowego, dotąd nieznanego czynnika: Środowiskowego (szerokość geograficzna, migracja?, nasłonecznienie witamina D 3 ), Infekcyjnego (wirusy!) 2

3 Brak jednoznacznych czynników prognostycznych Brak markerów postępu choroby W badaniach klinicznych: parametry kliniczne: EDSS, liczba nowych rzutów, postęp niesprawności parametry rezonansowe: liczba i objętość ognisk (ogniska wzmacniające się po podaniu kontrastu Gd, ogniska T2) FORMY KLINICZNE SM Rzuty - remisje Pierwotnie postępująca 10% Wtórnie postępująca Postępująca z rzutami < 5% 3

4 STWARDNIENIE ROZSIANE ROZSIANIE W CZASIE I PRZESTRZENI CIS Clinically Isolated Syndrome klinicznie izolowany zespół objawów (pierwszy izolowany zespół objawów neurologicznych) jest ostro lub podostro przebiegającą/pojawiającą się w czasie grupą objawów neurologicznych 4

5 RIS Radiologically Isolated Syndrome Zmiany w incydentalnie wykonanym badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) głowy sugerujące SM u osób, u których nie stwierdza się objawów choroby (Okuda i wsp., Neurology 2009) Większe ryzyko wystąpienia SM u osób, u których stwierdzono jednoczesne występowanie zmian patologicznych w obrębie rdzenia szyjnego (Okuda i wsp., Neurology 2011) Aktualnie stosowane metody terapii leczenie objawowe - zmniejszenie dolegliwości towarzyszących: np. ból, wzmożone napięcie mięśniowe, zaburzenia nastroju, zaburzenia zwieraczy leczenie rzutów glikokortykosteroidy (Mirowska-Guzel i wsp., 2004, 2006, 2010) leczenie immunomodulujące - interferon, octan glatirameru, natalizumab, fingolimod leczenie immunosupresyjne np. mitoksantron, cyklofosfamid 5

6 INTERFERON (IFN) 1957 r. Isaac i Lindenmann w warunkach fizjologicznych produkowany i wydzielany przez komórki w odpowiedzi na infekcję wirusową w leczeniu SM IFN-beta: rekombinowany IFN-beta-1b, identyczny z naturalnym IFN-beta-1a mechanizm działania wielokierunkowy, nie do końca poznany (Mirowska i wsp., J. Neurol. 2003, Dressel, Mirowska-Guzel i wsp., Acta Neurol. Scand. 2007) IFN - mechanizm działania działanie przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwmitotyczne hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T hamowanie ekspresji cząstek antygenów HLA II hamowanie migracji komórek układu immunologicznego do oun aktywacja cytokin o działaniu przeciwzapalnym 6

7 IFN - działania niepożądane odczyn w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, ból, zasinienie, martwica) objawy grypopodobne: uczucie znużenia, podwyższona temperatura ciała, dreszcze, bóle mięśni i stawów (nasilenie zwykle zmniejsza się z czasem trwania terapii) inne: reakcje z nadwrażliwości (pokrzywka, reakcje anafilaktyczne) podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych zaburzenia w obrazie krwi zaburzenia miesiączkowania zaburzenia nastroju i osobowości, próby samobójcze, splątanie i drgawki, łysienie i niedoczynność tarczycy (rzadko w trakcie stosowania IFN-β-1b) IFN beta wczesne leczenie IFN-beta-1a: CHAMPS (Jacobs i wsp., N. Engl. J. Med., 2000, 343, ) ETOMS (Comi i wsp., Lancet, 2001, 357, ) IFN-beta-1b: BENEFIT (Kappos i wsp., Neurology, 2006, 67, ) Wczesne rozpoczęcie leczenia zmniejsza ryzyko wystąpienia klinicznie pewnego SM, istotnie korzystnie wpływa na obrazy MR, ale opóźnienie terapii o 2 lata nie wpływa istotnie stopień niesprawności w odległej obserwacji (Kappos i wsp., Lancet Neurol., 2009, 8, ) Podejmowanie wczesnego leczenia nadal pozostaje dyskusyjne brak odległego wpływu na postęp niesprawności, jakość życia (?) 7

8 Dlaczego rozpoczynać wcześnie? rozwój choroby ogranicza możliwość kontrolowania patologicznej reakcji immunologicznej opóźnienie nieodwracalnego uszkodzenia aksonów mniejszy odsetek chorych, u których wystąpił kolejny rzut, wydłużenie średniego czasu do pojawienia się kolejnego rzutu oraz zmniejszenie ilości nowych ognisk w MR korelacja między nasileniem zmian w MR a postępem choroby Dlaczego czekać? leczenie bez rozpoznania ( rozsianie w miejscu i czasie ); CIS nie zawsze znaczy SM brak jednoznacznych czynników prognostycznych łagodna postać SM krótki czas obserwacji w dotychczasowych badaniach klinicznych brak zmiany naturalnego przebiegu SM w krajach, w których szeroko stosuje się IFN-beta działania niepożądane przeciwciała neutralizujące (ok. 38% leczonych IFN-beta-1b) koszty 8

