Poczàtki. Patricia M. Rodier

Transkrypt

1 Poczàtki autyzmu Czy by przyczyna tej tajemniczej choroby tkwi a w genach odpowiedzialnych za rozwój mózgu? Patricia M. Rodier 50 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 Autyzm intryguje badaczy ju ponad pó wieku. To bardzo z o one zaburzenie zachowania charakteryzuje si wieloma ró nymi objawami, z których wi kszoêç ujawnia si przed czwartym rokiem ycia dziecka. Dzieci autystyczne sà niezdolne do interpretowania stanów emocjonalnych innych ludzi, nie rozpoznajà gniewu, smutku ani motywów dzia ania. Ich zdolnoêci komunikowania si sà zwykle ograniczone, wi c trudno jest im rozpoczàç lub podtrzymaç rozmow. Cz sto bywajà bardzo zaabsorbowane jakimê konkretnym przedmiotem, aktywnoêcià lub jednym gestem. Zdarza si, e takie zachowania niezwykle silnie obni ajà mo liwoêci rozwojowe dziecka. Czy jest ono w stanie normalnie funkcjonowaç w szkole, je- Êli nie daje si go odwieêç od uderzania g owà w awk? Jak mo e zaprzyjaêniç si z kimkolwiek, jeêli interesuje si niemal wy àcznie kalendarzami? Gdy dzieci autystyczne cierpià równie z powodu opóênienia umys owego, a tak jest w wi kszoêci przypadków, rokowania sà jeszcze gorsze. Intensywna terapia behawioralna pomaga wielu pacjentom, ale utrzymujàce si symptomy choroby mogà uniemo liwiç im samodzielne ycie, nawet jeêli ich iloraz inteligencji mieêci si w normie. CIERPIÑCY NA AUTYZM siedmiolatek próbuje chwyciç baƒk mydlanà podczas zabawy w Eden Institute, szkole dla dzieci autystycznych w Princeton w New Jersey.

2 JUSTINE PARSONS

3 WZGÓRZE MÓZGOWIE U CHORYCH NA AUTYZM stwierdza si zmiany w po o onym tu nad rdzeniem kr gowym pniu mózgu (z lewej). Jest on krótszy ni normalnie (poni ej), wi c struktury na styku mostu i rdzenia przed u onego (takie jak jàdro nerwu twarzowego i cia o czworoboczne) le à bli ej struktur ni szego odcinka rdzenia przed u onego (jàdra nerwu podj zykowego i jàdra dolnego oliwki). Wywo uje to wra enie, e brakuje ca ego pasma tkanki. W pniu mózgu pacjenta autystycznego nie ma tak- e jàdra górnego oliwki, a jàdro nerwu twarzowego jest mniejsze ni u osoby zdrowej. Takie zmiany mogà powstawaç jedynie we wczesnym okresie ycia zarodkowego. ÂRÓDMÓZGOWIE MOST JÑDRO GÓRNE OLIWKI CIA O CZWOROBOCZNE CIA O CZWOROBOCZNE JÑDRO NERWU TWARZOWEGO TERESE WINSLOW MÓ D EK PIE MÓZGU RDZE PRZED U ONY JÑDRO NERWU TWARZOWEGO JÑDRO NERWU PODJ ZYKOWEGO ODLEG OÂå 1.1 mm JÑDRO DOLNE OLIWKI NORMALNY PIE MÓZGU ODLEG OÂå 0.2 mm JÑDRO DOLNE OLIWKI PIE MÓZGU CHOREGO NA AUTYZM 52 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 W àczy am si w poszukiwania przyczyn autyzmu stosunkowo niedawno i prawie przez przypadek. Jako embriolog zajmowa am si uprzednio ró nymi wadami wrodzonymi mózgu. W 1994 roku uczestniczy am w konferencji po- Êwi conej zaburzeniom rozwoju. Dwie okulistki dzieci ce, Marilyn T. Miller z University of Illinois w Chicago i Kerstin Strömland z Göteborgs Universitet w Szwecji opisa y zaskakujàce wyniki badaƒ nad zaburzeniami ruchów ga ek ocznych u ofiar talidomidu, leku zapobiegajàcemu porannym nudnoêciom u kobiet ci arnych, który w latach szeêçdziesiàtych spowodowa epidemi wad rozwojowych. Badano osoby doros e, których matki w okresie cià y bra y ten Êrodek. Miller i Strömland dostrzeg y coê, co dotychczas umyka o uwadze badaczy: oko- o 5% ofiar talidomidu cierpi na autyzm. Jest to w przybli eniu 30 razy wi cej ni w ca ej populacji. Nagle dozna am olênienia! By o to uczucie tak silne, e prawie zemdla am. Badacze d ugo próbowali dok adnie okreêliç moment rozpocz cia choroby. Dotychczasowe domniemania skupia- y si na póênym okresie cià y lub wczesnym okresie postnatalnym, ale nie znaleziono jednoznacznych dowodów na poparcie adnej z tych hipotez. Zwiàzek z talidomidem rzuci nagle na to zagadnienie zupe nie nowe Êwiat o. Wynika o stàd, e poczàtki autyzmu si gajà wczesnych tygodni cià