Memantyna nowa strategia postępowania w chorobie Alzheimera. Antagoniści receptora NMDA i ich rola w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych OUN

Transkrypt

1 PRZEDRUK Rada Naukowa Prof. dr hab. Jerzy Kulczycki I Klinika Neurologiczna Przewodniczący Rady Naukowej Prof. dr hab. Maria Barcikowska Klinika Neurologiczna CSK MSWiA w Warszawie Prof. dr hab. Czesław Czabała Prof. dr hab. Anna Członkowska II Klinika Neurologiczna Prof. dr hab. Barbara Emeryk Katedra i Klinika Neurologii AM w Warszawie Prof. dr hab. Urszula Fiszer Klinika Neurologii i Epileptologii w Warszawie Prof. dr hab. Sergiusz Jóźwiak Klinika Neurologii i Epileptologii, Instytut Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie Doc. dr hab. Waldemar Koszewski Klinika Neurochirurgii AM w Warszawie Prof. dr hab. Jerzy Kotowicz Klinika Neurologii CSK WAM Prof. dr hab. Hubert Kwieciński Klinika Neurologii AM w Warszawie Prof. dr hab. med. Andrzej Kwolek Instytut Fizjoterapii, Oddział Rehabilitacji Szpital Woj. Nr 2 w Rzeszowie Prof. dr hab. Jerzy Majkowski Polska Liga Przeciwpadaczkowa w Warszawie Prof. dr hab. Przemysław Nowacki Katedra i Klinika Neurologii Pomorskiej Akademii Medycznej Prof. dr hab. Grzegorz Opala Katedra i Klinika Neurologii Wieku Podeszłego Śląskiej Akademii Medycznej Prof. dr hab., dr h.c. Antoni Prusiński Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Prof. Peter Sandercock Department of Clinical Neurosciences The University of Edinburgh Prof. dr hab. Zbigniew Stelmasiak Katedra i Klinika Neurologii AM w Lublinie Doc. dr hab. Janusz Wendorff Klinika Neurologii, Instytut Centurm Zdrowia Matki Polki w Łodzi Wydawca Professional Medicine Promotion Sp. z o.o Warszawa; ul. Wita Stwosza 49 tel. (22) (66); fax (22) , pmp@pmp.med.pl Prezes Konrad Kleczkowski Redaktor Naczelna doc. dr hab. Danuta Ryglewicz I Klinika Neurologiczna, Redaktor Prowadząca dr n. med. Aneta Nitsch-Osuch tel. (22) w. 17; aneta.osuch@pmp.med.pl Sekretarz Redakcji Jolanta Jamiołkowska; jolanta.jamiolkowska@pmp.med.pl Redaktor dr Anatol Mickielewicz; anatol@amwaw.edu.pl Dyrektor Artystyczny Robert Dobrzyński Dyrektor Biura Reklamy Wojciech Czaplicki tel. (22) w. 13; wojtek.czaplicki@pmp.med.pl Promocja AGENCJA PROMOCJI WIEDZY Agnieszka Jakubiec; tel. (22) agnieszka.jakubiec@apw.com.pl Skład i łamanie Anna Zamorska Druk DRUKPOL, Warszawa ul. Stępińska 22/30, tel. (22) Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i adiustacji tekstów. Memantyna nowa strategia postępowania w chorobie Alzheimera Antagoniści receptora NMDA i ich rola w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych OUN Artykuły ukazały się w Neurologica 3/2003 i Neurologica 2/2004 wydanie specjalne 1

2 2 NEUROLOGIA DLA PRAKTYKA MEMANTYNA NOWA STRATEGIA POSTĘPOWANIA W CHOROBIE ALZHEIMERA Sławomir Michalak Zakład Neurochemii Klinicznej, Katedra Neurologii AM w Poznaniu 2 Współczesne kierunki leczenia choroby Alzheimera (AD Alzheimer s disease) skupiają się na modyfikacji patomechanizmów zaangażowanych w rozwój tego, związanego z neurodegeneracją, otępienia. Przyjęte strategie terapeutyczne obejmują przede wszystkim wpływ na układ cholinergiczny poprzez stosowane od wielu lat inhibitory acetylocholinoesterazy (początkowo takrynę, później donepezil, riwastygminę i galantaminę), bowiem nasilony zanik neuronów cholinergicznych uznany jest za główny i najlepiej poznany patomechanizm rozwoju AD. Wiadomo jednak, że procesy zwyrodnieniowe obejmują także inne układy neuroprzekaźnikowe, w tym glutaminergiczny, serotoninergiczny i noradrenergiczny. Nowym celem farmakologicznym stały się receptory kwasu glutaminowego, a ich