Wspó³wystêpowania chorób autoimmunologicznych z cukrzyc¹ typu 1 u m³odocianych chorych w oparciu o dane piœmiennictwa i obserwacje w³asne

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Ewa OTTO-BUCZKOWSKA 1 Przemys³awa JAROSZ-CHOBOT 2 Mariola MINKINA-PÊDRAS 1 Gra yna DEJA 2 Barbara KALINA-FASKA 2 Wspó³wystêpowania chorób autoimmunologicznych z cukrzyc¹ typu 1 u m³odocianych chorych w oparciu o dane piœmiennictwa i obserwacje w³asne Coexistance of autoimmunological diseases with type 1 diabetes mellitus in young patients based on literature and own experience 1 Górnoœl¹skie Centrum Zdrowia Dziecka w Katowicach 2 Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Œl¹ski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Dodatkowe s³owa kluczowe: autoprzeciwcia³a immunologiczna postaæ cukrzycy typu 1 celiakia autoimmunologiczne schorzenia tarczycy Additional key words: autoantibodies autoimmune type 1 diabetes mellitus coeliac disease autoimmune thyroid diseases Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Ewa Otto-Buczkowska Gliwice, ul. Jasnogórska 16/21 em.buczkowski@pro.onet.pl Pacjenci z autoimmunologiczn¹ postaci¹ cukrzycy typu 1 czêsto, obok immunologicznych markerów cukrzycy, wykazuj¹ równie obecnoœæ innych specyficznych przeciwcia³ skierowanych przeciwko ró nym narz¹dom. U wielu chorych na cukrzycê mog¹ byæ stwierdzane autoimmunologiczne schorzenia tarczycy takie jak choroba Hashimoto czy Graves-Basedowa o przebiegu utajonym. Poniewa u oko- ³o 50% dzieci z cukrzyc¹ i znamiennie podwy szonym mianem przeciwcia³ p/ tarczycowych (ATA) w ci¹gu 3-4 lat rozwijaj¹ siê schorzenia tarczycy, badanie miana przeciwcia³ powinno byæ powtarzane corocznie. W przypadku stwierdzenia znamiennego podwy - szenia miana przeciwcia³ nale y wykonaæ badanie funkcji tarczycy oraz badanie ultrasonograficzne, dla zminimalizowania ryzyka nie rozpoznania niedoczynnoœci tarczycy. Innym schorzeniem czêsto towarzysz¹cym cukrzycy typu 1 i autoimmunologicznych schorzeniom tarczycy jest celiakia. Zalecane jest rutynowe przeprowadzanie badañ skryningowych w kierunku celiakii u wszystkich chorych ze wzglêdu na korzyœci wynikaj¹ce z wdro enia terapii u chorych na cukrzycê bowiem nie leczona choroba prowadzi do szeregu powik³añ, w³¹czaj¹c w to z³¹ metaboliczn¹ kontrolê. Identyfikacja pacjentów z celiaki¹ prowadzona jest obecnie za pomoc¹ skryningowych badañ serologicznych. Pocz¹tkowo prawid³owe wyniki tych badañ nie wykluczaj¹ wyst¹pienia celiakii dlatego te wskazane jest powtarzanie tych badañ. Stwierdzenia obecnoœci przeciwcia³ przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgA (IgAtTG ) jest bardziej czu³ym testem dla wykrywania bezobjawowych czy subklinicznych postaci celiakii ni badanie EMA. Biopsja jelita, jest potrzebna dla diagnostyki, jednak niektórzy pacjenci z obecnoœci¹ przeciwcia³ mog¹ nie wykazywaæ obecnoœci zmian histologicznych. Patients with autoimmune type 1 diabetes mellitus have often, besides immune diabetic markers, also other organ-specific antibodies. In many diabetic patients autoimmune thyroid diseases, i.e. Hashimoto thyroiditis and Grave s disease, with silent clinical course can be diagnosed. Because 50% of children with diabetes and significant titres of thyroid autoantibodies (ATA) develop thyroid problems within 3-4 years, examinations of thyroid antibodies should be performed yearly. In cases of significant antibody titres, thyroid function tests and ultrasound assessment are recommended in order to minimize the risk of undiagnosed hypothyroidism in these patients. Coeliac is an other disease commonly coexisting with type 1 diabetes mellitus and autoimmune thyroid diseases. It is recommended that screening for coeliac disease should be part of the routine investigation for all patients. Potential benefits of treatment coeliac disease is more prevalent in individuals with type 1 diabetes mellitus, and when untreated is associated with a number of medical complications, including poor glycaemic control. Identification of patients with coeliac has been facilitated in recent years by serological screening. Initial normal screening does not exclude coeliac and repeated screening is indicated, a positive IgA antibody test to ttg is a more sensitive parameter than EmA for silent coeliac disease in patients with diabetes. Confirmatory small bowel biopsy, however, remains necessary for diagnosis as some patients with positive antibodies may be without histological changes. 140 Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 3 E. Otto-Buczkowska i wsp.

