Kliniczne znaczenie polimorfizmu wybranych genów cytochromu P-450: rodziny CYP1, podrodziny CYP2A, CYP2B oraz CYP2C

Transkrypt

1 248 Kliniczne znaczenie polimorfizmu wybranych genów cytochromu P-450: rodziny CYP1, podrodziny CYP2A, CYP2B oraz CYP2C ANNA WOJTCZAK, JADWIGA SKRĘTKOWICZ Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Farmakogenetyki, kierownik: dr hab. med. J. Skrętkowicz Kliniczne znaczenie polimorfizmu wybranych genów cytochromu P-450: rodziny CYP1, podrodziny CYP2A, CYP2B oraz CYP2C Wojtczak A., Skrętkowicz J. Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Zakład Farmakogenetyki Istotą badań farmakogenetycznych jest wyjaśnienie międzyosobniczych różnic, które występują w procesie metabolizmu leków. Polimorfizm związany z biotransformacją leków jest klinicznie istotny ze względu na skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii oraz z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niektórych chorób. Praca przedstawia molekularny mechanizm i następstwa kliniczne polimorfizmu genetycznego niektórych enzymów cytochromu P-450 (CYP) metabolizujących ksenobiotyki oraz wpływ polimorfizmu na predyspozycję do ujawnienia się niektórych chorób. Słowa kluczowe: cytochrom P-450, polimorfizm genetyczny, kliniczne konsekwencje Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 153, 248 Clinical significance of some genetic polymorphisms of cytochrome P-450: family CYP1 and subfamilies CYP2A, CYP2B and CYP2C Wojtczak A., Skrętkowicz J. Medical University of Lodz, Poland, Pharmacogenetics Department The essence of pharmacogenetic studies is to provide a scientific explanation for personal differences in the process of drugs metabolism. Polymorphism of drugs biotransformation is clinically significant from the point of view of the effectiveness and safety of pharmacotherapy and an increased risk of some illnesses. The paper presents molecular mechanisms and clinical implication of several genetic polymorphisms of cytochrome P-450 (CYP) xenobiotics metabolizing enzymes and genetic predisposition to the occurrence of some diseases. Key words: cytochrome P-450, genetic polymorphism, clinical consequences Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 153, 248 Najczęstszą przyczyną odmiennych reakcji międzyosobniczych na substancje egzogenne są zmiany w sekwencji nukleotydów genów, które kodują białka enzymatyczne odpowiedzialne za biotransformację leków. Zmiany genetyczne mogą mieć charakter cechy rzadkiej lub polimorfizmu genetycznego. Polimorfizm genetyczny występuje wówczas, gdy istnieją przynajmniej dwa allele jednego genu, z których częstość rzadziej występującego allela w populacji wynosi co najmniej 1%. Jeżeli częstość występowania danego allela jest mniejsza niż 1%, wówczas zaburzenia mają charakter cechy rzadkiej. Najczęściej występującym typem zmienności sekwencji genomowego DNA jest polimorfizm pojedynczego nukleotydu, tzw. SNP (ang. single nucleotide polymorphism). Uwarunkowane genetycznie zróżnicowanie w metabolizmie i eliminacji leków może powodować, po podaniu standardowej dawki, zwiększone ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych u osób z wolnym metabolizmem PM (ang. poor metaboliser), natomiast w przypadku szybkiego EM (ang. extensive metaboliser) i ultraszybkiego UM (ang. ultrarapid metaboliser) metabolizmu może być przyczyną niewystarczającego efektu leczniczego. Polimorfizm związany z biotransformacją leków jest klinicznie istotny nie tylko ze względu na skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii, ale również z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niektórych chorób. Stwierdzono bowiem statystycznie znaczącą zależność pomiędzy obecnością niektórych alleli danego genu, a