zaangażowanie w rozwój procesów neurodegeneracyjnych zostało ostatnio udowodnione (Windblad, 2003). Jednymi z receptorów kwasu glutaminowego są receptory NMDA (N-metylo-D-asparginian), które w warunkach fizjologicznych i przy prawidłowym pobudzeniu uczestniczą w procesach związanych z plastycznością synaps, takich jak uczenie się i pamięć. W przebiegu AD dochodzi do nadmiernego pobudzenia receptorów NMDA, co prowadzi do nasilonego napływu jonów wapnia do komórek, a w jego następstwie wyzwolenia szeregu reakcji biochemicznych (uwolnienie z mitochondriów czynnika indukującego apoptozę, endonukleazę G, cytochrom c i białka Smac/DIABLO second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP-binding protein with low PI), które aktywują układ kaspaz. Następstwem tych procesów jest śmierć neuronów (Friedlander, 2003). Patologiczne pobudzenie receptorów NMDA i wynikający z niego nasilony napływ jonów wapnia powoduje wzrost sygnałów o charakterze szumu, co z kolei uniemożliwia identyfikację istotnych bodźców. Jednym z antagonistów receptorów NMDA jest memantyna. W 1982 roku lek ten wprowadzono w Niemczech do stosowania w wielu wskazaniach, w 2002 roku zaaprobowany został w Unii Europejskiej do stosowania w umiarkowanie ciężkiej i ciężkiej postaci AD, a w 2003 roku w USA w umiarkowanej i ciężkiej postaci AD (Windblad, 2003). Memantyna jest wprawdzie niekompetytywnym, zależnym od potencjału antagonistą receptora NMDA, ale jej działanie w mniejszym stopniu zależy od potencjału niż ma to miejsce w przypadku jonów magnezu. Dla zniesienia blokowania receptorów wywołanego memantyną konieczna jest zatem większa depolaryzacja neuronów niż przy blokowaniu magnezem. U osób z AD leczonych memantyną dochodzi do zablokowania receptorów NMDA, a przez to do obniżenia poziomu szumu tła i umożliwienia wykrywania istotnych sygnałów. Memantyna nie wpływa natomiast na sygnały fizjologiczne (Danysz, 2000). Zastosowanie memantyny w badaniach in vitro w dawkach terapeutycznych w hodowli komórek rdzeniaka zarodkowego powodowało obniżenie poziomu białka prekursorowego amyloidu (APP), co sugeruje, że lek ten może hamować powstawanie toksycznych peptydów Ab (Lahiri i wsp., 2004). Wiadomo, że tak jak istnieje wiele mechanizmów prowadzących do neurodegeneracji w przebiegu AD, tak też objawy kliniczne dotyczą wielu sfer: funkcji poznawczych, aktywności oraz zachowania i psychiki. Badanie skuteczności leków stosowanych w leczeniu choroby Alzheimera opiera się na ocenie ich wpływu na poszczególne sfery objawów klinicznych. Spośród badań klinicznych oceniających skuteczność memantyny na pierwszym miejscu należy wymienić badanie przeprowadzone na Łotwie przez Windblada i Poritis (1999). Włączano do niego przebywających w domach opieki chorych zarówno z otępieniem naczyniopochodnym, jak i chorobą Alzheimera. Kryteria włączenia opierano na DSM III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders revised third edition), GDS (global deterioration scale) i MMSE (mini-mental state examination, średnio 6,7). Do badania włączono 166 chorych, a AD rozpoznano u 79 osób. Obserwację prowadzono przez 12 tygodni i odnotowano poprawę w zakresie skali oceny globalnej (CGI-C clinical global impression of change), uzależnienia od opiekuna (BGP Beurteilungsskala für geriatrische patienten) oraz funkcjonowania (test D). Wyniki badania Windblada i Poritis przeanalizowano w zakresie poszczególnych czynności składających się na codzienną aktywność chorych (Doody i wsp., 2004). W wyniku tej analizy stwierdzono, że chorzy otrzymujący memantynę wykazywali poprawę zdolności do wstawania, poruszania się, mycia się i ubierania oraz korzystania z toalety. Przeprowadzone przez Reisberga i wsp. (2003) badanie skuteczności działania memantyny w umiarkowanej i ciężkiej postaci AD objęło 252 chorych obserwowanych w USA przez 28 tygodni. Rozpoznanie ustaprzedruk