2 Zjawiska immunologiczne, podobne jak w cukrzycy typu 1, obserwowane s¹ w innych chorobach autoimmunologicznych, takich jak autoimmunologiczne zapalenia tarczycy, celiakia, choroba Addisona czy toczeñ uk³adowy [2,4,11,14,20,25,29,32,34, 36,39]. W cukrzycy typu 1 pojawiaj¹ siê przeciwcia³a przeciw takim antygenom jak dekarboksylaza kwasu glutaminowego (anty-gad), bia³kowe fosfatazy tyrozynowe (IA2) czy insulina (IAA), jak równie przeciw niezdefiniowanym antygenom wyspowym (ICA). Ostatnio podnosi siê równie rolê autoprzeciwcia³ skierowanych przeciw antygenom komórek neuroektodermalnych wystêpuj¹cych w wyspach trzustkowych. W autoimmunologicznych zapaleniach tarczycy obserwuje siê obecnoœæ przeciwcia³ skierowanych przeciw receptorowi dla TSH (TSI), tyreoperoksydazie (ATP) czy tyreoglobulinie (ATG). W celiakii wystêpuj¹ przeciwcia³a przeciwgliadynowe (AGA), przeciwretikulinowe (ARA), przeciwendomysialne (EMA) oraz przeciwcia³a przeciw transglutaminazie tkankowej (anty ttg) [49,50]. W chorobie Addisona wystêpuj¹ swoiste przeciwcia³a przeciwmikrosomalne, przeciw 21- hydroksylazie czy 17OH-hydroksylazie [2]. Istnieje wiele doniesieñ na temat wspó³wystêpowania ró nego rodzaju przeciwcia³. W cukrzycy typu 1 obserwuje siê obecnoœæ przeciwcia³ skierowanych przeciwko antygenom swoistym dla celiakii czy autoimmologicznych zapaleñ tarczycy, przy czym mog¹ nie wystêpowaæ objawy kliniczne tych schorzeñ [2,4,5,7,9-11,14-16,19-22,24,25, 29,32,34]. W okresie prediabetes równie obserwuje siê wystêpowanie przeciwcia³ skierowanych przeciwko antygenom innych narz¹dów np. przeciw peroksydazie czy transglutaminazie tkankowej. W zespo³ach tych obecnoœæ przeciwcia³ przeciwnarz¹dowych na d³ugi czas wyprzedzaæ mo e wyst¹pienie klinicznych objawów schorzenia. Ilustruje to doniesienie Glastras i wsp. [9], którzy obserwowali przez 13 lat grupê 173 dzieci, u których w chwili rozpoznania cukrzycy przeprowadzono badania na obecnoœæ autoprzeciwcia³, w tym EMA. Autorzy ci stwierdzali znamiennie czêstszy rozwój schorzeñ tarczycy u dzieci, u których w chwili rozpoznania cukrzycy stwierdzano obecnoœæ ATG ni w grupie dzieci, u których nie stwierdzono wówczas obecnoœci tych przeciwcia³ (6/13 wobec 5/139 p< 0,001). Czworo dzieci, u których przy rozpoznaniu cukrzycy stwierdzono obecnoœæ EMA biopsj¹ potwierdzono obecnoœæ celiakii. U 5 dzieci, u których dosz³o do rozwoju schorzeñ tarczycy, w chwili rozpoznania cukrzycy nie wykazano obecnoœci przeciwcia³, a u 4 dzieci, u których dosz³o do rozwoju celiakii, w chwili rozpoznania cukrzycy nie stwierdzano obecnoœci EMA. Zdaniem autorów, wskazane jest wykonywanie badañ skryningowych w kierunku obecnoœci autoprzeciwcia³ p/narz¹dowych w odstêpach 2- letnich u dzieci, u których w chwili rozpoznania cukrzycy nie stwierdzano ich obecnoœci. Obszerne badania, których wyniki opublikowane zosta³y ostatnio przez Barker i wsp. [2], przeprowadzone by³y w grupie 814 pacjentów z cukrzyc¹ typu 1, rozpoznan¹ w wieku 9,5 lat (w granicach 5,83 13,08 r..), trwaj¹c¹ œrednio 3,4 lat. Wykonano badania w kierunku autoimmunologicznych schorzeñ tarczycy obecnoœæ ATA (anti-thyroid antibody); w kierunku celiakii anty ttg oraz przeciw 21-hydroksylazie (21-OHAb) w kierunku choroby Addisona. U pacjentów, u których stwierdzano obecnoœæ przeciwcia³, przeprowadzano dalsz¹ diagnostykê i w razie potwierdzenia choroby podejmowano stosowne leczenie. Obserwacje epidemiologiczne dotycz¹ce wspó³wystêpowania chorób autoimmunologicznych pozwoli³y na wyodrêbnienie kilku zespo³ów o charakterze poliendokrynopatii: Typ 1 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1, APS-I, zespó³ Blizzarda) charakteryzuje obecnoœæ przewlek³ej dro d ycy b³on œluzowych i skóry, samoistnej niedoczynnoœci przytarczyc oraz niewydolnoœci kory nadnerczy. Niektórzy autorzy s¹ zdania, e w typie tym obecne mog¹ byæ tak e inne przeciwcia³a. W tym zespole pierwsze objawy najczêœciej pojawiaj¹ siê w dzieciñstwie. Typ 2 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 2, APS II, zespó³ Schmidta, zespó³ Carpentera) charakteryzuje siê obecnoœci¹ choroby Addisona, autoimmunologiczn¹ chorob¹ tarczycy (zapalenie tarczycy lub choroba Gravesa-Basedowa) i/lub cukrzyc¹ typu 1. Typ 3 charakteryzuj¹ autoimmunologiczne schorzenia takie jak celiakia, ³ysienie plackowate, autoimmunologiczne zapalenia w¹troby czy miastenia gravis i inne choroby