ujawnieniem się pewnych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów. Wysoki stopień polimorfizmu charakterystyczny jest dla cytochromu P-450 (CYP). Cytochrom P-450 jest głównym elementem układu wieloczynnościowej monooksydazy MFO (ang. mixed function oxidases), który katalizuje procesy utleniania substancji endogennych oraz ksenobiotyków, w tym około 70% najczęściej stosowanych leków. Geny kodujące poszczególne izozymy wchodzące w skład cytochromu P-450 zostały podzielone na kilkanaście rodzin, wśród których wyróżniono podrodziny. Ponadto obserwowana jest zróżnicowana i charakterystyczna dla danych populacji częstość występowania poszczególnych alleli genów CYP [24]. RODZINA CYP1 Rodzina CYP1 składa się z 3 genów: CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP1B1, które kodują izoenzymy CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP1B1. Podrodzina CYP1A: CYP1A1 CYP1A1 spośród izoenzymów CYP charakteryzuje się stosunkowo małą zmiennością genetyczną. Gen cytochromu P-450 CYP1A1 zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 15. Dotychczas opisano kilka mutacji tego genu. Najczęściej badanymi są: m1 (T6235C) oraz m2 (A4889G). CYP1A1 ma znaczący udział w metabolizmie retinoidów. Jako jeden z nielicznych enzymów cytochromu P-450, CYP1A1 odznacza się aktywnością w keratynocytach, stąd zainteresowanie tym izoenzymem w leczeniu chorób skóry, a szczególnie trądziku pospolitego [17]. Paraskevaidis i wsp. badali częstość występowania mutacji m1 i m2 w populacji chorych na trądzik. Przeanalizowano 96 chorych i 408 osób stanowiących grupę kontrolną i wykazano statystycznie częstsze występowanie mutacji m1 w grupie chorych (8,33% w grupie chorych, 6,99% w grupie kontrolnej). W przypadku mutacji m2 związku takiego nie stwierdzono [17]. W pracy Sobjanek i wsp. polscy badacze wykazali mutację m1 u 20% chorych na trądzik, a m2 u 15%, 2-krotnie czę-

2 Kliniczne znaczenie polimorfizmu wybranych genów cytochromu P ściej niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 10 i 7,5%). Statystycznie istotną różnicę stwierdzono w przypadku częstości występowania obu mutacji jednocześnie (15% w grupie chorych; 2,5% w grupie kontrolnej). Przedstawione wyniki badań sugerują związek polimorfizmu genu CYP1A1 z występowaniem trądziku pospolitego [25]. Udział CYP1A1 w metabolizmie niektórych kancerogenów jest powodem poszukiwania związku polimorfizmu genu CYP1A1 z nowotworami. Asocjację taką wykazano w przypadku raka płuc, przełyku oraz gruczołu krokowego [29, 35, 36]. CYP1A1 bierze również udział w powstawaniu metabolitów estrogenów i ich pochodnych. Zauważono, że obecność mutacji m2 u kobiet po menopauzie warunkuje zwiększenie stężenia estrogenów w tkankach i ryzyka wystąpienia raka sutka i endometrium. Palenie papierosów dodatkowo powodowało nawet 5-krotne zwiększenie ryzyka raka sutka u kobiet nosicielek mutacji m2 [1]. Podrodzina CYP1A: CYP1A2 Gen kodujący ekspresję enzymu CYP1A2 występuje na chromosomie 15. Wśród kilku odkrytych wariantów alleli genu CYP1A2, największe znaczenie mają: allel CYP1A2*1C (G2964A), który warunkuje zmniejszenie aktywności enzymu oraz allel CYP1A2*1F (C734A) zwiększający indukcję genu. Istotny klinicznie polimorfizm CYP1A2 stwierdzono głównie u Azjatów i Afrykańczyków, natomiast u Europejczyków ma mniejsze znaczenie. W populacji kaukaskiej zaobserwowano niewielkie różnice międzyosobnicze w aktywności izoenzymu CYP1A2, przy czym kobiety wykazują mniejszą jego aktywność niż mężczyźni, a dominującym polimorfizmem jest obecność allela CYP1A2*1F [7]. CYP1A2 występuje w wątrobie i odgrywa istotną rolę w metabolizmie wielu leków, np. propranololu, paracetamolu, teofiliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, neuroleptyków