y, kiedy mózg zarodka i pozosta e cz Êci jego Co najmniej 16 na 10 tys. dzieci rodzi si z autyzmem lub jednym z pokrewnych zaburzeƒ rozwoju. uk adu nerwowego dopiero zaczynajà si rozwijaç. Referat Miller i Strömland przekona mnie, e tajemnica autyzmu mo e rzeczywiêcie zostanie wkrótce rozwik ana. Czynniki genetyczne Co najmniej 16 na 10 tys. dzieci rodzi si z autyzmem lub jednym z pokrewnych zaburzeƒ rozwoju [ramka na stronie 54]. Od 1943 roku, kiedy po raz pierwszy opisano autyzm, naukowcy poczynili ogromne post py w rozpoznawaniu jego objawów. Jednak e biologiczne pod o- e tej choroby pozosta o nieznane. Zdobycie odpowiedniej wiedzy pozwoli oby zidentyfikowaç podstawowe czynniki ryzyka i znaleêç nowe metody leczenia. Badania nad dziedziczeniem autyzmu wykaza y, e przypadki tego schorzenia cz sto powtarzajà si w danej rodzinie. Prawdopodobieƒstwo jego wystàpienia u brata lub siostry osoby cierpiàcej na autyzm wynosi 3 8%. To znacznie wi cej ni 0.16% zachorowaƒ w populacji ogólnej. Natomiast jest bez porównania mniejsze ni 50-procentowe ryzyko, zwiàzane z chorobami genetycznymi spowodowanymi przez mutacj jednego dominujàcego genu (gdy do powstania choroby wystarcza wadliwy gen odziedziczony po jednym z rodziców) czy 25-procentowe zagro enie w przypadku jednej mutacji recesywnej (wówczas kopia nieprawid owego genu musi byç odziedziczona po ka dym z rodziców). A zatem wyniki badaƒ najlepiej pasujà do modelu, w którym chorob wywo ujà mutacje kilku genów. Spraw komplikuje fakt,

4 Dzia anie talidomidu w kolejnych dniach cià y Wiek zarodka (dni) Uszkodzenie spowodowane wskutek ekspozycji na talidomid w okreêlonym czasie BRAK USZU NIEDOROZWÓJ LUB INNE ZNIEKSZTA CENIA USZU NIEDOROZWÓJ LUB BRAK KCIUKÓW SKAR OWACIA E RAMIONA SKAR OWACIA E NOGI KCIUK Z DODATKOWYM STAWEM JOHNNY JOHNSON WADY WRODZONE spowodowane przez talidomid ró nià si w zale noêci od okresu cià y, w którym matka bra a lek (powy ej). W artykule opublikowanym w 1994 roku udowodniono, e u autystycznych ofiar talidomidu wyst pujà okreêlone anomalie w budowie ucha zewn trznego, podczas gdy ich koƒczyny sà rozwini te prawid owo. Wskazywa oby to, e lek spowodowa powstanie zaburzeƒ mi dzy 20 a 24 dniem po zap odnieniu, gdy zaczyna powstawaç uk ad nerwowy zarodka (zdj cie z prawej). e krewni chorych na autyzm miewajà cz sto niepe noobjawowà jego postaç. Przypuszczalnie u tych osób wyst pujà tylko niektóre warianty genowe (allele) zwiàzane z autyzmem, co nie wystarcza do pojawienia si wszystkich jego symptomów. Wyniki badaƒ bliêniàt, przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii potwierdzajà, e autyzm ma sk adowà dziedzicznà, ale wskazujà tak e na rol czynników Êrodowiskowych. Gdyby przyczynà autyzmu by y tylko geny, na t chorob zapada oby ka de z bliêniàt jednojajowych, majàcych ten sam komplet genów. Jednak e kiedy jedno z nich jest chore, ryzyko wystàpienia tego schorzenia u drugiego wynosi 60%, jednoczeênie prawdopodobieƒstwo pojawienia si niektórych jego objawów si ga 86%. Owe dane wskazujà na to, e muszà istnieç równie inne czynniki, które modyfikujà genetycznà predyspozycj do autyzmu. Embriologia autyzmu Poznano ju kilka Êrodowiskowych czynników ryzyka. Gdy kobieta podczas cià y choruje na ró yczk albo gdy p ód nara ony jest na dzia anie substancji uszkadzajàcych mózg, takich jak alkohol etylowy i kwas walproinowy (lek przeciwpadaczkowy przyp. red.), prawdopodobieƒstwo wystàpienia autyzmu u dziecka wzrasta. Ludzie z pewnymi chorobami dziedzicznymi, takimi jak fenyloketonuria i stwardnienie guzowate sà równie bardziej zagro eni autyzmem. Czynniki te pojawiajà si jednak zbyt rzadko, aby mog y odpowiadaç za tak wiele przypadków tego schorzenia. Nara enie zarodków na choroby lub szkodliwe substancje powinno ponadto powodowaç jednakowo negatywne skutki u obojga bliêniàt. Muszà zatem istnieç inne, trudniejsze do uchwycenia wp ywy