autoimmunologiczne (z wy³¹czeniem choroby Addisona i niedoczynnoœci przytarczyc), w tym równie cukrzyca typu 1. Typ 4 obejmuje inne, nie ujête wczeœniej zespo³y, którym towarzyszyæ mo e równie cukrzyca. Obserwacje kliniczne dotycz¹ce czêstszego wspó³wystêpowania ró nych chorób autoimmunologicznych w rodzinach osób chorych sugeruje mo liwoœæ wspólnego t³a genetyczne [6,13,18,31,44,48]. Najwiêksze znaczenie wydaje siê mieæ region koduj¹cy antygeny g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej MHC, zwany równie HLA (Human Leucocytes Antigens), oznaczony jako locus IDDM1 (Insulin Dependent Diabetes Mellitus). Dowodów na poligenowe pod³o e genetyczne chorób autoimmunologicznych i ich wspó³wystêpowania dostarczaj¹ badania bliÿni¹t jednojajowych. I tak na przyk³ad, w przypadku cukrzycy typu 1 wspó³czynnik zgodnoœci dla bliÿni¹t monozygotycznych wynosi 30-55%, dla choroby Gravesa-Basedowa 20-23% [3], a dla celiakii a oko³o 70% [6]. Wynika z tego, e zarówno czynniki œrodowiskowe, jak i genetyczne mog¹ braæ udzia³ w patogenezie tych chorób i ich wspó³wystêpowaniu. Z punktu widzenia wspó³wystêpowania chorób autoimmunologicznych interesuj¹ce wydaje siê locus zlokalizowane na d³ugim ramieniu chromosomu 2 (2q14-34). Celiakia Celiakia manifestuje siê ró norodnoœci¹ objawów klinicznych wynikaj¹c¹ z odmiennej wra liwoœci pacjentów na gluten [26,27, 34-36, 42,43,47]. Celiakia w cukrzycy typu 1 najczêœciej przebiega jako: postaæ ukryta (niema, asymptomatyczna), w której stwierdza siê zanik kosmków b³ony œluzowej jelita cienkiego przy sk¹pych, pojedynczych, czêsto okresowych niecharakterystycznych objawach klinicznych (bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, a tak- e niedobór masy cia³a i wzrostu). Pomimo charakterystycznych zmian b³ony œluzowej jelita cienkiego i obecnoœci swoistych przeciwcia³ w surowicy, nie wystêpuj¹ typowe objawy zespo³u z³ego wch³aniania. postaæ utajona (póÿno ujawniaj¹c¹ siê) w surowicy obecne s¹ przeciwcia³a swoiste dla celiakii bez objawów klinicznych i zmian w obrazie histologicznym. U tych chorych mo e w przysz³oœci pojawiæ siê zanik kosmków czêsto pod wp³ywem niekorzystnych czynników np. silny stres, przewlek³a infekcja, ci¹ a itp postaæ klasyczna (pe³noobjawowa) jest rzadko spotykana w cukrzycy typu 1. Do³¹czaj¹ca siê w przebiegu cukrzycy typu 1 celiakia mo e powodowaæ redukcjê zapotrzebowania na insulinê ze sk³onnoœci¹ do wystêpowania hipoglikemii. Inne objawy nasuwaj¹ce podejrzenie celiakii u chorych na cukrzycê typu 1 to niedobór masy cia³a, niski wzrost, opóÿnienie dojrzewania (zw³aszcza u ch³opców), nawracaj¹ce bóle brzucha, nieprawid³owe stolce, anemia niedobarwliwa, rozdra nienie [19,26,35,47]. U chorych b³êdnie zdiagnozowanych lub nieodpowiednio leczonych mo e dojœæ do wyst¹pienia powik³añ [34], z których najpowa niejsze to nowotwory przewodu pokarmowego (ch³oniaki jelita, rak gruczo³owy jelita cienkiego). Procesy z³oœliwe przewodu pokarmowego pojawiaj¹ siê w wieku doros³ym. Do innych powik³añ, spotykanych u osób doros³ych nale ¹: osteoporoza, osteopenia, hipoplazja szkliwa, próchnica zêbów, schorzenia neurologiczne, a tak e zaburzenia miesi¹czkowania i p³odnoœci, poronienia, wczesna menopauza. Wprowadzenie badañ przesiewowych w kierunku obecnoœci przeciwcia³ anty ttg oraz przeciw EMA w klasie IgA u chorych z cukrzyc¹ typu 1 umo liwia wczesn¹ diagnostykê celiakii bezobjawowej lub sk¹poobjawowej. Mniejsze znaczenie ma oznaczanie przeciwcia³ AGA i ARA [20,35,36,40,41, 47,49,50]. Czu³oœæ i swoistoœæ okreœlana jest odpowiednio dla EMA na 94% i 93%, a dla anty ttg na 92% i 95%. Istnieje dobra korelacja miêdzy poziomem tych przeciwcia³, a stopniem zaniku kosmków. Ich pomiary przeprowadzone tylko w klasie IgA mog¹ dawaæ fa³szywie ujemne wyniki w przypadku niedoboru tej klasy immunoglobuliny. Przeciwcia³a przeciw ttg mog¹ byæ wykrywane tak- e w przypadku innych chorób autoimmunologicznych. Z³otym standardem w diagnostyce choroby trzewnej pozostaje biopsja proksymalnego odcinka jelita cienkiego. Za rozpoznaniem celiakii przemawia stwierdzany III stopieñ zmian histologicznych w pobranych wycinkach jelita cienkiego wed³ug skali Marsha [50]. Dzieci poni ej 2 roku ycia mog¹ mieæ fa³szywie ujemny wynik badañ serologicznych. Jeœli wystêpuj¹ u nich objawy nasuwaj¹ce podejrzenie celiakii nale y wykonaæ biopsjê, pomimo negatywnych testów sero- Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 3 141