oraz katalizuje reakcje utleniania związków kancerogennych o budowie amin aromatycznych. Niektóre leki, np. fenytoina, omeprazol, karbamazepina, a także palenie papierosów, spożywanie smażonego lub grillowanego mięsa, a nawet intensywne ćwiczenia fizyczne zwiększają aktywność CYP1A2, podczas gdy np. cymetydyna, ciprofloksacyna, erytromycyna, a także flawonoidy, zawarte w soku grejpfrutowym są inhibitorami izoenzymu CYP1A2 [14]. U leczonych teofiliną i będących nosicielami mutacji warunkującej allel CYP1A2*1C obserwuje się zwolnienie metabolizmu i zwiększone stężenie leku w surowicy. Badania przeprowadzone wśród Japończyków chorych na astmę oskrzelową leczonych teofiliną wykazały wśród nosicieli mutacji zwiększone ryzyko sercowych działań niepożądanych, głównie pod postacią tachykardii [16]. Badane są również związki polimorfizmu CYP1A2 z predyspozycją do wystąpienia chorób nowotworowych. Vistisen i wsp. podkreślają związek niskiej aktywności CYP1A2 z rakiem jądra [31]. Li i wsp. sugerują, że obecność alleli CYP1A2*1D (T- 2467delT) i CYP1A2*1F może zwiększać ryzyko wystąpienia raka trzustki. Ryzyko było większe u palaczy tytoniu, u kobiet oraz przy obecności polimorfizmu enzymu odpowiedzialnego za proces acetylacji N-acetylotransferazy 1 i/lub 2 (NAT1 i NAT2). Przy czym zauważono, że w przypadku wystąpienia łącznie allela CYP1A2*1F i allela szybkiego NAT1 ryzyko wystąpienia raka trzustki było większe nawet u niepalących kobiet [13]. Podrodzina CYP1B: CYP1B1 Enzym CYP1B1 jest ostatnio w kręgu zainteresowań badaczy. Prace nad określeniem znaczenia tego enzymu pochodzą z ostatnich kilku lat. Gen CYP1B1 jest umiejscowiony na krótkim ramieniu 2. chromosomu. W genie CYP1B1 opisano występowanie czterech polimorfizmów: Arg48Gly, Ala119Ser, Leu432Val, Asn453Ser, których obecność wpływa na zahamowanie aktywności enzymu CYP1B1. Enzym CYP1B1 podobnie jak CYP1A1, bierze udział w hydroksylacji estrogenów oraz w metabolizowaniu prokancerogenów. Wykazano, że u nosicieli polimorficznych alleli stwierdza się podwyższone stężenie estrogenów w surowicy i tkankach oraz zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów estrogenozależnych. Obecność zmutowanych alleli CYP1B1 może również zwiększać ryzyko zachorowania na nowotwory płuc, jamy ustnej oraz prostaty, zwłaszcza u palących papierosy [3, 32, 35]. Polimorfizm genu CYP1B1 jest również celem zainteresowania okulistów. Dotychczas bardzo często badano związek tego polimorfizmu z pierwotną jaskrą wrodzoną. Obecnie uznaje się polimorfizm CYP1B1 za prawdopodobny genetyczny czynnik modulujący rozwój pierwotnej jaskry z otwartym kątem przesączania [15]. Podrodzina CYP2A: CYP2A6 Gen CYP2A6 znajduje się na chromosomie 19. Wyróżnia się obecnie 4 allele genu CYP2A6: allel *1 warunkujący prawidłową czynność enzymu oraz allele zmutowane*2, *4, *5 związane z wolnym fenotypem utleniania. Obecność allela *3 jest kwestionowana. Częstość występowania zmutowanych alleli jest bardzo mała, szczególnie wśród populacji kaukaskiej (do 3%). Izoenzym CYP2A6 katalizuje oksydację kilku leków, np. kumarynu, halotanu, disulfiranu, a także prokarcynogenów oraz niektórych substancji będących składnikami dymu tytoniowego, m.in. nikotyny. Enzym CYP2A6 jest głównie aktywny w wątrobie, w niewielkim stopniu także w błonie śluzowej nosa i śródbłonku oskrzeli [19]. Ze względu na główną rolę CYP2A6 w metabolizmie nikotyny, badany jest związek polimorfizmu genu CYP2A6 z uzależnieniem od tytoniu. Zauważono, że ilość wypalanego tytoniu koresponduje z genetycznie uwarunkowaną szybkością metabolizowania nikotyny. Osoby będące nosicielami wariantowego allela, który powoduje upośledzenie metabolizowania nikotyny i dłuższy okres jej półtrwania, nie odczuwają drastycznie