SESJA 7. Nowotwory regionu głowy i szyi. Dr hab. n. med. Tomasz Rutkowski

Transkrypt

1 SESJA 7 Nowotwory regionu głowy i szyi Dr hab. n. med. Tomasz Rutkowski

2 .Squamous cell carcinoma of the head and neck has been a paragon tumour for studying the effect of clinical radiobiological modification, and many of our biologically based treatment strategies have been derived from studies in head and neck cancer. This includes trials with targeted radiotherapy, chemoradiotherapy, altered fractionation and hypoxic modification. ( ) Jens Overgaard

3 357 prezentacji ustnych: 29 H&N (8%) 170 prezentacji plakatowych: 21 H&N (12%)

4 Rak gardła środkowego HPV+ W tym deeskalacja leczenia 50% 10 Rak gardła środkowego (OPC) (HPV-) 10 Odczyny, toksyczność 10 Planowanie RT 6 inne 4 Rak nosogardła 2 Rak jamy ustnej 2 Rak krtani 2 salvage 2

5 15-20% of head and neck carcinomas (HNC) is linked to HPV infection high affinity to orpharyngeal carcinoma (OPC) 50-70% (Herrero 2003, Schwartz 1998, Mehanna 2013) the incidence of HPV-related OPC is rising 16.3% in 1980s to 72.7% in 2000s (Chaturvedi 2011)

6 The discovery of HPV etiology dramatically changed the epidemiologic, clinical, pathological and molecular landscape of HNC. HPV-related OPC: better treatment response and improved outcome (Friedman 2014, Ragin 20 07, Syrjanen 2008) possible future: treatment de-escalation

7 Despite of better prognosis: 40% of patients may develop locoregional relapses (Lassen 2009) risk of distant metastases is similar in HPV- and HPV+ tumors (Huang 2013, O Sullivan 2012) patterns of failure and time to progression seems to be similar both in HPV+ and HPV- tumors (Fakhry 2014)

8 Cel Badanie fazy II. Próba deeskalacji leczenia chorych na, jak się wydaje, lepiej rokującego HPV+ raka gardła środkowego Materiał, Metody 43 chorych na raka gardła środkowego T1-T3, N0-2c, HPV+, 60Gy IMRT, DDP co 7 dni 40mg/m2 ocena pcr (biopsja), limfadenektomia pierwotnie zajętych N+ (niezależnie od remisji po CHRT) Wyniki 86% pcr 37/43, 6 non pcr: mikroskopowe ogniska raka 1 miejscowo, 5 węzłowo Tolerancja dobra. Mediana obserwacji: 20 miesięcy Wnioski: Bardzo wysoki odsetek pcr mimo deeskalacji, istotna poprawa tolerancji w stosunku do standardowego leczenia Uwagi: Nieliczna grupa chorych, krótki okres obserwacji, czy limfadenektomia to deeskalacja?

9 Cel Biorąc pod uwagę lepszą odpowiedź na leczenie i lepsze wyniki leczenia być może chorzy na OPC HPV+ nie wymagają po operacji leczenia uzupełniającego RT? Materiał, Metody a) 148 chorych po operacji z leczeniem uzupełniającym IMRT +- CH b) 25 chorych po operacji bez RT choć ze wskazaniami Obie grupy porównywalne co do ryzyka wznowy. Wszyscy HPV+ Wyniki 1, 2, 5 letnie LRR (loco-regional recurrence) free survival : a) 99,3%, 98,5%, 98.5% b) 79.2%, 79.2% 59.4% Wnioski: Dla chorych na OPC HPV+ pooperacyjne leczenie RT/RTCHT zmniejsza 3 krotnie ryzyko wznowy lokoregionalnej. Wydłuża również OS. Uwagi: Mimo lepszego rokowania OPC HPV+ należy stosować leczenie uzupełniające jeśli są wskazania

10 Cel Czy RT skojarzona a z Cetuximabem (RTCet) jest jednakowo skuteczna w porównaniu do RT skojarzonej z cis-platyną (RtPlat) w zapobieganiu przerzutom odległym u chorych na OPC HPV+? Materiał, Metody 310 chorych w st III i IV, RtPlat: 86%, RtCet: 14%, grupy porównywalne ale T4 częściej dla RtPlat (18% v 5%) i częściej palacze (18% v 9%) wieloparametryczna analiza w celu określenia predykatorów rozsiewu. Wyniki 2 i 5 letni odsetek DM znamiennie wyższy dla RtCet v RtPlat (23% v 5%) i (23% v 11%) Inne czynniki znamiennie zwiększające ryzyko przerzutów to T4 i palenie papierosów. Mediana obserwacji 44 miesiące Wnioski: RtPlat powinien pozostać standardem leczenia chorych na OPC HPV+ aż do poznania wyników prowadzonych badań randomizowanych. T4, palacze powinni być podmiotem raczej intensyfikacji leczenia (mimo HPV+) niż deeskalacji Wątpliwości: mała grupa RtCet