3 NEUROLOGIA DLA PRAKTYKA 3 lano na podstawie kryteriów diagnostycznych DSM IV, NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke AD and Related Disorders Association), MMSE (średnio 7,9), GDS i FAST (functional assessment staging instrument). Ponad 95% chorych uczestniczących w badaniu zaliczono do 6 fazy w skali FAST, wszyscy mieli trudności z samodzielnym ubieraniem, wielu z kąpielą i korzystaniem z toalety, a niektórzy nie kontrolowali potrzeb fizjologicznych. Badanie ukończyło 181 chorych (72%t), spośród których otrzymujący memantynę wykazywali poprawę w zakresie skali oceny ogólnej (CI- BIC-Plus Clinician s Interview-Based Impression of Change Plus caregiver input), skali aktywności dnia codziennego (ADCS-ADLsev Alzheimer s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living modified for severe dementia) oraz skali oceny chorych z ciężkim otępieniem (SIB severe impairment battery). Nie wykazano istotnych różnic w skalach MMSE, GDS i NPI (neuropsychiatric inventory). Istotną korzyścią, jaką odnotowano w badaniu Reisberga, poza poprawą w zakresie funkcjonowania, było ograniczenie ilości czasu poświęcanego tygodniowo choremu przez opiekuna. Analiza poszczególnych czynności przeprowadzona przez Doody i wsp. (2004) wykazała, że, w porównaniu do otrzymujących placebo, chorzy leczeni memantyną poprawiali się w zakresie zdolności prowadzenia rozmowy, a pogarszanie funkcji obejmujących sprzątanie po posiłkach i wyrzucania odpadków nasilone było w mniejszym stopniu. Przedstawione wyniki badań podstawowych (Windblad i Poritis, Reisberg) oraz oparta na nich szczegółowa analiza funkcji (Doodle) uwypuklają korzyści, jakie może czerpać z leczenia memantyną zarówno opiekun chorego żyjącego w społeczności, jak i wykwalifikowany personel w przypadku chorych żyjących w domach opieki. Skuteczność stosowania memantyny oceniana była także u chorych leczonych uprzednio donepezilem przez ponad 6 miesięcy ze stałą dawką utrzymaną przez co najmniej 3 miesiące. Badanie przeprowadzone przez Tariota i wsp. (2004) objęło 404 chorych z umiarkowaną i ciężką postacią choroby Alzheimera obserwowanych przez 24 tygodnie. Wykazano poprawę w skali SIB, ograniczenie pogarszenia w skali ADCS-ADL i CIBIC-Plus. Oceniano także memantynę w łagodnej i ciężkiej postaci choroby Alzheimera (Peskind i wsp., 2004). Obserwowani przez 24 tygodnie chorzy, którzy otrzymywali memantynę w monoterapii, poprawiali się w skalach ADAS-cog (Alzheimer s Disease Assessment Scale, cognitive subscale), CIBIC-Plus i NPI. Obserwacje dotyczące wpływu memantyny na przebieg pierwotnie zwyrodnieniowego otępienia, jakim jest AD, oraz znany wpływ niedokrwienia na pobudzenie receptorów NMDA stały się przyczynkiem do podjęcia badań klinicznych nad oceną skuteczności tego leku w otępieniu naczyniopochodnym. Orgogozo i wsp. (2002) obserwowali przez 28 tygodni 403 chorych z otępieniem naczyniopochodnym rozpoznanym na podstawie kryteriów NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherché et l Enseignement en Neurosciences). W grupie chorych leczonych memantyną uzyskano poprawę w skali ADAS-cog i MMSE. Z kolei badanie Wilcocka i wsp. (2002) objęło 548 chorych, u których otępienie naczyniopochodne rozpoznano na podstawie kryteriów DSM III-R i NINDS-AIREN. Po 28 tygodniach obserwacji stan chorych leczonych memantyną pogarszał się w mniejszym stopniu w zakresie skali ADAS-cog niż stan