objawów abstynencyjnych i rzadziej sięgają po kolejnego papierosa w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością CYP2A6 [23]. Polimorfizm CYP2A6 ma obecnie niewielki wpływ na farmakoterapię. Poszukuje się natomiast związku między polimorfizmem genu dla enzymu CYP2A6, a występowaniem nowotworów, głównie płuc i wątroby. Wyniki badań przeprowadzonych u chorych na raka płuca wśród różnych populacji, m.in. fińskiej i francuskiej, jednoznacznie nie wykazały tej zależności. Natomiast Gullstén i wsp. wykazali, badając populację hiszpańską, że genotyp warunkujący wolny metabolizm stanowił zabezpieczenie przed rozwojem marskości wątroby, jednak nie chronił przez wystąpieniem raka wątroby [8]. Podrodzina CYP2B: CYP2B6 W podrodzinie genów CYP2B wyróżniamy CYP2B6. Gen kodujący izoenzym CYP2B6 zlokalizowany jest na chromosomie 19. Ujawniono obecność kilku zmutowanych alleli genu CYP2B6, spośród których *5 (C1459T) i *7 (G516T, A785G i C1459T) warunkują upośledzoną czynność enzymu. Częstość występowania alleli *5 i *7 wynosi odpowiednio 11-14% i 3% dla populacji kaukaskiej. Izoenzym CYP2B6 występuje głównie w wątrobie i stanowi 3-5% aktywności enzymów mikrosomalnych. Niewielką aktywność tego izoenzymu stwierdzono także w jelitach, nerkach, płucach, skórze i mózgu. Przy udziale izoenzymu CYP2B6 metabolizowanych jest wiele stosowanych leków, m.in.: fenobarbital, klotrimazol, cyklofosfamid, diazepam, ketamina, propofol oraz bupropion. Wśród inhibitorów należy wymienić klopidogrel. Polimorfizm genu

3 250 CYP2B6 jest badany stosunkowo od niedawna, dlatego kliniczne znaczenie polimorfizmu tego izoenzymu nie jest jeszcze dokładnie poznane [12]. Podrodzina CYP2C Wśród enzymów podrodziny CYP2C możemy wyróżnić izoformy 2C8, 2C9, 2C18 i 2C19. Geny dla tych izoenzymów zlokalizowane są sąsiadująco na chromosomie 10. Podrodzina CYP2C stanowi około 18% enzymów CYP wątroby i jest odpowiedzialna za metabolizm wielu powszechnie stosowanych leków. Działanie izoenzymów CYP2C8 i CYP2C9, podobnie jak CYP2C18 i CYP2C19, jest bardzo zbliżone i często polimorfizmy kodujących je genów są badane łącznie. Podrodzina CYP2C: CYP2C8 Wiedza na temat izoenzymu CYP2C8 obecnie bardzo się wzbogaca. Większość doniesień naukowych pochodzi z ostatnich 4 lat. Polimorfizm genu CYP2C8 charakteryzuje się występowaniem kilku zmutowanych alleli: allel *2 charakterystyczny dla populacji czarnej (częstość około 18%), allel *3 charakterystyczny dla populacji białej (częstość około 23%) oraz rzadziej występujące allele *4 i *5. Allele *2 i *3 warunkują upośledzoną aktywność enzymu. CYP2C8 jest głównie aktywny w wątrobie (około 7% enzymów mikrosomalnych) i bierze udział w utlenianiu około 5% stosowanych leków, m.in. ibuprofenu, diklofenaku, rosiglitazonu, amiodaronu, leków przeciwnowotworowych. Pozawątrobową aktywność tego izoenzymu stwierdzono ponadto w nerkach, jelitach, nadnerczach, mózgu, gruczole piersiowym (także w komórkach raka sutka), jajniku i sercu. Do inhibitorów CYP2C8 należą: gemfibrozil, trimetoprim, ostatnio wymienia się także montelukast antagonistę receptorów leukotrienowych [28]. Daly i wsp. monitorując działania niepożądane po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, które są substratami enzymu CYP2C8, zauważyli, że obecność zmutowanych alleli genu CYP2C8 może indukować uszkodzenie wątroby przy leczeniu diklofenakiem [4]. Natomiast badacze hiszpańscy zaobserwowali, że współwystępowanie alleli *2 i *3 jest niezmiernie istotnym wyznacznikiem wysokiego ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych przyjmujących NLPZ [2]. W nerkach izoenzym CYP2C8 katalizuje przemianę kwasu arachidonowego do biologicznie aktywnych substancji biorących udział w wielu istotnych dla organizmu