3 logicznych. Odpowiednio wczesne w³¹czenie diety bezglutenowej mo e zapobiec powik³aniom, które mia³yby negatywny wp³yw na przebieg cukrzycy i zaburzaæ dalszy harmonijny rozwój dziecka [1,17,26,40,50]. Skutecznoœæ terapii mo na monitorowaæ na podstawie objawów klinicznych oraz oznaczania EMA lub anty ttg. Pacjent choruj¹cy na celiakiê oraz cukrzycê typu 1 powinien byæ objêty specjalistyczn¹ opiek¹ diabetologiczn¹ i gastrologiczn¹. Systematyczne leczenie zapobiega powik³aniom, powoduje normalizacjê b³ony œluzowej jelita cienkiego i odrost kosmków, zanik przeciwcia³ typowych dla celiakii, wywiera tak e korzystny wp³yw na kontrolê metaboliczn¹ cukrzycy. W przypadkach opornych na leczenie nale y braæ pod uwagê nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceñ dietetycznych, szczególnie powoln¹ regeneracjê b³ony œluzowej jelita cienkiego lub nieprawid³ow¹ interpretacjê obrazu histopatologicznego. Schorzenia tarczycy Autoimmunologiczne choroby tarczycy towarzysz¹ce cukrzycy prezentuj¹ bardzo niejednorodny obraz kliniczny, od stanu zapalnego gruczo³u z niedoczynnoœci¹ (choroba Hashimoto) poprzez zmiany subkliniczne bez lub z bardzo dyskretnymi objawami klinicznymi dysfunkcji tarczycy, do pe³noobjawowej nadczynnoœci (choroba Graves- Basedowa) tarczycy [5,7,9,10,15,21,22, 24,32,37,39]. Jak ju wczeœniej wspomniano przebieg kliniczny chorób autoimmunologicznych towarzysz¹cych cukrzycy jest najczêœciej niemy klinicznie, co znacznie utrudnia ich wykrywanie. Dlatego wa ne jest ustalenie markerów tych schorzeñ oraz wprowadzenie badañ przesiewowych bezpoœrednio po rozpoznaniu cukrzycy [2,5,9,14,15,21,24, 32,37,39]. Z zakresu chorób tarczycy markerami takimi s¹: stê enie hormonów tarczycy (ft3, ft4) i TSH w surowicy; stwierdzenie obecnoœci przeciwcia³ tarczycowych przeciwko antygenom tarczycy (ATA) takim jak: tyreoperoksydaza (TPO), tyreoglobulina (TG) i receptor dla TSH. Trudny do wyrównania metabolicznego przebieg cukrzycy, zbyt wolne tempo wzrastania dziecka mog¹ sugerowaæ chorobê tarczycy u pacjenta z cukrzyc¹ typu 1. Schorzenia tarczycy o pod³o u autoimmunologicznym s¹ jednymi z najczêœciej towarzysz¹cych cukrzycy typu 1 schorzeñ autoimmunologicznych. Prospektywne, wieloletnie badania przeprowadzone przez Umpierrez i wsp. [45] w grupie 58 pacjentów, z cukrzyc¹ typu 1 rozpoznan¹ w wieku 19 ± 2 lat (w granicach 2-37 r..) wykaza³y dysfunkcjê gruczo³u tarczowego u 19 (33%) badanych, a u 18 z nich rozpoznano hipotyreozê. W badaniach tych, podobnie jak w obserwacjach innych autorów, stwierdzenie obecnoœci ATA radykalnie zwiêksza ryzyko rozwoju autoimmunologicznych schorzeñ tarczycy u chorych z cukrzyc¹ typu 1. Autorzy potwierdzaj¹ koniecznoœæ prowadzenia wieloletnich badañ skryningowych u wszystkich chorych z cukrzyc¹ typu 1, celem wczesnego wykrywania bezobjawowych lub subklinicznie przebiegaj¹cych chorób tarczycy. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, znane jako choroba Hashimoto lub limfocytarne zapalenie tarczycy jest procesem przewlek³ym i najczêstsz¹ przyczyn¹ nabytej niedoczynnoœci tarczycy zarówno w wieku rozwojowym, jak i u doros³ych. Do zniszczenia tyreocytów dochodzi w wyniku cytotoksycznego dzia³ania limfocytów T i nasilenia apoptozy w wyniku reakcji Fas/Fas L miêdzy tyreocytami. Obraz kliniczny autoimmunologicznego zapalenia tarczycy jest ma³o charakterystyczny i doœæ zró nicowany [30]. U wiêkszoœci pacjentów nie stwierdza siê adnych objawów klinicznych choroby. Rozpoznanie opiera siê na stwierdzeniu niskiego stê enia T4 i ft4 i zwiêkszonego stê enia TSH w surowicy, obecnoœci wysokiego miana ATA, a tak e charakterystycznego obrazu tarczycy w badaniu ultrasonograficznym. Manifestacja kliniczna niedoczynnoœci tarczycy wystêpuje póÿno i jest poprzedzona, podobnie jak w cukrzycy typu 1, zniszczeniem znacznej czêœci gruczo³u. Pierwszym objawem klinicznym niedoczynnoœci tarczycy u dzieci jest zwolnienie tempa wzrastania i problemy z nauk¹. Kontrola metaboliczna cukrzycy mo e ulec pogorszeniu ze wzglêdu na upoœledzone mechanizmy metabolizmu glukozy (zmniejszona glukoneogeneza i glikogenoliza, wolna przemiana glukozy w komórce) i zmniejszone zapotrzebowanie na insulinê, co stwarza zagro enie neuroglikopeni¹. Ponadto podwy szenie stê enia triglicerydów i cholesterolu w przebiegu niedoczynnoœci tarczycy mo e byæ przyczyn¹ wczeœniejszego wyst¹pienia angiopatii. Zastosowanie badañ przesiewowych bezpoœrednio po rozpoznaniu cukrzycy oraz systematyczne ich powtarzanie w czasie jej trwania zapewnia wczesne wykrycie dysfunkcji tarczycy, co mo e zapobiegaæ rozwojowi jawnej niedoczynnoœci ze wszystkimi jej nastêpstwami. Podstawowym celem leczenia niedoczynnoœci tarczycy jest wczesne zastosowanie substytucji preparatami L- tyroksyny, zapewniaj¹ce pacjentom prawid³owy wzrost i rozwój. Wdro enie leczenia hiperlipidemii oraz dobre wyrównanie metaboliczne cukrzycy zmniejsza wystêpowanie póÿnych powik³añ cukrzycy. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy z nadczynnoœci¹ (hipertyreoza) jest zespo³em zaburzeñ metabolicznych wynikaj¹cych z przewlek³ego nadmiaru hormonów tarczycy w organizmie. Zaburzenie to wystêpuje g³ównie jako choroba Graves-Basedowa i jest najczêstsz¹ postaci¹ nadczynnoœci tarczycy w wieku rozwojowym. Przyczyn¹ choroby jest nadmierna produkcja hormonów tarczycy przez tyreocyty w wyniku dzia³ania przeciwcia³ pobudzaj¹cych receptor TSH. W przeciwieñstwie do choroby Hashimoto, manifestacja kliniczna choroby wystêpuje wczeœnie, poprzedza j¹ minimalne tylko zniszczenie gruczo³u. Najbardziej charakterystyczne dla choroby Graves-Basedowa s¹ przeciwcia³a stymuluj¹ce receptor TSH (TSI thyroid stimulating immunoglobulin), a ich miano wykazuje zwi¹zek z nasileniem procesu chorobowego. Mniejsze znaczenie diagnostyczne ma obecnoœæ przeciwcia³ stymuluj¹cych rozrost gruczo³u tarczycy (TGI thyroid growth stimulating immunoglobulin), ATG (thyroglobulin antibody). Objawy kliniczne choroby s¹ doœæ charakterystyczne, a rozpoznanie choroby najczêœciej ustala siê ju w wyniku badania fizykalnego. O rozpoznaniu decyduj¹ badania hormonalne (stê enie T3, T4 lub ich frakcji wolnych oraz TSH w surowicy), wykrycie obecnoœci przeciwcia³ TSI oraz niejednorodna echogenicznoœæ narz¹du w badaniu USG tarczycy. Przebieg cukrzycy u dzieci z towarzysz¹c¹ nadczynnoœci¹ tarczycy jest bardzo chwiejny, glikemie trudne do wyrównania. Wzrasta zapotrzebowanie na insulinê g³ównie w wyniku rozwijaj¹cej siê insulinoopornoœci i szybkiego tkankowego metabolizmu insuliny, jednoczeœnie dochodzi do zwiêkszonego wch³aniania glukozy z jelit, zwiêkszonej glukoneogenezy i zmniejszonej syntezy glikogenu. Ponad to w stanach tyreotoksykozy zwiêksza siê wydzielanie hormonu wzrostu, równie odpowiedzialnego za zwiêkszenie glikemii. W konsekwencji czêsto rozwija siê kwasica ketonowa. Najwa niejszym celem leczenia nadczynnoœci tarczycy u dzieci jest uzyskanie d³ugotrwa- ³ej remisji kliniczno-biochemicznej umo liwiaj¹cej im prawid³owy wzrost i rozwój oraz poprawê wyrównania metabolicznego cukrzycy. Coraz czêœciej spotykan¹ metod¹ leczenia z wyboru jest radiojodoterapia. W cukrzycy znacznie czêœciej ni jawne klinicznie postaci dysfunkcji tarczycy wystêpuj¹ postaci subkliniczne [2,45]. Subkliniczna niedoczynnoœæ tarczycy przebiega skrycie, bez widocznych objawów klinicznych hipotyreozy, przy prawid³owym stê eniu T4 lub ft4 i nieznacznie zwiêkszonym stê eniu TSH przed lub po podaniu tyreoliberyny (TRH) Te przypadki wykrywane s¹ w czasie badañ przesiewowych. Subkliniczn¹ postaæ nadczynnoœci tarczycy charakteryzuje brak wyraÿnych klinicznych objawów nadczynnoœci, prawid³owe stê enie hormonów tarczycy i obni one stê enie TSH. Chocia nie ma dotychczas jednoznacznego stanowiska czy leczyæ subkliniczne formy zaburzeñ funkcji tarczycy, to wobec licznych doniesieñ o korzyœciach wynikaj¹cych z w³¹czonego leczenia ma³ymi dawkami L- tyroksyny leczenie takie jest w pe³ni uzasadnione. W celu wczesnego wykrycia chorób tarczycy u pacjentów z cukrzyc¹ typu 1 postuluje siê okreœlenie stê eñ ATA oraz badanie ultrasonograficzne tarczycy na pocz¹tku zachorowania na cukrzycê. U chorych z podwy szonym mianem tych przeciwcia³ i/ lub zmianami w obrazie USG nale y oznaczyæ hormony tarczycy (ft3, ft4 i TSH). Badania te powinny byæ powtarzane co rok lub czêœciej, w razie wyst¹pienia objawów sugeruj¹cych dysfunkcjê tarczycy. Stwierdzenie nieprawid³owych stê eñ hormonów wymaga w³¹czenia odpowiedniego leczenia. Podobne zalecenia odnosz¹ siê do przeprowadzania badañ przesiewowych w kierunku obecnoœci anty ttg i EMA w klasie IgA u chorych z cukrzyc¹ typu 1, bowiem 142 Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 3 E. Otto-Buczkowska i wsp.