11 Cel Zbadanie ryzyka DM u chorych na OPC HPV+ leczonych pierwotnie operacyjnie Materiał, Metody 174 chorych na OPC HPV+ leczonych pierwotnie TOS + limfadenektomia i pooperacyjną CHRT, mediana liczby przebadanych pn: 41 Wyniki Ryzyko DM znamiennie wzrastało z liczbą pn+ (14% 4, 18% 5, 22% 6, 28% 7), W analizie wielowariantowej tylko liczba pn+ wpływała znamiennie na ryzyko DM (nawet nie ECE), Chorzy z 6pN+ v <6pN+: 4 letnie DMFS: 80% v 95% i OS: 88% v 97% (p<0.05) Mediana obserwacji 38 miesięcy Wnioski: Chorzy na OPC HPV+ po operacji z licznymi (>6) pn+ powinni być poddani intensyfikacji lecz uzupełniającego

12 Cel Ocena skuteczności nowej propozycji (response-adapted) deeskalacji leczenia u chorych na OPC HPV+ Materiał, Metody 59 pts OPC HPV+, OPC 12 HPV- (miejscowo zaawansowany rak) otrzymywali 2 cykle indcht. Jeśli odp. dobra (GR) >50% (suma średnicy wszystkich zmian):chrt do 75Gy na obszar GTV Jeśli odp. <50% (NR) CHRT do 75Gy na obszar GTV + 45 Gy na sąsiednie grupy węzłowe Wyniki Po indukcji GR: 30 pts. z OPC HPV + 2 pts. z OPC HPV-: Po 24 miesiącach od RT wznowy in field: 0 u OPC HPV+ GR, 3 u OPC HPV+ NR 4 u OPC HPV- NR Wnioski: Eliminacja obszarów elektywnych u GR nie spowodowało pogorszenia wyników leczenia. Odpowiedź na indcht może być podstawą wyznaczania obszarów zastosowania deeskalacji dawki RT.

13 Cel Próba zdefiniowania grup ryzyka rozsiewu chorych na OPC HPV+ Materiał, Metody 757 chorych na OPC+ (I:8, II:34, III:93, IV:633), CHRT:50% Wyniki Wznowy miejscowe: 40 pts, regionalne: 35pts, DM: 98pts Low Risk group: T1-3 N0-2b, High Risk: T4 N2c-3 5-cio letnie Distant Control 94% v 76% (Low v High Risk) Predyktory DM T4 (HR=1,95), N2c-3 (HR=3,5), brak CT (HR=1,7) Wnioski: DM jest główną przyczyną niepowodzeń leczenia chorych na OPC HPV+. Chorzy z grupy niskiego ryzyka to potencjalni kandydaci deeskalacji leczenia. Chorzy z grupy wysokiego ryzyka : intensyfikacja leczenia, nowe strategie leczenia

14 Cel: Czy oznaczanie obecności krążącego, wolnego (cf) DNA HPV po CHRT może być prognostykiem skuteczności leczenia? Materiał, Metody Oznaczenia cfhpv DNA u 12 chorych przed CHRT. U 7 potwierdzono cfhpv DNA przed leczeniem. Wyniki U wszystkich tych chorych cfhpv DNA było nieoznaczalne po zakończeniu CHRT. Wnioski: Łatwy marker do oznaczeń. Dalsze badania powinny wskazać czy nadaje się do monitorowania skuteczności leczenia chorych na OPC HPV+ Uwagi: My już wiemy że to dobry marker do wykrycia wczesnego niepowodzenia

15 300 patients Results 42 (HPV +) 2 excluded (palliation, lack of serial plasma assessment) 40 (HPV +) MONITORING CHT CHT CHT RT (CHRT) follow-up

16 Results End of treatment Locoregional failure in 1 patient Before treatment After treatment Follow-up chpv DNA detectable chpv DNA detectable chpv DNA detectable

17 Results End of treatment Residual neck mass after treatment in 2 patients chpv DNA detectable chpv DNA not detectable SALVAGE SURGERY Hist-pat +3/5 nodes Hist-pat 0/10 nodes chpv DNA not detectable chpv DNA not detectable

18 Results Ultimately locoregional control with no detectable chpv DNA in 39 (97.5%) patients Follow up controls

19 Results Follow up controls chpv DNA was detectable in 6 (15%) patients no clinical symptoms of disease no findings in routine CT or MR PET

20 Results In 3 patients local or regional recurrence was found in PET scanning only due to detectable HPV DNA After 4 months After 6 months After 25 months chpv DNA detectable chpv DNA detectable Salvage surgery chpv DNA detectable Hist-pat: cancer