procesach, tj. pobudzenie glikogenolizy w wątrobie, wzmożenie wydzielania hormonów peptydowych trzustki i przysadki, aktywację agregacji płytek, pobudzenie reabsorpcji wody i sodu w nerkach, regulację reakcji zapalnej i utrzymanie napięcia mięśni gładkich naczyń [20]. Udział izoenzymu CYP2C8 w syntezie czynników wazoaktywnych może mieć znaczenie w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych, m.in. w nadciśnieniu tętniczym i ostrym zawale mięśnia sercowego. Yasar i wsp. zaobserwowali większe ryzyko ostrego zespołu wieńcowego u chorych (zwłaszcza mężczyzn), u których występował allel CYP2C8*3 wraz z allelem CYP2C9*2 lub CYP2C9*3 [37]. Podrodzina CYP2C: CYP2C9 Polimorfizm genu kodującego enzym CYP2C9 obejmuje występowanie trzech alleli charakterystycznych dla populacji kaukaskiej (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3). W populacji kaukaskiej allel *2 (Arg144Cys) i allel *3 (Ile359Leu) występują z częstością odpowiednio 8-12 i 3-8%. Są to allele warunkujące znaczne zmniejszenie aktywności izoenzymu. W populacjach orientalnej i u Afro- Amerykanów częstość alleli *2 i *3 jest zdecydowanie mniejsza, natomiast stwierdzono kilka innych, charakterystycznych w tych populacjach alleli genu kodującego izoenzym CYP2C9 (*4, *5, *6) [22]. Izoenzym CYP2C9 bierze udział w biotransformacji wielu leków, Takich jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpadaczkowe, antagoniści receptora dla angiotensyny II, leki przeciwcukrzycowe i przeciwzakrzepowe. Do inhibitorów CYP2C9 należą: amiodaron, cymetydyna, flukonazol, tiklipidyna, metronidazol oraz fluoksetyna, induktorem zaś jest ryfampicyna [18]. W przypadku stosowania warfaryny głównego substratu CYP2C9 przez osoby posiadające zmutowane allele CYP2C9 obserwowano konieczność zmniejszenia dawek, aby uniknąć krwawienia. Zarówno badania in vitro i in vivo wykazały obniżenie klirensu warfaryny w przypadku obecności zmutowanych alleli. Określenie genotypu CYP2C9 może przyczynić się do podniesienia bezpieczeństwa leczenia przeciwzakrzepowego [10]. Tassies i wsp. wykazali, że przy stosowaniu terapii doustnym antykoagulantem acenokumarolem wśród grupy chorych nosicieli zmutowanych alleli CYP2C9 szybko dochodziło do pożądanego efektu antykoagulacyjnego i wymagali oni zastosowania mniejszych dawek acenokumarolu niż chorzy bez tej mutacji. Jednocześnie, w badaniu nie ujawniono wyraźnego związku między obecnością zmutowanych alleli, a zwiększonym ryzykiem krwawienia [27]. Inni badacze postulują zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień o małym nasileniu przy długotrwałej terapii acenokumarolem. Zwiększonego ryzyka nie obserwowano na samym początku leczenia i nie dotyczyło ono krwotoków i krwawień bardzo nasilonych [30]. Znajomość genotypu u chorego może być przydatna przy stosowaniu leków przeciwpadaczkowych. Badania przeprowadzone przez van der Weide i wsp. wykazały, że u chorych na padaczkę leczonych przewlekle fenytoiną, a będących nosicielami alleli zmutowanych *2 i/lub *3 dawka niezbędna do osiągnięcia stężenia terapeutycznego leku była o 37% niższa niż u badanych z allelem dzikim [34]. Wśród substratów izoenzymu CYP2C9 jest także losartan przedstawiciel antagonistów receptora dla angiotensyny, grupy leków stosowanych m.in. w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Aktywny metabolit losartanu (E-3174) powstaje w wyniku biotransformacji z udziałem CYP2C9. Zaobserwowano zmniejszone działanie hipotensyjne u chorych, u których wykryto obecność alleli zmutowanych. Wynika to niewątpliwie ze zmiany stężenia aktywnego metabolitu we krwi, zależnego od genotypu. Znacząco niskie stężenia E-3174 obserwowano u homozygot o genotypie *3/*3, a stosunek AUC (ang. area under the curve) losartanu