Gruźlica dziecięca aktualne problemy

Transkrypt

1 Gruźlica dziecięca aktualne problemy Dr hab. n. med. Jerzy Ziołkowski WUM Klinika Pneumonologii i Alergologii, Warszawa, ul. Działdowska 1 Kierownik Kliniki Prof. dr hab. n. med. Marek Kulus

2 ,,Oddech chorego na suchoty może niszczyć płuca drugiego człowieka. Beniamin Marten

3 GRUŹLICA OBECNIE Lekceważenie Lekooporność Łatwiejsza transmisja prątków Nowe rodziny molekularne Zmiana obrazu klinicznego gruźlicy pierwotnej

4 1990 r. WHO Gruźlica zagrożenie dla zdrowia w skali globu

5 SYTUACJA EPIDEMIOLOGICZNA W 3 STREFACH EUROPY I grupa Europa Zach. i UE chorych; wsk. 12,6 II grupa Europa Centralna i UE chorych; wsk. 50,7 III grupa Europa Wschodnia chorych; wsk. 105,0 (w tym 52 % z Rosji)

6 TRANSMISJA PRĄTKÓW GRUŹLICY Metody molekularne uznane i akceptowane metody w śledzeniu transmisji zakażenia OBSERWACJA PODOBIEŃSTWA FINGERPRINTU DNA

7 METODA SPOLIGOTYPING 9 głównych rodzin molekularnych M. africanum M. bovis EAI ( East African Indian) Beijing Haarlem LAM (Latin American and Mediterranea) CAS (Central and Middle Eastern Asian) Europejska rodzina X Rodzina T

8 M. TUBERCULOSIS BEIJING Bardzo wysoka chorobotwórczość Szybka zdolność do nabywania lekooporności Bardzo łatwa transmisja Szczególna zdolność do rozmnażania się w makrofagach i monocytach Nieprzewidywalna odpowiedź na leczenie Interakcje z układem immunologicznym człowieka Różne wzory oporności Łatwość selekcji mutantów lekoopornych w trakcie leczenia

9 LEKOOPORNOŚĆ Pierwotna 0 % - 57,1 % Nabyta 18,4 % Dzieci 7-9 % Materiał własny ( ) 1 dziecko

10 TRANSMISJA ZAKAŻENIA Dziecko (0-12 lat) chore na gruźlicę pierwotną nie zaraża. Nie odgrywa ono żadnej roli w transmisji zakażenia. Źródłem zakażenia dla dziecka jest dorosły chory na gruźlicę.

11 CZYNNIKI WYSOKIEGO RYZYKA WZROSTU ZAPADALNOŚCI NA GRUŹLICĘ wzrost ekspozycji na zakażenie od dorosłych; imigranci, bezdomni, alkoholicy, narkomani; bieda; utrudniony dostęp do lekarza/ pomijanie gruźlicy w rozpoznaniu różnicowym; choroby przewlekłe; zaburzenia odporności w tym zakażenie HIV; niedożywienie, spadek masy ciała zwłaszcza u niemowląt poniżej 10% wagi należnej.

12 STYCZNOŚĆ Najczęściej matka, ojciec, opiekunka Osoby poniżej 40 r.ż. (+/- 80 %)

13 ZAKAŻENIE A RYZYKO ROZWOJU CHOROBY GRUŹLICZEJ zaburzenia odporności; schyłkowa niewydolność nerek; przewlekłe leczenie immunosupresyjne; zakażenie HIV; chorzy przewlekle dializowani (30-to krotnie częściej zapadają na gruźlicę).

14 1 5 prątków może spowodować zakażenie

15 Kiedy uwzględnić gruźlicę w różnicowaniu? Kaszel ponad 3 tygodnie Osłabienie Stany podgorączkowe Duszność Ból w klatce piersiowej Krwioplucie Brak apetytu Utrata masy ciała

16 ROZPOZNANIE GRUŹLICY DZIECIĘCEJ Wyzwanie Domniemanie (Coorrigan DJ, Paton JU, BREATHE 2007,3, )

17 KLASYFIKACJA PRZYPADKÓW GRUŹLICY Potwierdzenie (definitywne) genetyka +lub/i posiewy + klinika + AFB(+) Prawdopodobne klinika + AFB(+) lub histologia Możliwe klinika FALZOND i wsp. A new case definitions for tuberculosis suveillance in thue European Union ERS, Stocholm,15-19,Sept.2009