Êrodowiskowe ni te zidentyfikowane do tej pory. Badacze wcià nie wiedzà, jaka kombinacja ró nych czynników powoduje, e jedni ludzie majà symptomy choroby, innym zaê udaje si jej uniknàç. Poszukiwanie przyczyn autyzmu jest wi c szczególnie trudne. W pracy z 1994 roku Miller i Strömland uzupe ni y list Êrodowiskowych czynników ryzyka o jeszcze jeden wykaza y, e do powstania autyzmu przyczynia si nara enie zarodka na dzia anie talidomidu. U wszystkich uczestników ich badaƒ obecnie doros ych Szwedów urodzonych na prze omie lat pi çdziesiàtych i szeêçdziesiàtych wystàpi- y deformacje cia a, charakterystyczne dla ofiar tego leku: niedorozwini te koƒczyny, zniekszta cone uszy lub kciuki albo ich brak, neurologiczne zaburzenia mi - Êni narzàdu wzroku i twarzy. Wiedzàc, w którym okresie cià y rozwijajà si konkretne organy zarodka, naukowcy mogà dok adnie okreêliç czas powstania deformacji w przypadku kciuka ju 22 dnia po zap odnieniu, uszu mi dzy 20 a 33 dniem, koƒczyn mi dzy 25 a 35. Mnie w artykule Miller i Strömland szczególnie zafascynowa o odkrycie, e wi kszoêç autystycznych ofiar talidomidu wykazuje anomalie w budowie ucha zewn trznego, nie ma natomiast zniekszta conych koƒczyn. Wynika oby z tego, e zarodki zosta y uszkodzone w bardzo wczesnym okresie cià y, dni po zap odnieniu, gdy wiele kobiet jeszcze w ogóle nie wie o swym stanie. Dla embriologa najlepszym êród em informacji o tym, co mog o uszkodziç zarodek, jest stwierdzenie, kiedy nastàpi- o uszkodzenie. W przypadku autyzmu spowodowanego talidomidem okres krytyczny nast puje znacznie wczeêniej, ni przypuszcza wielu badaczy. Nieliczne neurony powstajà ju w czwartym tygodniu cià y. Wi kszoêç to neurony ruchowe nerwów czaszkowych, które odpowiadajà za ruchy mi Êni oczu, uszu, twarzy, szcz ki, prze yku i j zyka. Sà one PETIT FORMAT/NESTLE/SCIENCE SOURCE Photo Researchers, Inc. DZIECKO AUTYSTYCZNE wyglàda normalnie, przynajmniej dla laika. Choroba powoduje jednak kilka charakterystycznych fizycznych anomalii. Kàciki ust sà obni one w porównaniu ze Êrodkowà cz Êcià jego górnej wargi, a wierzcho ki ma owin usznych lekko odstajàce (z lewej). Uszy sà umiejscowione nieco ni ej ni u zdrowych dzieci i majà kszta t prawie okràg y, a nie wyd u ony (z prawej). ZA ZGODÑ SUSAN L. HYMAN ÂWIAT NAUKI Maj

5 ZDJ CIA: JUSTINE PARSONS; èród O DLA KATEGORII DIAGNOSTYCZNYCH : DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS (DSM-IV) ozpoznanie autyzmu wymaga stwierdzenia anormalnych zacho- pacjenta mieszczàcych si w trzech kategoriach [wykaz Rwaƒ z prawej strony]. Szczególnie wa ny w diagnozie jest znaczny niedobór zachowaƒ okreêlonych mianem interakcji spo ecznych. KlinicyÊci zidentyfikowali ponadto wiele pokrewnych schorzeƒ, w których wyst pujà pewne cechy w aêciwe autyzmowi, ale ich nasilenie jest inne lub te wyst pujà dodatkowe symptomy. Na przyk ad ca oêciowe zaburzenie rozwoju nie okreêlone inaczej (PDD-NOS Pervasive Development Disorder, Not Otherwise Specified) odnosi si do pacjentów, którzy nie spe niajà kryteriów autyzmu w jednej z trzech kategorii. Tak samo jak w przypadku autyzmu pacjenci z PDD-NOS charakteryzujà si ró nym poziomem ilorazu inteligencji, w àcznie z normalnym, natomiast osoby z zespo em Aspergera majà prawid owy iloraz inteligencji i nie wykazujà upo- Êledzenia rozwoju mowy ani funkcji poznawczych. Znacznie rzadziej Spektrum zaburzeƒ autystycznych opisywane choroby to dzieci ce zaburzenia dezintegracyjne (Childhood Disintegrative Disorder), w której po okresie normalnego rozwoju we wczesnym niemowl ctwie nast puje regresja prowadzàca do powa nego upoêledzenia, czy te zespó Retta, post pujàca choroba neurologiczna, która wyst puje tylko u kobiet. Od dawna wiadomo, e autyzm jest chorobà dziedzicznà. Jednak ostatnie badania rodzinne przeprowadzone przez zespó Petera Szatmariego z McMaster University w Ontario wskazujà raczej, e u cz onków tych rodzin pojawiajà si ró ne schorzenia, a nie jedno. Dziecko autystyczne mo e mieç na przyk ad brata z zespo em Aspergera, a kobieta cierpiàca na autyzm bratanka chorego na PDD-NOS. Wyniki badaƒ obejmujàcych ca e rodziny wyraênie Êwiadczà o tym, e przynajmniej trzy choroby autyzm, PDD-NOS i zespó Aspergera zwiàzane sà z tymi samymi uwarunkowaniami genetycznymi. 