do AUC aktywnego metabolitu był aż 30-krotnie wyższy w porównaniu z homozygotą dziką [38]. Chorzy przyjmujący leki z grupy NLPZ i będący nosicielami zmutowanych alleli *2 i *3, są bardziej narażoni na działania niepożądane, takie jak: stany zapalne błony śluzowej żołądka, choroba wrzodowa, upośledzenie czynności nerek, uszkodzenie wątroby oraz bóle i zawroty głowy, pomimo zastosowania standardowych dawek NLPZ, co jest związane z wysokim stężeniem leków we krwi [21]. U chorych wolno metabolizujących z genotypem *3/*3 stwierdzono zmieniony metabolizm doustnych leków hipoglikemicznych (gliburyd, glimepiryd, glipizyd, tolbutamid). Klirens tych leków wynosił tylko 20% w porównaniu z chorymi, u których nie wykryto mutacji (homozygoty dzikie, *1/*1) [11]. Podrodzina CYP2C: CYP2C18 Znaczenie izoenzymu CYP2C18 w metabolizmie leków nie jest do końca poznane. Aktywność CYP2C18 w różnych tkankach organizmu jest bardzo mała, największą wykazano w skórze i w płucach. Mutacja genu CYP2C18 (CYP2C18m1) występuje z częstością 21,4%. Obecność zmutowanego allela warunkuje wolny metabolizm. Gen kodujący enzym CYP2C18 jest bardzo ściśle powiązany z genem dla

4 Kliniczne znaczenie polimorfizmu wybranych genów cytochromu P CYP2C19 i polimorfizmy dotyczące tych enzymów często współwystępują. Defekt enzymatyczny z powodu obecności allela CYP2C19*3 warunkującego wolny metabolizm prawie zawsze współistnieje z mutacją CYP2C18m1 [40]. Podrodzina CYP2C: CYP2C19 Izoenzym CYP2C19 występuje głównie w wątrobie. Opisano ponad 19 mutacji genu CYP2C19, przy czym częstość ich występowania w populacji kaukaskiej (około 3%) jest mniejsza w porównaniu z populacjami orientalnymi (13-23%). Najważniejsze zmutowane allele to: allel CYP2C19*2 (G681A), który odpowiada za około 80% przypadków fenotypu PM w populacji kaukaskiej, oraz allel CYP2C19*3 (G636A) występujący głównie w populacji orientalnej [5]. Izoenzym CYP2C19 katalizuje przemiany ponad 25 powszechnie stosowanych leków, w tym inhibitorów pompy protonowej i leków przeciwdepresyjnych. CYP2C19 jest również częściowo zaangażowany w biotransformację diazepamu [14]. Większość leków metabolizowanych przez CYP2C19 ma szeroki indeks terapeutyczny, dlatego też nie obserwuje się istotnych zmian w działaniu farmakologicznym u chorych będących wolnymi metabolizerami, wyjątkiem są inhibitory pompy protonowej. Omeprazol wykazuje silniejsze działanie u wolnych metabolizerów niż u szybkich. U wolnych metabolizerów, posiadających genotypy *2/*2, *2/*3 oraz *3/*3 pole powierzchni zmian stężenia omeprazolu w surowicy jest około 7,4 raza większe niż u chorych z fenotypem oksydacji EM [9]. Pantoprazol charakteryzuje się 6-krotnym zwiększeniem AUC i 5-krotnie skróconym okresem półtrwania leku u metabolizerów szybkich w stosunku do metabolizerów wolnych [26]. Polimorfizm CYP2C19 może mieć wpływ na skuteczność terapii choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy związanej z zakażeniem Helicobacter pylori. Furuta i wsp. badając japońskich chorych leczonych dwoma lekami: omeprazolem i amoksycyliną, stwierdzili 100% przypadków wyleczenia u wolnych metabolizerów, będących homozygotami alleli zmutowanych, 60% u heterozygot i tylko 29% wyleczonych wśród homozygot niezmutowanych (2 allele dzikie). Można wnioskować, że tak korzystny efekt terapii u wolnych metabolizerów jest związany ze znacząco wysokim stężeniem omeprazolu w surowicy [6]. Diazepam jest częściowo metabolizowany przy udziale CYP2C19. Zauważono, że istnieje zależność między genotypem CYP2C19, a okresem półtrwania leku. U homozygot *2/*2 okres ten był bardzo wydłużony i wynosił aż 80 godzin w porównaniu z homozygotami allela dzikiego 20 godzin. U heterozygot *1/*2 również obserwowano wydłużenie