9 Pytania i kontrowersje Czy leczenie rzeczywiście wpływa na niesprawność? Czy leczenie poprawia jakość życia? Jak długo utrzymuje się efekt leczenia? Kiedy rozpocząć terapię? Jak długo stosować lek? Jaka jest optymalna dawka leku? Jak często powtarzać leczenie i czy powtarzać? Jakie są odległe działania niepożądane? Octan glatirameru podawany podskórnie codziennie w dawce 20 mg mieszanka 4 syntetycznych aminokwasów w formie lewoskrętnej (kwas glutaminowy, lizyna, alanina i tyrozyna w stosunku molarnym odpowiednio: 0.14 : 0.34 : 0.43 : 0.1) 9

10 Octan glatirameru - mechanizm działania mimikra antygenowa z zasadowym białkiem mieliny (MBP) - reakcje krzyżowe z przeciwciałami monoklonalnymi i limfocytami T skierowanymi przeciwko MBP. hamowanie aktywności limfocytów T swoistych dla białek mieliny (MBP, PLP, MOG) - hamowaniu łączenia lub usuwania z miejsc wiązania białek mieliny z antygenami układu HLA (DR2, DR4 ich udział w etiopatogenezie SR) na powierzchni komórek prezentujących antygen antagonistyczne działanie leku w stosunku do swoistych receptorów dla limfocytów T TCR zwiększenie aktywności populacji Th2 i produkcji cytokin (IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β), które hamują działanie czynników prozapalnych wydzielanych przez limfocyty Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ i TNF-α) oraz ograniczają powstawanie reakcji nadwrażliwości typu późnego uwalnianie czynników neurotroficznych, np. BDNF zwiększenie aktywności supresorowych limfocytów T (CD3 + CD8 + ). Octan glatirameru - działania niepożądane u około 15% leczonych vs 3% w grupie placebo u 90% leczonych: odczyny w miejscu wstrzyknięcia, przerwanie terapii z tego powodu u 2% chorych ból w miejscu wstrzyknięcia w ciągu kilku minut od podania leku mogą wystąpić objawy ogólne, wykazujące jednak tendencję do samoograniczania: ból w klatce piersiowej, uczucie kołatania serca i ściskania w klatce piersiowej, duszność, nadmierna potliwość i uderzenia gorąca z towarzyszącym lękiem trwające od pół minuty do godziny, mijające bez pozostawienia objawów rezydualnych wyjątkowo reakcje alergiczne lub zmiany o charakterze lipodystroficznym w miejscu wstrzyknięcia 10

11 Kogo leczyć? Postać z rzutami i remisjami Brak dowodów na skuteczność w postaci wtórnie postępującej i pierwotnie postępującej Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, Jak długo leczyć? Wieloletnie leczenie nie powoduje większej liczby działań niepożądanych Wiele retrospektywnych obserwacji sugeruje wieloletni korzystny efekt leczenia, ale oparte jest to na retrospektywnej analizie Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255,

12 Jak długo leczyć? Kontynuować leczenie regularnie monitorując efekt jeżeli: - efekt wydaje się korzystny (utrzymuje się mniejsza liczba rzutów niż przed leczeniem, brak wyraźnego postępu choroby - działania niepożądane nie obniżają jakości życia Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255, Inne leki wpływające na naturalny przebieg choroby MITOKSANTRON Pochodna antracendionu, lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu opornego na terapię hormonalną raka gruczołu krokowego i ostrej białaczki nielimfoblastycznej u dorosłych Hamuje aktywność limfocytów T, B i indukuje apoptozę komórek prezentujących antygen oraz hamuje aktywność makrofagów 12

13 MITOKSANTRON (AAN 2003, 2010) Na podstawie badań można uznać, że mitoksantron może mieć korzystny wpływ na postęp choroby u pacjentów z SM, u których następuje kliniczne pogorszenie. Jednakże lek ten ma ograniczone zastosowanie i jest potencjalnie bardzo toksyczny (12% zaburzenia kurczliwości lewej komory, 0,8% TRAL ostra białaczka indukowana lekiem). Dlatego powinien być zarezerwowany dla pacjentów z szybko postępującą chorobą doprowadzającą do dużego deficytu neurologicznego, jeżeli próby innych terapii się nie powiodły Ze względu na potencjalną toksyczność lek powinien być podawany pod nadzorem lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Dodatkowo pacjent leczony mitoksantronem musi być poddany rutynowemu monitorowaniu czynności serca, wątroby i nerek MITOKSANTRON dawka 5 lub 12 mg/m 2 powierzchni ciała (pc) iv co 3 miesiące przez 3 lata (alternatywnie 20 mg) ze względu na działanie kardiotoksyczne nie powinien być stosowany w dawce łącznej przekraczającej 140 mg/m 2 pc. 13