54 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 zlokalizowane w pniu mózgu, mi dzy rdzeniem kr gowym a mózgowiem. Powstajà w tym samym czasie co ucho zewn trzne, mo na zatem sàdziç, e autystyczne ofiary talidomidu b dà równie mia y dysfunkcje w obr bie nerwów czaszkowych. Miller i Strömland potwierdzi y to przypuszczenie. Wykaza y, e u wszystkich pacjentów autystycznych wystàpi y tak e anomalie w ruchach ga ek ocznych albo ekspresji twarzy, bàdê obie. Kolejne pytanie brzmia o: czy przypadki autyzmu po talidomidzie sà podobne do tych, których przyczyn nie znamy? Mimo zaburzeƒ w zachowaniu chorzy na autyzm sà cz sto opisywani nie tylko jako w pe ni normalni, jeêli chodzi o wyglàd zewn trzny, ale nawet szczególnie atrakcyjni fizycznie. Nie ró nià si od innych ludzi wzrostem, g owy majà proporcjonalne do cia a lub nieco wi ksze. Autorzy nielicznych prac, w których zajmowano si pozabehawioralnymi objawami autyzmu, podajà jednak, e w wielu przypadkach u chorych wyst pujà pewne niewielkie anomalie fizyczne i neurologiczne takie same jak zaobserwowane u pacjentów autystycznych po talidomidzie. Na przyk ad nieznaczne, ale dostrzegalne zniekszta cenia ucha zewn trznego (zw aszcza w tylnym zakr cie), kiedy jego wierzcho ek jest odchylony do ty u o ponad 15 stopni sà powszechniejsze u dzieci z autyzmem ni u rozwijajàcych si normalnie, opóênionych w rozwoju czy u rodzeƒstwa dzieci autystycznych. Dysfunkcje ruchów ga ki ocznej wiàzano z autyzmem, zanim jeszcze przeprowadzono badania na ofiarach talidomidu, a brak ekspresji twarzy to jeden z objawów choroby, na którego podstawie mo na jà zdiagnozowaç. Neurobiologia autyzmu Czy to mo liwe, e wszystkie symptomy autyzmu sà wynikiem zmian funkcjonalnych w nerwach czaszkowych? Zapewne nie. Bardziej prawdopodobne, e owe zmiany u pacjentów autystycznych to skutek wczesnego uszkodzenia mózgu, które nie tylko dotkn o nerwy czaszkowe, ale wtórnie wp yn o na jego dalszy rozwój. Oznacza to, e uszkodzenie pnia mózgu w jakiê sposób uniemo liwia w aêciwy rozwój innych rejonów tego narzàdu, w àcznie z zaanga owanymi w funkcje wy szego rz du, takie jak mowa. A mo- e deformacja ucha i dysfunkcje ner-

6 Kategorie diagnostyczne Os abienie wi zi spo ecznych: niemo noêç nawiàzania kontaktu wzrokowego, brak ekspresji twarzy lub gestów regulujàcych interakcje mi dzyosobnicze; nieumiej tnoêç szukania pocieszenia; brak kontaktów z rówieênikami. Zaburzenia komunikacji: nieumiej tnoêç pos ugiwania si j zykiem mówionym bez kompensacji w postaci gestów; os abienie zdolnoêci nawiàzania lub podtrzymania rozmowy pomimo braku zaburzeƒ mowy; mowa zaburzona (np. powtarzanie pytania zamiast udzielenia odpowiedzi). Ograniczone albo uporczywe zachowania i zainteresowania: anormalnie intensywne zajmowanie si jakàê dzia alnoêcià lub jednym przedmiotem; rozpacz z powodu zmian; trzymanie si rutyny lub rytua ów bez okre- Êlonego celu; uporczywe ruchy, takie jak klaskanie w r ce. TERAPIA BEHAWIORALNA mo- e pomóc dzieciom autystycznym w prowadzeniu szcz Êliwszego ycia, gdy dorosnà. Terapeuci w Eden Institute starannie oceniajà objawy u ka dego dziecka, aby opracowaç najlepszy program zaj ç (dalej z lewej). Cz sto nak aniajà dzieci do stymulujàcej aktywnoêci w formie zabawy. Instytut prowadzi równie oêrodek dla autystycznych doros ych (z lewej). 