18 PEWNY LUB PRAWDOPODOBNY przypadek tb potwierdzony dodatnim wynikiem posiewu lub 2 wynikami bakterioskopii MOŻLIWY występują objawy kliniczne rtg(+) badania laboratoryjne (-) Official Journal of the European Union of June , L 159/46 Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

19 CHOROBA GRUŹLICZA Zakażenie prątkiem zjadliwym wywołujące w ciągu od 3 tygodni do 24 miesięcy uchwytne klinicznie zmiany narządowe oraz odpowiedź humoralną (CD8 Th2, IL-4,IL-5) 5-8 % (3 5 %)rozwija chorobę gruźliczą

20 TB LATENT,,w oddzielonym martwaku są prątki w stanie spoczynku i powoli ulegają replikacji

21 STRUKTURA ZACHOROWAŃ WŚRÓD DZIECI 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 88% Gruźlica płuc Gruźlica pozapłucna 10% 0% 12%

22 W rozpoznaniu gruźlicy u dzieci w XXI wieku należy uwzględnić Szczepienia BCG Czynniki etniczne Czynniki geograficzne Ruchy migracyjne Zakażenie wirusem HIV lub AIDS Współistnienie innych chorób

23 OKREŚLENIE ŚWIATOWEGO OBCIĄŻENIA TB Niewystarczające potwierdzenie rozpoznania Ograniczony nadzór pediatryczny Brak programów kontroli tb (do 2006 r. tylko potwierdzone badaniem bakteriologicznym przypadki chorych dzieci były zgłaszane do WH)

24 Nieleczona gruźlica pierwotna -źródło epidemii w następnych pokoleniach (The Lancet 2008)

25 GRUŹLICA DZIECIĘCA (2008 THE LANCET) Niedopuszczalnie wysoka chorobotwórczość i śmiertelność wśród dzieci szczególnie w obliczu epidemii HIV Czynniki ryzyka migracja, choroby przewlekłe Zagrożenie szczepami wielolekoopornymi Zagrożenie,,nowymi zmutowanymi szczepami Gruźlica dziecięca choroba zapomniana i zaniedbana

26 Najwyższe ryzyko choroby Poniżej 2 r.ż. Okres dojrzewania 5 10 r.ż. Bezpieczny okres szkolny

27 Zakażenie prątkiem gruźlicy rozwój nadwrażliwości opóźnionej (DTH delayed hypersensivity) nieprawidłowa nadmierna odpowiedź immunologiczna limfocyty, makrofagi cytokiny uszkodzenie tkanek

28 Przewaga Th1 (odpowiedź komórkowa) organizm zwalczy zakażenie Przewaga Th2 (odpowiedź humoralna) - CHOROBA

29 GRUŹLICA WRODZONA Kryteria CANTWELL A w wątrobie noworodka zespół pierwotny lub serowaciejące gruzełki; zmiany stwierdzane w 1 tygodniu życia u matki zmiany gruźlicze w łożysku i/lub w układzie moczowym wykluczona jakakolwiek styczność z tbc po urodzeniu dziecka

30 TBC U DZIECI HIV+ OT MtxRT 23 5 mm Dwukrotne stwierdzenie podwyższenia poziomów IgA, IgM, IgG Obniżenie liczby limfocytów CD4 Obniżenie CD4/CD8 poniżej 1,0

31 Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych UWAGA: może być przebieg subkliniczny

32 Nie stwierdzenie prątków w materiale pobranym od dziecka nie wyklucza rozpoznania gruźlicy u dziecka

33 Zakażenie Mycobacterium tuberculosis,,uczulenie limfocytów T rekrutacja w skórze limfocytokiny miejscowa wazodylatacja obrzęk depozycja fibryny pobudzenie innych komórek zapalnych MIEJSCOWY NACIEK

34 OT MtxRT 23 wysiękowy; pęcherzykowy; wysiękowo-pęcherzykowy; Średnica nacieku od 16 mm odczyn zakażeniowy.

35 NOWE TESTY W DIAGNOSTYCE GRUŹLICY IGRA (T cell interferon gamma release assay T SPOT. TB (ELISpot) Quanti FERON - B Gold