okresu półtrwania (64 godzin), ale w mniejszym stopniu niż u homozygot zmutowanych [33]. Nowe spojrzenie na wpływ polimorfizmu CYP2C19 na stosowanie leków doustnych przeciwcukrzycowych dają badania prezentowane przez Zhang i wsp. Dotychczas zmiany w farmakokinetyce leków cukrzycowych były wiązane głównie z polimorfizmem CYP2C9. Badacze analizując wpływ polimorfizmu CYP2C19 na leczenie gliklazydem o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowali, że u chorych będących wolnymi metabolizerami po 6 dniach przyjmowania leku dochodzi do jego kumulacji w organizmie i tym samym zwiększa się ryzyko wystąpienia hipoglikemii [39]. PODSUMOWANIE Farmakogenetyka to nauka, która zajmuje się genetycznie uwarunkowaną odpowiedzią organizmu na leki. Istotą badań farmakogenetycznych jest wyjaśnienie międzyosobniczych różnic, które występują w procesie metabolizmu leków, oddziaływaniu substancji na organizm, oraz w stopniu i szybkości eliminacji. Ciągłe poszerzanie tej wiedzy przyczynia się do zwiększenia skuteczności farmakoterapii. PIŚMIENNICTWO 1. Ambrosone C.B., Freudenheim J.L., Graham S. i wsp.: Cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase (M1) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. Cancer. Res., 1995, 55, Blanco G., Martinez C., Ladero J.M. i wsp.: Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenetics & Genomics, 2008, 18, Cussenot O., Azzouzi A.R., Nicolaiew N. i wsp.: Combination of polymorphisms from genes related to estrogen metabolism and risk of prostate cancers: the hidden face of estrogens. J. Clin. Oncol., 2007, 25, Daly A.K., Aithal G.P., Leathart J.B. i wsp.: Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes. Gastroenterology, 2007, 132, Ferguson R.J., de Morais S.M., Benhamou S. i wsp.: A new genetic defect in human CYP2C19: mutation of the initiation codon is responsible for poor metabolism of S-mephenytoin. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, Furuta T., Ohashi K., Kamata T. i wsp.: Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann. Intern. Med., 1998, 129, Gawrońska-Szklarz B.: Polimorfizm genów enzymów biorących udział w metabolizmie leków. Probl. Ter. Monit., 2000, 11, Gullstén H., Agundez J.A.G., Benitez J. i wsp.: CYP2A6 gene polymorphism and risk of liver cancer and cirrhosis. Pharmacogenetics, 1997, 7, Halling J., Petersen M.S., Damkier P. i wsp.: Polymorphism of CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8 in the Faroese population. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2005, 61, Higashi M.K., Veenstra D.L., Kondo L.M. i wsp.: Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. J. Am. Med. Assoc., 2002, 287, Kirchheiner J., Seeringer A.: Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Biochim. Biophys. Acta, 2007, 1770, Lang T., Klein K., Fischer J. i wsp.: Extensive genetic polymorphism in the human CYP2B6 gene with impact on expression and function in human liver. Pharmacogenetics, 2001, 11, Li D., Jiao L., Li Y. i wsp.: Polymorphisms of cytochrome P4501A2 and N- acetyltransferase genes, smoking, and risk of pancreatic cancer. Carcinogenesis, 2006, 27, McKinnon R.A., Evans A.M.: Cytochrome P450. Clinically Significant Drug Interactions. Aust. J. Hosp. Pharm., 2000, 30, Melki R., Colomb E., Lefort N. i wsp.: CYP1B1 mutations in French patients with early-onset primary open-angle glaucoma. J. Med. Genet., 2004, 41, Obase Y., Shimoda T., Kawano T. i wsp.: Polymorphisms in the CYP1A2 gene and theophylline metabolism in patients with asthma. Clin. Pharmacol. Ther., 2003, 73, Paraskevaidis A., Drakoulis N., Roots I. i wsp.: Polymorphisms in the human cytochrome P-450 1A1 gene (CYP1A1) as a factor for developing acne. Dermatology, 1998, 196, Puga A., Nebert