37-letni m czyzna przedstawiony na zdj ciu rozwija taêmy z kaset video i robi z nich kurtyn za swoim ó kiem; jego intensywne zainteresowanie tà dzia alnoêcià jest zachowaniem charakterystycznym dla autyzmu. wów czaszkowych stanowià jedynie efekt uboczny uszkodzenia, którego natury jeszcze nie znamy? Jakkolwiek jest rzeczywiêcie, zaburzenia wyst pujàce u pacjentów dotkni tych autyzmem, którego przyczyny nie odkryto, sà w wi kszoêci takie same jak u autystycznych ofiar talidomidu. Nasun a si oczywista konkluzja: w wielu przypadkach autyzmu, jeêli nie wszystkich, schorzenie ma poczàtek w bardzo wczesnym okresie cià y. Praca Miller i Strömland skierowa a uwag naukowców na pieƒ mózgu, obszar rzadko brany pod uwag w badaniach nad autyzmem i innymi chorobami wynikajàcymi z wrodzonych wad rozwojowych. Podchodzàc do sprawy z pewnym uproszczeniem, neurobiolodzy wià à pieƒ mózgu z najbardziej podstawowymi funkcjami organizmu: oddychaniem, pobieraniem pokarmu, utrzymywaniem równowagi, koordynacjà ruchowà itp. Wiele zachowaƒ zaburzonych w autyzmie, na przyk ad mowa, planowanie i funkcjonowanie spo eczne, jest kontrolowanych, jak si uwa a, przez wy sze pi tra oêrodkowego uk adu nerwowego, takie jak kora mózgowa i zlokalizowany w przodomózgowiu hipokamp. Wydaje si jednak, e pewne objawy typowe dla autyzmu brak ekspresji twarzy, nadwra liwoêç dotykowa i s uchowa, zaburzenia snu majà korzenie w tych rejonach mózgu, które sà zwiàzane z najbardziej podstawowymi funkcjami organizmu. Ponadto najcz Êciej obserwowana anomalia w mózgach osób autystycznych to nie zmiana w przodomózgowiu, ale zmniejszenie liczby neuronów w mó d ku (zlokalizowanym w ty omózgowiu du ym oêrodku przetwarzania informacji, którego podstawowa rola w kontroli ruchów mi Êni jest znana od dawna). Jedna z przyczyn niepewnoêci naukowców co do tego, które struktury mózgu odpowiadajà za autyzm, to niewystarczajàca wiedza na temat regulacji poszczególnych funkcji w uk adzie nerwowym. Zespó kierowany przez Erica Courchesne a z University of California w San Diego udowodni na przyk ad, e pewne obszary mó d ku ulegajà pobudzeniu podczas wykonywania zadaƒ wymagajàcych procesów poznawczych wy szego rz du. Inny problem wynika z tak bardzo z o onych symptomów autyzmu. Gdyby kryteria diagnostyczne choroby opiera y si na prostszych, bardziej jednoznacznych w ocenie zaburzeniach w zachowaniu, szansa na identyfikacj êród a tych zaburzeƒ w oêrodkowym uk adzie nerwowym by aby zapewne wi ksza [ramka na nast pnej stronie]. W 1995 roku nasz zespó mia mo- liwoêç kontynuowania rozpocz tych przez Miller i Strömland badaƒ autystycznych ofiar talidomidu. Próbki pochodzi y z pnia mózgu cierpiàcej na autyzm z nieznanej przyczyny m odej kobiety, która zmar a w latach siedemdziesiàtych. Uderzy nas prawie ca kowity brak dwóch struktur: jàdra nerwu twarzowego, które kontroluje ekspresj twarzy, i jàdra górnego oliwki, b dàcego stacjà przekaênikowà informacji s uchowej. Obie struktury powstajà z tego samego segmentu cewki nerwowej, narzàdu, który rozwija si w oêrodkowy uk ad nerwowy. Okaza o si, e w jàdrze nerwu twarzowego tej kobiety by o zaledwie 400 neuronów, podczas gdy w mózgu osoby zdrowej naliczono ich 9 tys. Masa mózgu chorej by a prawid owa, a nawet troch wi ksza ni przeci tnie. Postawi am hipotez, e w jego pniu brakowa o tylko neuronów w jàdrze nerwu twarzowego i jàdrze górnym oliwki. Aby to sprawdziç, postanowi am zmierzyç odleg oêç mi dzy kilkoma neuroanatomicznymi punktami orientacyjnymi. Spotka a mnie niespodzianka moja hipoteza by a ca kowicie fa szywa. Chocia dystans mi dzy bocznymi koordynatami okaza si rzeczywiêcie prawid owy, to odleg oêç przód-ty w pniu mózgu kobiety autystycznej by a znacznie mniejsza. Wyglàda o to tak, jakby ca e pasmo tkanki zosta o wyci te, a dwa pozosta e jej fragmenty zszyte z powrotem bez Êladu. Po raz drugi w yciu prze y am szok poznawczy. MyÊla am, e g owa mi zaraz p knie. Nie wynika o to z nieoczekiwanego odkrycia. Zda am sobie po prostu spraw, e taki obraz zmian ju kiedyê widzia am w publikacji z