36 IGRA mierzą in vitro we krwi wydzielanie interferonu gamma przez komórki T pod wpływem dwóch antygenów wysoce swoistych dla M. tuberculosis a nieobecnych w prątkach BCG

37 T SPOT. TB liczone są komórki T wydzielające interferon gamma

38 QuantiFERON TB Gold metodą ELISA mierzy się stężenie interferonu gamma

39 WSPÓŁCZESNE METODY DIAGNOSTYKI BAKTERIOLOGICZNEJ PRĄTKA GRUŹLICZEGO I. M. biologiczne nowoczesne systemy hodowlane - radiometryczny Bactec 460 TB - kolorymetryczny MB BacT -kolorymetryczny MGIT II. M. Chemiczne chromatograficzne (kwasy mikolowe) - chromatografia cienkowarstwowa (TRC) - chromatografia cienkowarstwowa (GLC) - chromatografia cieczowo-wysokociśnieniowa (HPLC) III. M immunologiczne IV. M. Genetyczne (sonda genetyczna wybrane dokładnie określone fragmenty genomu bakteryjnego z charakterystyczną dla danego gatunku sekwencją nukleotydów

40 WYKRYWANIE PRĄTKÓW METODAMI GENETYCZNYMI Szybko kilka godzin amplifikacja wybranych odcinków genomu do ilości wymaganej do hybrydyzacji z zastosowaniem specyficznej sondy genetycznej

41 GEN PROBE Wykrywa już od 50 bakterii Hodowla od 100 bakterii, ale lepiej więcej

42 PCR wysoka czułość i swoistość ale amplifikacja DNA z martwych prątków daje fałszywie dodatnie wyniki

43 NOWE WYTYCZNE WHO Zgłaszanie wszystkich zachorowań na gruźlicę dziecięcą: z bakterioskopią (+) z bakterioskopią (-) Łącznie z lokalizacją pozapłucną w dwóch przedziałach wiekowych 0 4 lata 5 14 lat

44 GRUŹLICA DZIECIĘCA PIERWOTNA Brak jednoznacznego określenia znaczenia gruźlicy pierwotnej Bardzo trudne rozpoznanie Nie stanowi ważnego ogniwa w dochodzeniu epidemiologicznym Małe zainteresowanie pediatrów i epidemiologów Zdecydowanie inny obraz kliniczny

45 PRZEBIEG KLINICZNY GRUŹLICY UKŁADU ODDECHOWEGO Skryty Skąpy w objawy przedmiotowe i podmiotowe Objawy często sugerują inną chorobę układu oddechowego

46 GRUŹLICA WĘZŁÓWO-PŁUCNA Przebieg łagodny Zaburzenia wentylacji niedodma, rozdęcie bardzo rzadko

47 OSTRE POSTACIE GRUŹLICY Objawy kliniczne niewspółmierne do rozległości zmian w płucach Objawy toksyczno-septyczne niezwykle rzadko Stan ogólny dobry (w zakażeniach OUN prątki obecne w płynie mózgowordzeniowym przy braku objawów neurologicznych

48 Czas ustalenia prawidłowego rozpoznania 4 30 dni (Barr, Chaulk, Donald, Starke) 4 18 dni (badania własne)

49 GRUŹLICA POZAPŁUCNA Bardziej zapomniana, pomijana Przebieg skryty, podstępny, ale łągodny Nawracające lub przewlekające się infekcje Często objawy niezwiązane z danym układem Współistnienie zakażenia nieswoistego i swoistego

50 Czas ustalenia prawidłowego rozpoznania 4 10 tygodni (Mehta-Chest 1991) 4 53 tygodni (badania własne)

51 GRUŹLICA UTAJONA (LATENTNA) Grupa IV C w Polsce nie podlega rejestracji Kilka tysięcy rocznie

52 Obserwujemy tendencję wzrostową liczby dzieci z rozpoznaniem gruźlicy utajonej

53 RTG KLATKI PIERSIOWEJ Znaczne powiększenie węzłów tchawiczooskrzelowych Zmiany mogą się ujawniać nawet w 20 lat po zakażeniu Zacienienie płatowe, segmentowe oraz rozsiewy odwęzłowe stwierdza się niezwykle rzadko (0,1 % przypadków)

54 RTG KLATKI PIERSIOWEJ jest istotnym badaniem w diagnozowaniu gruźlicy, ale nie jest to badanie specyficzne, gdyż wiele chorób układu oddechowego może dawać podobne obrazy radiologiczne (Hesseling, Int. J.Tuberc Lung Dis 2001)