14 NATALIZUMAB many a beautiful theory was killed by un ugly fact Tomas Huxley NATALIZUMAB antagonista alfa4beta1 integryny, hamuje migrację limfocytów i monocytów do oun 2 badania kliniczne (u chorych z postacią rzutową: natalizumab vs placebo - AFFIRM, natalizumab + IFN-beta-1a vs IFN-beta- 1a - SENTINEL) redukcja rzutów o 78% w ciągu pierwszego roku i 80% nowych ognisk w MRI sugestie zwolnienia postępu 14

15 NATALIZUMAB pierwsza rejestracja w USA listopad 2004 wycofanie leku w lutym 2005 z powodu odnotowania 3 przypadków PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) nowa akceptacja FDA - 5 czerwca 2006 (w ramach programu TOUCH) O Connor, Expert Opin Biol Ther. 2007, 7: EMEA - stosowanie w monoterapii stwardnienia rozsianego przebiegającego z rzutami u chorych, u których nie uzyskuje się poprawy stosując standardowe leki immunomodulujące lub, u których występuje duża aktywność choroby od początku jej trwania NATALIZUMAB stały nadzór doświadczonego specjalisty; możliwość wykonania badania MR obecnie łącznie 14 przypadków PML u chorych z SM, 12 po ponownym wprowadzeniu do obrotu (9 w Europie, 3 w USA) ryzyko PML 1/1000 chorych w ciągu 18 miesięcy leczenia Związek z czasem trwania terapii? Ile nowych przypadków? Jak rozpoznawać chorych, u których ryzyko jest największe? Major, New Engl. J. Med., 2009, 361,

16 NATALIZUMAB Których pacjentów leczyć natalizumabem? Jak długo prowadzić leczenie? Czy występuje efekt z odbicia po zaprzestaniu terapii? Czy terapia przerywana zmniejsza ryzyko wystąpienia PML? Naishmith i Bourdette, Neurology, 2011, 76, FINGOLIMOD Antagonista receptorów sfingozynowych (S1P) zlokalizowanych na limfocytach, hamuje migrację limfocytów z węzłów chłonnych i ich przenikanie przez barierę krew-mózg Pierwszy zarejestrowany lek immunomodulujący podawany doustnie FDA rejestracja 22 września 2010 r. EMEA 17 marca 2011 r. Roczny koszt terapii 48 tys. dolarów 16

17 Nowe leki Mechanizmy działania Skuteczność Działania niepożądane (znane i nieznane) Droga podania Częstość stosowania Leki stosowane doustnie Kladrybina faza III w RRMS i CIS Syntetyczny analog nukleotydów purynowych, uszkodzenie DNA, selektywny wpływ na limfocyty T i B Lakwinimod faza II w RRSM Przesunięcie równowagi limfocytarnej Th1 do Th2 Teriflunomid faza III w RRSM i CIS Niekompetycyjny inhibitor dehydrogenazy dihydroorotanowej istotnej dla syntezy pirymidyny, zaburza podziały limfocytów T i B BG00012 (dimetyl fumaranu) faza III w RRSM Działanie antyoksydacyjne Multiple Sclerosis Consensus Group (MSTCG) J. Neurol. 2008, 255,

18 Przeciwciała monoklonalne Alemtuzumab faza III w RRMS Zmniejsza liczbę CD52 komórek B i T monocytów, makrofagów i eozynofili Daklizumab faza II w RRMS Zmniejsza liczb leukocytów; wiąże receptor IL2; hamuje proliferację i aktywację limfocytów T Rituksymab faza III w RRMS; faza II w terapii dodanej Zmniejsza liczbę limfocytów CD20 Doustne i parenteralne substancje neuroprotekcyjne Ochorona oligodendrocytów/aksonów przed stresem oksydacyjnym Antyoksydanty: kwas liponowy Ochrona zdemielinizowanych aksonów przed uszkodzeniem Antagoniści NMDA: riluzol Blokery kanałów sodowych: fenytoina, lamotrygina, topiramat Pobudzenie remielinizacji Komórki macierzyste Hormony: estriol Czynniki neurotroficzne GDNF, IGF, CNTF, neuruturina, artemina, persefina NGF, BDNF, NT3/4 18

19 DALFAMPRIDYNA Wybiórczy antagonista kanałów potasowych, pobudzający przewodnictwo w zdemielinizowanych aksonach The mechanism by which exerts its therapeutic effect has not been fully elucidated Zaakceptowany przez FDA w styczniu 2010 r. Stosowany w celu poprawy sprawności chodu Działania niepożądane: ryzyko napadów drgawkowych (!), infekcje dróg moczowych, rzuty choroby PODSUMOWANIE Obecnie stosowane leczenie ma umiarkowaną skuteczność Kilka nowych leków stosowanych doustnie i parenteralnie jest bliskich wprowadzeniu na rynek Żaden z leków o działaniu neuroprotekcyjnym nie zostanie wprowadzony na rynek w najbliższej przyszłości Wprowadzenie skutecznego leczenia neuroprotekcyjnego jest niezbędne dla pacjentów z postępującą postacią choroby 19