4 umo liwia to wczesn¹ diagnostykê sk¹poobjawowych i niemych postaci celiakii. Wyst¹pienie objawów klinicznych, b¹dÿ utrzymywanie siê wysokiego miana przeciwcia³ s¹ wskazaniem do wykonania biopsji jelita. Tak e chorzy z wysokim mianem przeciwcia³ 21-OH wymagaj¹ dalszej diagnostyki [2]. Dla ilustracji problemów diagnostycznych i terapeutycznych przedstawiono opis przypadków. Opis przypadków 1. A.R. ch³opiec u. w 1992 r. Cukrzycê typu 1 rozpoznano w grudniu 2003 r. (stwierdzono obecnoœæ przeciwcia³ IAA, IA2). W marcu 2004 r., w zwi¹zku ze stwierdzeniem podwy szonego poziomu anty ttg, wykonano biopsjê jelita, która wykaza³a zwiêkszon¹ liczb¹ limfocytów œródnab³onkowych powy ej 40 L/E oraz zanik kosmków jelitowych (wg Marsha III B). Rozpoznano celiakiê, w³¹czono dietê bezglutenow¹. W tym czasie stê enie hormonów tarczycy by³o prawid³owe (ft4 0,96 ng/dl; TSH 1,74 mlu/l), poziom przeciwcia³ niski ATA. W zwi¹zku ze znacznymi wahaniami glikemii w marcu 2005 r. ch³opiec by³ hospitalizowany, a przeprowadzone badania kontrolne wykaza³y narastanie poziomu przeciwcia³ p/tarczycowych, stê enie hormonów w granicach normy (ft4 1,53 ng/dl; TSH 1,19 mlu/l). Wykonana biopsja tarczycy nie wykaza³a zmian zanikowych. Zmodyfikowano insulinoterapiê, zlecono kontynuowanie stosowania diety bezglutenowej i sta³¹ kontrolê w poradni endokrynologicznej, gastrologicznej i diabetologicznej. 2. L.M., dziewczynka ur. w 1992 roku z cukrzyc¹ typu 1 rozpoznan¹ w 2001 r. (stwierdzono podwy szone miano przeciwcia³ GAD i IA2). W 2004 roku stwierdzono wzrost stê enia przeciwcia³ przeciw ttg. Wykonano biopsjê jelita, która wykaza³a zanik kosmków jelitowych (III wg Marsha). Rozpoznano celiakiê i w³¹czono dietê bezglutenow¹. W styczniu 2005 roku w trakcie hospitalizacji z powodu dekompensacji cukrzycy stwierdzono podwy szone miano ATA (zarówno ATP jak i ATG). Rozpoznano limfocytarne zapalenie tarczycy. Jednoczeœnie wykonano badania w kierunku chorób tkanki ³¹cznej uzyskuj¹c dodatni poziom przeciwcia³ przeciwj¹drowych ANA, Scl-70, Hep 2. W chwili obecnej rozszerzono diagnostykê w tym kierunku. 3. B.K. dziewczynka ur. w 1993 r. W maju 1996 r z powodu wyst¹pienia nawracaj¹cych, przewlek³ych biegunek, bólów brzucha, braku ³aknienia, oznaczono EMA, uzyskuj¹c podwy szone miano IgAEMA. Wykonano biopsjê jelita, która wykaza³a zanik kosmków jelitowych (wg Marsha III A). Rozpoznano celiakiê, w³¹czono dietê bezglutenow¹. W lutym 1999 r. rozpoznano cukrzycê typu 1 (obecnoœæ przeciwcia³ GAD, IA2). We wrzeœniu 2002 r. stwierdzono podwy szone miano ATP, przy prawid³owym stê eniu ATG, poziom ft4-0,98 ng/ml, TSH 4,8 miu/l. Rozpoznano zapalenie tarczycy, rozpoczêto leczenie preparatem L-tyroksyny. W czerwcu 2003 r. z powodu przeciwcia³ stwierdzenia podwy szonego miana przeciwcia³ ttg, wykonano kontroln¹ biopsjê jelita cienkiego, w której stwierdzono ³agodny ogniskowy zanik, wynikaj¹cy prawdopodobnie z nieprzestrzegania diety bezglutenowej. Zlecono kontynuacjê diety bezglutenowej i sta³¹ kontrolê w poradni diabetologicznej, endokrynologicznej i gastrologicznej. 4. B.M., ch³opiec ur. w 1989 r. z obci¹ onym wywiadem rodzinnym (ojciec-cukrzyca typu 1) w sierpniu 2003 r. zosta³ przyjêty z podejrzeniem cukrzycy (s³abo wyra- one objawy kliniczne). Na podstawie przeprowadzonych badañ dodatkowych (OGTT, HbA1c, obecnoœæ przeciwcia³ anty-gad) rozpoznano cukrzycê typu 1. Jednoczeœnie na podstawie badañ laboratoryjnych stwierdzono nadczynnoœæ tarczycy (TSH 0,045 miu/l, ft4 4,5 ng/ ml, podwy szone miano ATA, charakterystyczny obraz w badaniu USG tarczycy). Rozpoczêto leczenie tyreostatykami, które kontynuowano przez dwa lata. Stopieñ wyrównania cukrzycy w tym czasie by³ zmienny po kilkumiesiêcznej remisji obserwowano trudnoœci z utrzymaniem w³aœciwej kontroli metabolicznej. Po zakoñczonej terapii tyreostatykami osi¹gniêto poprawê wyrównania cukrzycy. Po 10 miesi¹cach nast¹pi³ nawrót klinicznych i laboratoryjnych objawów nadczynnoœci tarczycy podjêto decyzjê o leczeniu radiojodem. Aktualnie ch³opiec otrzymuje preparat L-tyroksyny, przebieg cukrzycy nadal pozostaje chwiejny (œr. HbA1c 7,8%) z uwagi na nieprzestrzeganie samokontroli. Piœmiennictwo 1. Amin R., Murphy N., Edge J. et al.: A longitudinal study of the effects of a gluten free diet on glycemic control and weight gain in subjects with type 1 diabetes and celiac disease. Diabetes Care 2002, 25, Barker J.M., Yu J., Yu L. et al.: Autoantibody subspecificity in type 1 diabetes. Risk for organspecific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care 2005, 28, Brix T.X., Christensen K., Homl N.V. et al.: A population based study of Graves disease in Danish twins. Clin. Endocrinol. 