55 BRONCHOSKOPIA Odczyny odwęzłowe (przebicie, przetoka, ziarnina, polip niezwykle rzadko)

56 BADANIA LABORATORYJNE Wartość znikoma Lata XX wieku limfopenia, monocytoza 7-10 dzień choroby limfocytoza, monopenia - zdrowienie

57 NIEPOŻĄDANE ODCZYNY PO SZCZEPIENIU BCG (wg IUATLD) duże owrzodzenie w miejscu szczepienia utrzymujące się ponad dwa miesiące (u niemowląt od 10mm, u dzieci starszych od 20 mm); ropnie w miejscu szczepienia; ropnie podskórne; zmiany okolicznych węzłów chłonnych; uogólniony rozsiew prątków BCG.

58 Powikłania miejscowe, jak i zmiany w okolicznych węzłach chłonnych nie wymagają żadnej diagnostyki ani żadnego leczenia.

59 PORONNY FENOMEN KOCHA Zmiany w miejscu BCG pojawijące się od godzin do 6 dni u dziecka: tuberkulinododatniego; z alergią poszczepienną; chorego na gruźlicę. Postępowanie: - wywiad epidemiologiczny - OT MtxRT 23 - rtg klatki piersiowej - badanie bakteriologiczne Chemioprofilaktyka; pełne leczenie p. prątkowe.

60 NOWORODEK MATKI CHOREJ NA GRUŹLICĘ INH przez 3 m-ce (Nitrazid) Po 3m-cach TST TST (-) szczepienie BCG TST (+) i brak innych objawów INH 3 m-ce TST (+) oraz objawy chorobowe pełne leczenie p/prątkowe Czy może karmić piersią? IGiCHP tak Ziołkowski - nie

61 WHO leczenie Leczenie standardowe Leczenie standardowe z następową terapią indywidualną Terapia empiryczna z następową terapią indywidualną (leki na podstawie wcześniejszego leczenia + modyfikacja leczenia po otrzymaniu wyników indywidualnych testów lokowrażliwości

62 LECZENIE Terapia wielolekowa Leczenie długoterminowe Leczenie przyczynowe + wspomagające INH + RMP + PZA + SM (lub nie) 2 m-ce INH + RMP do końca kuracji + wit. B6 Chemioprewencja, chemioprofilaktyka

63 ZALECZENIE a nie WYLECZENIE - część prątków w stanie utajenia pozostaje w tkankach do końca życia

64 Regularne leczenie W intensywnej fazie choroby zapobiega spontanicznym mutacjom prowadzącym do lekooporności

65 Gruźlica latentna Wytwarzanie granuloma wymaga obecności IFN-γ, TNF-α, NO. Od momentu zakażenia po 6-8 tygodniach dochodzi do nekrolizy i śmierci większości prątków co prowadzi do zmiany ekspresji genów, tj. do dostosowania metabolicznego przez udział czynników transkrypcyjnych, tzw. sigma (sig, sige, SigM, SigC) Nie ma odpowiedzi czy w fazie latencji jest lub nie ma równowagi między podziałami a wewnątrzkomórkowym zabijaniem ale wiadomo, że oba zjawiska istnieją!

66 GRUŹLICA LATENTNA - CHEMIOPROFILAKTYKA INH (NITRAZYD) + RMP 3 m-ce RIFAMAZID 150 mg 100 mg RIFAMAZID FORTE 300 mg 150 mg (WHO 2008, Eur.Resp.J.2009, THE LANCET 2008)

67 GRUŹLICA PIERWOTNA W XXI WIEKU Kryteria rozpoznawania nie uległy zmianie Łagodny kliniczny przebieg Ostre postaci gruźlicy występują nie tak często jak przed 30 laty Brak powikłań w przebiegu gruźlicy węzłowo-płucnej Zdecydowany wzrost zachorowań na gruźlicę utajoną Przewaga odczynów odwęzłowych w badaniach obrazowych Zdarzający się brak zbieżności pomiędzy obrazem rtg klp a obrazem endoskopowym Częściej niż przed 30 laty występuje lokalizacja pozapłucna Zakażenie najczęściej domowe Zarażający zdecydowanie młodzi do 40 r.ż.