rysunkami nienormalnych mysich mózgów. Kiedy wydoby am ten artyku ze stosu innych, le àcych na pod odze w moim gabinecie, podobieƒstwo mi dzy mózgiem chorej na autyzm kobiety a mysimi mózgami opisanymi w artykule okaza o si wi ksze, ni sàdzi am. W obu przypadkach pieƒ mózgu by skurczony, jàdro nerwu twarzowego mniejsze ni normalnie, a jàdra górnego oliwki brakowa o. Niektóre inne cechy opisanych w artykule myszy te budzi y skojarzenia z autyzmem mia y zniekszta cone uszy i nie by o jednej ze struktur mózgowych odpowiadajàcych za ruchy ga ek ocznych. Co spowodowa o zmiany w ich mózgach? Nie wywo a a ich przecie ekspozycja na talidomid ani inne czynniki Êrodowiskowe wiàzane z autyzmem, Wiele przypadków autyzmu, jeêli nie wszystkie, ma poczàtek w bardzo wczesnym okresie ycia zarodkowego. lecz eliminacja pewnego genu. To by y myszy transgeniczne, tzw. nokauty, pozbawione genu Hoxa1 w celu zbadania jego roli we wczesnych etapach rozwoju organizmu. Zada am sobie pytanie: ÂWIAT NAUKI Maj

7 Prostszy sposób wykrywania objawów autyzmu aukowcy z York University i Hospital for Sick Children w To- opisali ostatnio zachowanie zwiàzane z autyzmem, na Nronto podstawie którego znacznie atwiej diagnozowaç t chorob ni za pomocà zespo u objawów tradycyjnie s u àcych do tego celu. Susan Bryson i jej doktorant Reginald Landry odkryli, e dzieci autystyczne inaczej ni zdrowe wykonujà zadania wymagajàce reakcji na bodêce wzrokowe. Tego rodzaju aktywnoêç umys owa kontrolowana jest zapewne przez starszà filogenetycznie cz Êç mózgu najprawdopodobniej pieƒ lub mó d ek, ewentualnie obie te struktury, wi c odkrycie to ma istotne znaczenie dla neurobiologii autyzmu. Wyniki uzyskane przez tych naukowców mogà równie pomóc klinicystom w opracowaniu prostszego sposobu badania dzieci z podejrzeniem autyzmu. Bryson i Landry obserwowali reakcje dwu grup dzieci w wieku od czterech do siedmiu lat, autystycznych i zdrowych, na b yskajàce Êwiat o na ekranie (poni ej). W pierwszym teêcie ka de zosta o posadzone przed zestawem trzech ekranów i b ysk pojawia si na Êrodkowym z nich (a). Dzieci patrzy y na rozjaêniony ekran. Potem Êrodkowy ekran gaszono, a rozêwietlano jeden z ekranów skrajnych. Dzieci z obu grup spoglàda y na niego (b). W nast pnym teêcie pozostawiano Êwiecàcy Êrodkowy ekran i w àczano Êwiat o na innym ekranie. Dzieci zdrowe przenosi y naƒ wzrok (c), natomiast autystyczne trzyma y si kurczowo poprzedniego bodêca i nie zwraca y uwagi na nowy (d). Ka de dziecko testowano w ten sposób wiele razy. Bryson i Landry odkryli tak e, e dzieci z innymi rodzajami uszkodzeƒ mózgu zachowujà si zupe nie prawid owo, jeêli cho- a b c DZIECI ZDROWE I AUTYSTYCZNE DZIECI ZDROWE I AUTYSTYCZNE DZIECI ZDROWE DANIELS & DANIELS Czy by to by jeden z genów odpowiedzialnych za autyzm? Literatura na ten temat przekona a mnie, e jest on doskona ym punktem wyjêcia do badaƒ nad tà chorobà. Stwierdzono, e odgrywa podstawowà rol w rozwoju pnia mózgu. Zespo y naukowe w Salt Lake City i Londynie bada y ró ne szczepy myszy pozbawionych genu Hoxa1, zawsze z podobnymi rezultatami. Wykazano, e jest on aktywny w pniu mózgu, kiedy powstajà pierwsze neurony czyli w czasie, który Miller i Strömland okreêli y jako krytyczny dla powstawania autyzmu u zarodka eksponowanego na dzia anie talidomidu. HOXA1 na celowniku 56 ÂWIAT NAUKI Maj 2000 Hoxa1 koduje syntez bia ka zwanego czynnikiem transkrypcyjnym, które moduluje aktywnoêç innych genów. Co wi cej, przestaje byç aktywny po okresie wczesnej embriogenezy. JeÊli zaê jest czynny przez ca e ycie, jak w przypadku wi kszoêci genów, jego zmienione funkcje prowadzà zwykle do nasilajàcych si z wiekiem zaburzeƒ. Gen aktywny tylko podczas rozwoju to lepszy kandydat do wyjaênienia chorób dziedzicznych takich jak autyzm, które po okresie dzieciƒstwa wydajà si stabilne. Hoxa1 jest genem, który genetycy nazywajà ewolucyjnie