D., McKinnon R. i wsp.: Genetic polymorphisms in human drugmetabolizing enzymes: potential uses of reverse genetics to identify genes of toxicological relevance. Crit. Rev. Toxicol.: 1997, 27, Raunio H., Rautio A., Gullstén H. i wsp.: Polymorphisms of CYP2A6 and its practical consequences. Br. Journal. Clin. Pharmacol., 2001, 52, Roman R.: P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol. Rev., 2001, 82, Rudaś T., Droździk M.: Polimorfizm genetyczny w optymalizacji leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Farm. Pol., 2006, 62, Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U. i wsp.: Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population, Br. J. Clin. Pharmacol., 2001, 52, Siemińska A.: Genetyczne uwarunkowania uzależnienia od tytoniu. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10, Skrętkowicz J., Rychlik-Sych M.: Polimorfizm cytochromu P-450. Farm. Pol., 2008, 64, Sobjanek M., Zabłotna M., Sokołowska-Wojdyło M i wsp.: Związek polimorfizmu genu cytochromu P-450 1A1 (CYP1A1) z trądzikiem pospolitym wyniki wstępne. Post. Dermatol. Alergol., 2007, 24, Tanaka M., Ohkubo T., Otani K. i wsp.: Metabolic disposition of pantoprazole, a proton pump inhibitor, in relation to S-mephenytoin 4'-hydroxylation phenotype and genotype. Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 62, Tassies D., Freire C., Pijoan J. i wsp.: Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation. Haematologica, 2002, 87, Totah R.A., Rettie A.E.: Cytochrome P450 2C8: substrates, inhibitors, pharmacogenetics, and clinical relevance. Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, Vijayalakshmi K., Vettriselvi V., Krishnan M. i wsp.: Cytochrome P-4501A1 gene variants as susceptibility marker for prostate cancer. Cancer Biomark., 2005, 1, Visser L.E., van Schaik R.H., van Vliet M. i wsp.: The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon. Thromb. Haemost., 2004, 92, 61.

5 Vistisen K., Loft S., Olsen J.H. i wsp.: Low CYP1A2 activity associated with testicular cancer. Carcinogenesis, 2004, 25, Walle T., Walle U.K.: Novel methoxylated flavone inhibitors of cytochrome P450 1B1 in SCC-9 human oral cancer cells. J. Pharm. Pharmacol., 2007, 59, Wan J., Xia H., He N. i wsp.: The elimination of diazepam in Chinese subjects is dependent on the mephenytoin oxidation phenotype. Br. J. Clin. Pharmacol., 1996, 42, van der Weide J., Steijns L.S., van Weelden M.J. i wsp.: The effect of genetic polymorphism of cytochrome P450 CYP2C9 on phenytoin dose requirement. Pharmacogenetics, 2001, 11, Wenzlaff A.S., Cote M.L., Bock C.H. i wsp.: CYP1A1 and CYP1B1 polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers: a populationbased study. Carcinogenesis, 2005, 26, Yang C.X., Matsuo K., Wang Z.M., Tajima K.: Phase I/II enzyme gene polymorphisms and esophageal cancer risk: a meta-analysis of the literature. World J. Gastroenterol., 2005, 11, Yasar U., Bennet A.M., Eliasson E. i wsp.: Allelic variants of cytochromes P450 2C modify the risk for acute myocardial infarction. Pharmacogenetics, 2003, 13, Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. i wsp.: Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 71, Zhang Y., Si D., Chen X. i wsp.: Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of gliclazide MR in Chinese subjects. Br. J. Clin. Pharmacology, 2007, 64, Zhu-Ge J., Yu Y.: Enzyme activity analysis of CYP2C18 with exon 5 skipped1. Acta Pharmacol. Sin., 2004, 25, Otrzymano 9 września 2008 r. Adres: Anna Wojtczak, Zakład Farmakogenetyki, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź, ul. Muszyńskiego 1, tel.: , awojt@mp.pl XXIX Congress of European Academy of Allergology and Clinical Immunology London, UK, June 5-9, eaaci2010@congrex.com