21 Results In 3 patients with no clinical symptoms distant metastases were found in PET scanning only due to detectable HPV DNA After 10 months After 11 months After 8 months chpv DNA detectable chpv DNA detectable chpv DNA detectable

22 Cel: Czy można wyłaczyć z obszarów RT gr. V węzłów chłonnych na szyi po stronie zaawansowanego guza gardła środkowego? Materiał Metody: 107 chorych (98 >=N2a), st klinicznego zaawansowania: 8: III 99: IV ok 70 chorych z tej grupy HPV+, IMRT +CHT Nie napromieniano ipsilateralnej gr V węzłów Wyniki: Po 14 miesiącach (mediana obserwacji) bez wznów w gr V. U 5 wznowy węzłowe w gr: I, II,III,IV ipsi oraz II, III contra, Wnioski: Gr V poza CTV wydaje się bezpieczna od ryzyka przerzutów u chorych na zaawansowanego OPC (pierwotnie bez przerzutów w tej grupie) Wątpliwości: Które grupy węzłowe były pierwotnie zajęte? Krótki okres obserwacji

23 Cel Czy w grupie leczonych pierwotnie chirurgicznie można wyłączyć z radioterapii (RT) obszary pn0 nie zwiększając ryzyka wznowy regionalnej u chorych? Materiał, Metody 72 chorych na raka gardła środkowego, krtani, jamy ustnej, FPI 93% III-IV st, 51% T3-4, 59% N2-3 66Gy i 54Gy IMRT lub 60Gy i 52Gy, 53% CHT Wyniki Bez wznów w obszarach nienapromienianych pn0! 3 wznowy węzłowe w obszarach napromienianych Mediana obserwacji: 34 miesięcy Istotnie lepsza QOL, niższy odsetek kserostomii Wnioski: Wyłączenie z pooperacyjnej radioterapii pn0 nie zwiększa ryzyka wznowy regionalnej w tych obszarach Uwagi: kiedy pn0? Ważna ilość usuniętych węzłów z danej grupy.

24 Cel TOS (transoral surgery) zyskuje na popularności szczególnie jako ew. deeskalacji leczenia OPC HPV+. RT jest jednak niezbędna w leczeniu obszarów węzłowych. Czy można jednak bezpiecznie odstąpić od RT loży po zmianie pierwotnej? Materiał, Metody 40 chorych na raka gardła środkowego, po TOS, marginesy ujemne, 70% HPV+ T1 67%, T2 30%, N2 90% Gy na obszary węzłowe. CHT: 57%. Bez RT loży guza. Wyniki Bez wznów miejscowych! Mediana obserwacji: 51 miesięcy Wnioski: Dla wyselekcjonowanych chorych TOS jest wystarczający jako leczenie ogniska pierwotnego i nie musi być włączone w obszar CTV. Uwagi: warunek: wysoka jakość leczenia operacyjnego z oznaczeniem marginesów. Jak należałoby wrysować CTV względem loży? Stycznie?

25 Cel Czy konieczna jest RT obszarów węzłów chłonnych po stronie przeciwnej u chorych na raka migdałka N0-N2b? Materiał, Metody 241 chorych na raka migdałka podniebiennego po tonsilektomii. 84 pts RT ipsilateralna (irt), 157 pts RT obustronna (ort). Grupy tożsame pod względem czynników prognostycznych. Wyniki Odsetki przeżyć w obu grupach bez różnic (OS, LRRFS, DFS, DMFS) Ipsilateralna wznowa węzłowa: u 2 irt (2,9%) oraz u 1 ort (1,4%) Kontraraltralna wznowa węzłowa: u 2 irt (4,3%) Wnioski: Wyniki wskazują, że napromienianie wyłącznie ipsilateralnych obszarów węzłowych po tonsilektomii z powodu raka migdałka nie pogarsza wyników leczenia.

26 Podsumowanie Dominują zagadnienia związane z OPC HPV+ Interesujące propozycje deeskalacji leczenia dla tych chorych 60 Gy na GTV+ DDP 40mg/m2 co 7 dni Gdy >50% remisji guza po indcht, RT wyłącznie na GTV (bez elektywnych) może być wystarczająco skuteczna OPC HPV+ nie uzasadnia (w świetle dotychczasowej wiedzy) deeskalacji. Istotne są czynniki dodatkowe jak: T4 N2c-3, pn:6 węzłów W leczeniu chorych z wysokim ryzykiem DM skuteczniejsza jest DDP niż Cet W wyselekcjonowanych sytuacjach klinicznych wyłączenie z CTV niektórych obszarów węzłowych (pn0, grv dla raka migdałka) czy loży po guzie może nie pogarszać wyników poprawiając znacząco tolerancje leczenia.