osób otrzymujących placebo. Największe pozytywne oddziaływanie memantyny obserwowano u chorych z wynikiem MMSE poniżej 15 punktów. Podsumowując, pierwszy zarejestrowany w leczeniu otępień antagonista receptora NMDA otworzył nowe możliwości postępowania zarówno w pierwotnie zwyrodnieniowym otępieniu alzheimerowskim, jak i w otępieniu naczyniopochodnym. Korzyści wynikające z badań klinicznych przeprowadzonych nad memantyną dotyczą przede wszystkim poprawy funkcjonowania chorych ograniczają ich uzależnienie od opiekuna oraz ilość czasu poświęcanego przez opiekuna na sprawowanie nadzoru. Zmniejsza to bezpośrednie i pośrednie koszty społeczne związane z opieką nad osobami z AD i otępieniem naczyniopochodnym. Piśmiennictwo 1. Windblad B.: Memantine and Alzheimer s disease. Science Press Ltd., London, Friedlander R.M.: Apoptosis and Caspases in Neurodegenerative Diseases. NEJM 2003, 348: Danysz W, Parsons CG, Möbius H-J, et al. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer s disease a unified hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000; 2: Lahiri D.K., Alley G.M., Chen D., Banerjee P.K., Farlow M.R.: Therapeutic concentrations of memantine alter the processing of amyloid precursor protein in human neuroblastoma cells. 8 th International Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, April 2004, Montreal, Canada. 5. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the M-BEST study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriat Psychiatry 1999; 14: Reisberg B., Doody R., Stöffler A., Schmitt F., Ferris S., Möbius H.J.: Memantine in moderate-to-severe Alzheimer s disease. N Engl J Med 2003, 348: przedruk 7. Doody R., Wirth Y., Schmitt F., Möbius H.J.: Specific functional effects of memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2004,18: Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T., Graham S.M., McDonald S., Gergel I.: Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. JAMA 2004, 291 (3): Peskind E., Potkin S., Pomara N., McDonald S., Xie Y., Gergel I.: Memantine monotherapy is effective and safe for the treatment of mild to moderate Alzheimer s disease: a randomized controlled trial. The 17th Annual Meeting of the American Association for Geriatric Psychiatry; February 21-24, 2004; Baltimore, MD. 10. Orgogozo J.-M., Rigaud A.-S., Stöffler A., Möbius H.-J., Forette F.: Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia. A randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke. 2002, 33:

4 4 NEUROLOGIA DLA PRAKTYKA ANTAGONIŚCI RECEPTORA NMDA I ICH ROLA W LECZENIU CHORÓB NEURODEGENERACYJNYCH OUN Prof. dr hab. med. Adam Płaźnik, dr n. med. Ewa Taracha mgr Małgorzata Lehner Zakład Neurochemii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie 4 Podstawową rolę w procesach związanych z pamięcią i uczeniem odgrywają hipokampy i kora mózgu, obszary w których stwierdzono znaczne uszkodzenie neuronów glutaminianergicznych w przebiegu choroby Alzheimera. Są one stymulowane przez kwas glutaminowy - główny neuroprzekaźnik pobudzający w mózgu. Zwiększony poziom kwasu glutaminowego może przyczyniać się do powstawania złogów beta amyloidu (ba) i białka tau, podstawowych czynników etiopatogenetycznych w chorobie Alzheimera - najbardziej rozpowszechnionego schorzenia neurodegeneracyjnego. Kluczową rolę w fizjologicznych procesach uczenia się i pamięci pełnią receptory NMDA aktywowane kwasem glutaminowym. Nadmierna stymulacja receptorów NMDA może natomiast wywołać niekontrolowany napływ jonów wapnia do wnętrza komórek, co prowadzi do zaburzenia homeostazy jonowej czego końcowym efektem może być uszkodzenie i śmierć