konserwatywnym, co oznacza, e sekwencja nukleotydów w jego DNA zmienia si nieznacznie w czasie ewolucji. Zak adamy, e to cecha charakterystyczna genów podstawowych dla prze ycia: wprawdzie tak jak inne przechodzà mutacje, ale wi kszoêç z tych mutacji jest prawdopodobnie Êmiertelna, a wi c rzadko sà przekazywane nast pnym pokoleniom. Choç wiele innych genów wyst puje w kilku formach (nazywa si je allelami), na przyk ad kodujà kolor oczu lub grup krwi, to zwykle nie odnosi si to do genów ewolucyjnie konserwatywnych. Fakt, e nikt nigdy nie wykry wariantu genu Hoxa1 u adnego gatunku ssaków wskazywa by, e ja i moi wspó pracownicy napotkamy spore trudnoêci w znalezieniu go u chorych na autyzm. JeÊli jednak wariant takiego genu zostanie wykryty, to mo e okazaç si jednym z mechanizmów wyzwalajàcych rozwój choroby. U cz owieka gen HOXA1* znajduje si na chromosomie 7 i jest stosunkowo ma y. Zawiera zaledwie dwa odcinki kodujàce bia ka (eksony) oraz odcinki, które regulujà poziom ich produkcji albo nie pe nià adnej funkcji. Zmiany sekwencji w jakimkolwiek odcinku genu mogà wp ynàç na jego dzia anie, ale ogromna wi kszoêç szkodliwych, powodujàcych choroby mutacji dotyczy eksonów. Rozpocz lismy zatem poszukiwania alleli, skupiajàc si na eksonach HOXA1. Wyodr bniliêmy DNA z próbek krwi chorych na autyzm i zdrowych (grupa kontrolna), po czym szukaliêmy odchyleƒ od normy w sekwencji nukleotydów. Uda o si nam zidentyfikowaç dwa odmienne allele HOXA1. Pierwszy z nich charakteryzowa si niewielkim odchyleniem w sekwencji jednego z eksonów, co oznacza, e bia ko kodowane przez ten wariant genu jest nieco inne ni kodowane przez gen normalny. Zaj liêmy si tym nowo odkrytym allelem bardzo szczegó owo, badajàc je-

8 d dzi o umiej tnoêç przenoszenia uwagi z jednego bodêca na drugi. Dzieci autystyczne natomiast, nawet te o wysokim poziomie inteligencji, nie mogà oderwaç si od pierwszego bodêca. Badacze przypuszczajà, e ta umiej tnoêç zwiàzana jest z ni szymi funkcjami uk adu nerwowego, poniewa pojawia si u niemowlàt ju w wieku 3 4 miesi cy i wyst puje u dzieci z niskim ilorazem inteligencji. Równie zwierz ta kierujà uwag na nowe bodêce, a zatem mo na u ywaç podobnego testu do zbadania, czy manipulacje genetyczne lub ekspozycja na dzia anie toksycznych Êrodków wywo uje u nich ten w aênie objaw autyzmu. DZIECI AUTYSTYCZNE go rozpowszechnienie u ró nych grup ludzi, aby ustaliç, czy odgrywa on jakàê rol w powstawaniu autyzmu. (Drugi allel znacznie trudniej zbadaç z powodu zmienionej fizycznie struktury DNA). OdkryliÊmy, e cz stoêç wyst powania interesujàcego nas allelu wêród chorych na autyzm jest znacznie wi ksza ni u osób zdrowych, zarówno spokrewnionych z chorymi, jak i obcych. Ró nice by y du o wi ksze, ni gdyby powsta y przypadkowo. Niestety, zgodnie z przewidywaniami, HOXA1 jest tylko jednym z wielu genów odpowiedzialnych za powstawanie zaburzeƒ autystycznych. Allel, który badaliêmy, ma ponadto zmiennà ekspresj jego obecnoêç nie oznacza, e choroba na pewno si rozwinie. Zgodnie ze wst pnymi danymi wyst puje on u oko- o 20% ludzi zdrowych i 40% chorych na autyzm. Mo na wi c przyjàç, e jego obecnoêç podwaja ryzyko rozwoju choroby. Nie stwierdzono jednak tego allelu u oko o 60% ludzi dotkni tych autyzmem, co oznacza, e w jego powstawanie muszà byç zanga owane równie inne czynniki genetyczne. Aby je okreêliç, musimy kontynuowaç poszukiwania innych wariantów HOXA1, gdy wi kszoêç chorób genetycznych powstaje w wyniku istnienia ró nych alleli tego samego genu. Warianty innych genów aktywnych w procesie wczesnego rozwoju mogà równie predysponowaç ich nosicieli do autyzmu. OdkryliÊmy ju allel genu HOXB1 zlokalizowanego na chromosomie 17, który pochodzi z tego samego dziedzicznego êród a co HOXA1 i pe ni podobne funkcje w rozwoju pnia mózgu, ale jego wp yw na powstawanie autyzmu wydaje si niewielki. Niektórzy badacze poddajà