1998, 48, Crone J., Rami B., Huber W.D. et al.: Prevalence of celiac disease and follow-up of EMA in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003, 37, Czerniawska E., Szalecki M., Pi¹tkowska E. et al.: Wystêpowanie przeciwcia³ przeciwtarczycowych (TPO i ATG) u dzieci ze œwie o rozpoznan¹ cukrzyc¹ typu 1 leczonych w dwóch oœrodkach diabetologicznych: ³ódzkim i kieleckim. Medycyna Wieku Rozwojowego 2003, 7, Doolan A., Donaghue K., Fairchild M. et al.: Use of HLA typing in diagnosing celiac disease in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005, 28, Fernandez-Castaner M., Molina A., Lopez-Jimenez L. et al.: Clinical presentation and early course of type 1 diabetes in patients with and without thyroid autoimmunity. Diabetes Care 1999, 22, Freemark M., Levitsky L.: Screening for celiac disease in children with type 1 diabetes. Two views of controversy. Diabetes Care. 2003, 26, Glastras S.J., Craig M.E., Verge C.F. et al.: The role of autoimmunity at diagnosis of type 1 diabetes in the development of thyroid and celiac disease and microvascular complications. Diabetes Care 2005, 28, Hansen D., Bennedbaek F.N., Hoier-Madsen M. et al.: A prospective study of thyroid function, morphology and autoimmunity in young patients with type 1 diabetes. Eur J. Endocrinol. 2003, 148, Hanukoglu A., Mizrachi A., Dalal I. et al.: Extrapancreatic autoimmune manifestations in type 1 diabetes patients and their first-degree relatives. A multicenter study. Diabetes Care 2003, 26, Holmes G.: Screening for celiac disease in type 1 diabetes. Arch. Dis. Child. 2002, 87, Houlston R.S., Ford D.: Genetics of coeliac disease. Q. J. Med. 1996, 89, Jaeger C., Hatziagelaki E., Petzoldt R., Bretzel R.G.: Comparative analysis of organ-specific autoantibodies and celiac disease-associated antibodies in type 1 diabetic patients, their first-degree relatives, and healthy control subjects. Diabetes Care 2001, 24, Kalicka-Kasperczyk A., Dziatkowiak H., Bartnik- Mikuta A. et al.: Thyroid peroxidase antibodies and thyroid diseases in children and adolescents with newly diagnosed type 1 diabetes. Przegl. Lek. 2002, 59, Karczewska K., Jarosz-Chobot P., Wiederman G. i wsp.: Wspó³istnienie cukrzycy typu 1 i celiakii. Przegl. Ped. 1996, Supl.1/3, Karczewska K., Wiedermann G., Pieni¹ ek W., Jarosz Chobot P.: Jakie znaczenie ma zastosowanie diety bezglutenowej u dziecka z cukrzyc¹ typu I i œwie o rozpoznan¹ celiaki¹. Przegl. Ped.1996 (Supl. 1/3), Kasner J., ukasik M., Siekiera U.: Antygeny HLA u dzieci z cukrzyc¹ typu I i celiaki¹. Przegl. Ped. 1996, (Supl. 1/3), Kaspers S., Kordonouri O., Schober E. et al.: German Working Group for Pediatric Diabetology Anthropometry, metabolic control, and thyroid auto-immunity in type 1 diabetes with celiac disease: A multicenter survey. J. Pediatr. 2004, 145, Kaukinen K., Collin P., Mykkanen A.H. et al.: Celiac disease and autoimmune endocrinologic disorders. Dig. Dis. Sci. 2000, 45, Kordonouri O., Deiss D., Dann T. et al.: Predictivity of thyroid autoantibodies for the develpment of thyroid disorders in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabet. Med. 2002, 19, Kordonouri O., Hartmann R., Deiss D. et al.: Natural course of autoimmune thyroiditis in type 1 diabetes association with gender, age, diabetes duration, and puberty. Arch. Dis. Child. 2005, 90, Korman E., Smorawiñska A., Pankowska-Miciak U.: Czynnoœæ hormonalna tarczycy u dzieci chorych na cukrzycê insulinozale n¹. Ped. Pol. 1990, 65, Korpal-Szczyrska M., Dorant B., Birkholz D. et al.: Przeciwcia³a przeciwtarczycowe u dzieci ze œwie o rozpoznan¹ cukrzyc¹ typu 1. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego 2002, 8, Krêtowski A., Myœliwiec J., Kowalska I., Kinalska I.: Wspó³wystêpowanie cukrzycy insulinozale nej z innymi endokrynopatiami o pod³o u autoimmunologicznym. Terapia 2000, 6-7, Kuœ A., Rujner J., Piontek E., Brett-Chruœciel J.: Analiza przebiegu celiakii u dzieci z cukrzyc¹ typu 1. Nowa Pediatria 1999, 15, Lazzarotto F., Basso D., Plebani M. et al.: Celiac disease and type 1 diabetes. Diabetes Care. 2003, 26, Lindberg B., Ericsson U-B., Ljuhg R.,Ivarsson S- A.: High prevalence of thyroid autoantibodies at diagnosis of insulin-dependent diabetes mellitus in Swedish children. J. Clin. Med. 1997, 130, Li Voon Chong J.S., Leong K.S., Wallymahmed M. et al.: Is coeliac disease more prevalent in young adults with coexisting Type 1 diabetes mellitus and autoimmune thyroid disease compared with those with Type 1 diabetes mellitus alone? Diabet. Med. 2002, 19, Mccanlies E., Oleary L.A., Foley T. et al.: Hashimoto s thyroiditis and insulin-dependent diabetes mellitus: differences among individuals with and without abnormal thyroid function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, M³ynarski W.: Pod³o e genetyczne wspó³wystêpowania chorób autoimmunologicznych z cukrzyc¹ typu1. Przegl. Ped. 2003, 33, Myœliwiec J., Krêtowski A., Szelachowska M.: Wspó³wystepowanie choroby Addisona, cukrzycy typu 1 i autoimmunologicznych chorób tarczycy. Endokrynol. Pol. 1998, 49, Muchacka-Bianga M., Deja G., Jarosz-Chobot P., Koehler B.: Zaburzenia funkcji tarczycy u dzieci z cukrzyc¹ typu 1 przewlekle zdekompensowanych. Diabetologia Pol. 2000, 7, Not T., Tommasini A., Tonini G., Buratti E. et al.: Undiagnosed coeliac disease and risk of autoimmune disorders in subjects with Type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2001, 44, Otto-Buczkowska E.: Kompendium wiedzy o cukrzycy wybrane zagadnienia patologii, diagnostyki i leczenia. a-medica press, Bielsko-Bia³a, Otto-Buczkowska E.: Celiakia u chorych na cukrzycê. [W:] Cukrzyca wieku rozwojowego. Otto Buczkowska E. (red.), Urban & Partner, Wroc³aw 1999, Prina Cerai L.M., Weber G., Meschi F. et al.: Prevalence of thyroid autoantibodies and disease in diabetic children and adolescents. Diabetes Care 1994, 17, Roldan M.B., Alonso M. Barrio R.: Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Nutr. Metab. 1999, 12, Ruan Q.G., She J.X.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1 and the autoimmune regulator. Clin. Lab. Med. 2004, 24, Rujner J., Brett-Chruœciel J., Piontek E.: Projekt standardów postêpowania dietetycznego w celiakii. Standarty rozpoznawania celiakii w cukrzycy typu 1. Standardy Medyczne Lekarza Pediatry 2002, 4, 15-23, Rujner J., Dura W., Stolarczyk A. i wsp.: Przeciwcia³a przeciwgliadynowe i przeciwko endomysium jako test przesiewowy w kierunku celiakii u dzieci chorych na cukrzycê insulinozale n¹. Diabet. Pol. 1994, 1, Rujner J., Piontek E., Czarnecka G.i wsp.: Wystêpowanie celiakii u dzieci z cukrzyc¹ insulinozale n¹ typu 1. Przegl Ped. 1996, (Supl. 1/3), Tomer Y.: Unraveling the genetic susceptibility to autoimmune thyroid diseases: CTLA-4 takes the stage. Thyroid 2001, 11, Schuppan D., Hahn E.: Celiac disease and its links Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 3 143

5 to type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001, 14 (Supl.1), Umpierrez G.E., Latif K.A., Murphy M.B. et al.: Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a longitudinal study. Diabetes Care 2003, 26, Ventura A., Neri E., Ughi C. et al.: Gluten-dependent diabetes-related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiac disease. J. Pediatr. 2000, 137, Viscardi M., Barera G., Bonfanti R. et al.: Occurrence of coeliac disease after the onset of IDDM: a six years follow up. J. Ped. Gastr. Nutr. 2000, 31, S Witas H.W., M³ynarski W., Ró alski M et al.: Study of Polish coeliac patients: HLA-DQ amino acid variants involved in antigen presentation. Centr. Eur. J. Immunol. 1997, 22, Wytyczne dotycz¹ce diagnostyki i leczenia celiakii u dzieci cz. I. t³umaczenie zaleceñ NASPGHN. Med. Prakt. pediatria 2005, Wytyczne dotycz¹ce diagnostyki i leczenia celiakii u dzieci. Zalecenia NASPGHAN. (t³umaczenie polskie)- cz.ii. Med. Prakt. pediatria 2005, 4, Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 3 E. Otto-Buczkowska i wsp.

6 Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 3 145