neuronów. Badania przedkliniczne wykazały, że antagoniści receptora NMDA zapobiegają indukowanej przez kwas glutaminowy neurotoksyczności. Zastosowanie selektywnych antagonistów receptora NMDA (fencyklidyna, dizocilpina) o wysokim powinowactwie, nie przyniosło jednak spodziewanych efektów w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, ponieważ wywierają one silne działania niepożądane (halucynacje). Uważa się, że takie efekty mogą pojawić się na skutek hamowania fizjologicznej aktywności receptorów NMDA. Kluczem do rozwiązania tego problemu okazało się znalezienie antagonisty o odpowiedniej sile działania 1. Antagoniści o niskim lub umiarkowanym powinowactwie receptorowym selektywnie hamują nadmierną aktywację tego receptora, nie upośledzając jego funkcji fizjologicznych. Memantyna (1-amino-3,5-dwumetyloadamantyna) jest to niekompetytywny, potencjało-zależny, o niskim powinowactwie receptorowym antagonista receptora NMDA charakteryzujący się dobrą biodostępnością i szybkim działaniem. Po podaniu memantyny, otwarcie kanału jonowego receptora NMDA jest możliwe, podobnie jak otwarcie kanału zamkniętego naturalnym blokerem tego kanału - jonami Mg 2+, ale wymagany potencjał depolaryzacyjny musi być wyraźnie większy. U chorych na chorobę Alzheimera występująca w stanie spoczynku aktywacja, wywołana podwyższonym poziomem kwasu glutaminowego, jest wystarczająca do usunięcia jonów Mg 2+ co prowadzi do pobudzenia receptora i napływu wapnia. Skutkuje to długotrwałym wzrostem stężenia jonów Ca 2+ wewnątrz komórki i w konsekwencji nasila procesy degeneracyjne (ryc. 1A). Aktywacja taka jest jednak niewystarczająca do otwarcia kanału zamkniętego memantyną (ryc. 1A'). Silniejsza aktywacja receptora, jest natomiast w stanie otworzyć kanał jonowy zamknięty zarówno jonami Mg 2+ (ryc.1b) jak i memantyną (ryc.1b') 2. Dzięki takim właściwościom memantyna normalizuje funkcjonowanie receptora w stanie podstawowym nie blokując całkowicie jego aktywności fizjologicznej. Opisany mechanizm powoduje poprawę procesów poznawczych oraz działanie neuroprotekcyjne związane ze zmniejszeniem napływu jonów Ca 2+ do komórki. Memantyna jest lekiem selektywnie działającym na receptor NMDA, nie wykazującym powinowactwa względem receptorów dla aminokwasów pobudzających i monoamin, za wyjątkiem receptorów serotoninergicznych 5-HT3. Memantyna wiąże się wewnątrz kanału wapniowego kompleksu receptora NMDA w miejscu zbliżonym do miejsc wiązania innych niekompetytywnych antagonistów takich jak fencyklidyna, dizocilpina (MK-801) i jony Mg 2+. Memantyna została zarejestrowana w Unii Europejskiej do leczenia chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego. Ostatnio przeprowadzone w USA badania potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo leczenia memantyną chorych z umiarkowaną i zaawansowaną postacią choroby Alzheimera 3. Jest lekiem dobrze tolerowanym, rzadko wchodzącym w interakcje z innymi lekami. Co istotne można ją stosować razem z inhibitorami acetylocholinesterazy, podstawowymi do tej pory lekami podawanymi w chorobie Alzheimera. Wieloletnie badania kliniczne potwierdzają jej korzystny wpływ na zaburzenia funkcji poznawczych, wykazały, że zwalnia postęp choroby, również w jej zaawansowanym stadium. Terapia memantyną poprawia jakość życia pacjentów, wydłuża istotnie okres ich samodzielności, daje chorym nadzieję na dłuższe i w miarę samodzielne życie, zmniejsza też koszty opieki i obciążenia rodzin chorych. Memantyna, stała się jednym z istotnych elementów współczesnej strategii kompleksowego leczenia chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera. przedruk

5