skrupulatnej analizie pewne obszary na chromosomie 15 i innej cz Êci chromosomu 7. Prace dotyczà przede wszystkim tych alleli, które zwi kszajà ryzyko wystàpienia autyzmu, ale zapewne istniejà te inne, które mogà je zmniejszaç. Odkrycie pomog oby w wyjaênieniu wielu tajemnic zaburzeƒ zwiàzanych z tym schorzeniem. Zrozumienie genetycznego pod o a autyzmu nawet na podstawowym poziomie b dzie mia o ogromne znaczenie. Naukowcy wprowadzà na przyk ad ludzkie allele odpowiedzialne za wyst powanie tej choroby do komórek mysich, tworzàc podatne na nià osobniki transgeniczne. Nast pnie poddajàc takie myszy dzia aniu zwiàzków chemicznych podejrzanych o zwi kszanie ryzyka zachorowania, przeêledzà interakcje czynników Êrodowiskowych z genetycznymi i stworzà wyczerpujàcà list substancji, których kobiety we wczesnym stadium cià y powinny unikaç. Badajàc rozwój takich genetycznie zmienionych myszy, mo emy ponadto uzyskaç dodatkowe informacje na temat uszkodzeƒ mózgu le àcych u podstaw autyzmu. Z chwilà gdy naukowcy dok adnie okreêlà, w jakim stopniu zmieni si mózg ludzi chorych, b dzie mo na stosowaç odpowiednià farmakoterapi lub inne sposoby leczenia. Opracowanie genetycznego testu na autyzm, podobnego do stosowanych przy zw óknieniu torbielowatym, anemii sierpowatej i innych chorobach dziedzicznych, wydaje si znacznie trudniejsze. Nie da si dok adnie przewidzieç, e urodzi si dziecko autystyczne, testujàc jeden lub dwa allele rodziców, poniewa za powstawanie autyzmu odpowiedzialnych jest przypuszczalnie kilka genów. Mo na jednak opracowaç odpowiednie testy dla braci i sióstr osób autystycznych, którzy cz sto si bojà, e ich potomstwo odziedziczy t chorob. KlinicyÊci sporzàdzaliby zestawienie dobrze udokumentowanych genetycznych czynników ryzyka zarówno dla chorego, jak i jego zdrowego rodzeƒstwa. JeÊli osoba chora ma kilka alleli wysokiego ryzyka, a jej bracia i/lub siostry nie, wówczas zyskujà oni pewnoêç, e ich dzieci nie b dà nara one. Nic nie u atwi poszukiwaƒ przyczyny powstawania autyzmu. Ale ka dy zidentyfikowany czynnik ryzyka rozprasza nieco mrok tajemnicy. Co wa niejsze, na podstawie nowych danych stawia si kolejne hipotezy. Badania ofiar talidomidu skupi y uwag badaczy na pniu mózgu i genie HOXA1. Nowe wyniki z zakresu genetyki rozwojowej, prac behawioralnych, technik obrazowego badania mózgu i wielu innych êróde przyniosà jak nale y si spodziewaç tak oczekiwane przez badaczy autyzmu nowe odkrycia. Z biegiem czasu ich praca mo e pomóc w zmniejszeniu ogromnych cierpieƒ, spowodowanych tà chorobà. T umaczy a Jolanta Zagrodzka * Przyj to nazwy genów wyst pujàcych u ludzi zapisywaç wielkimi literami (przyp. red.). Informacje o autorce PATRICIA M. RODIER jest profesorem po o nictwa i ginekologii w University of Rochester. Choç zainteresowa a si uszkodzeniami powstajàcymi w czasie rozwoju uk adu nerwowego, b dàc na sta u podoktorskim z embriologii w University of Virginia, autyzmem zaj a si dopiero po zapoznaniu si z wynikami badaƒ ofiar talidomidu. Zgromadzi a naukowców reprezentujàcych wiele dyscyplin i a szeêç instytucji, aby badaç genetyczne oraz Êrodowiskowe uwarunkowania tej choroby. Twierdzi, e wspó praca z ekspertami z innych dziedzin nauki bardzo jej pomaga. Literatura uzupe niajàca AUTISM IN THALIDOMIDE EMBRYOPATHY: A POPULATION STUDY. K. Strömland, V. Nordin, M. Miller, B. kerström i C. Gillberg, Developmental Medicine and Child Neurology, vol. 36, nr 4, s ; IV/1994. EMBRYOLOGICAL ORIGIN FOR AUTISM: DEVELOPMENTAL ANOMALIES OF THE CRANIAL NERVE MOTOR NUCLEI. P. M. Rodier, J. L. Ingram, B. Tisdale, S. Nelson i J. Romano, Journal of Comparative Neurology, vol. 370, nr 2, s ; 24 VI THINKING IN PICTURES: AND OTHER REPORTS FROM MY LIFE WITH AUTISM. Temple Grandin; Vintage Books, Wi cej informacji na temat autyzmu znajduje si na stronie National Alliance for Autism Research pod adresem: ÂWIAT NAUKI Maj