ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY pegnterferon alfa-2a* mkrogramów Każda folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu. Moc roztworu śwadczy o lośc nterferonu alfa-2a w cząsteczce pegnterferonu alfa-2a nepoddanego pegylacj. *Substancja czynna, pegnterferon alfa-2a, jest kowalencyjne sprzężonym nterferonem alfa-2a, wytwarzanym z użycem technolog rekombnowanego DNA z Eschercha col, z bsmonometoksyglkolem poletylenowym. Sła dzałana produktu ne pownna być porównywana do nnego pegylowanego lub nepegylowanego bałka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskana dodatkowych nformacj patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. Substancja pomocncza: Alkohol benzylowy (10 mg/ 1 ml) 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań. Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Preparat jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem lub/ włóknenem wątroby (patrz punkty ). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Preparat wskazany jest w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych, ze stwerdzanym HCV RNA w surowcy krw, równeż w przypadkach z wyrównaną marskoścą wątroby (lub) współstnejącym, klnczne stablnym zakażenem HIV (patrz punkt 4.4). Optymalnym sposobem leczena przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C preparatem jest jego zastosowane w skojarzenu z rybawryną. Skojarzone leczene produktem rybawryną jest zalecane u chorych wcześnej neleczonych u pacjentów, u których nepowodzenem zakończyło sę poprzedno stosowane leczene nterferonem alfa (pegylowanym lub nepegylowanym) w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną. Monoterapa jest wskazana główne w przypadkach netolerancj rybawryny lub gdy jest ona przecwwskazana. 2

3 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Przed zastosowanem terap skojarzonej preparatem z rybawryną należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Dawk czas trwana leczena Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - leczene pacjentów wcześnej neleczonych: Zalecane jest stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z preparatem przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, którzy w 4. tygodnu mają wykrywalny HCV RNA, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Leczene trwające 24 tygodne może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z nskm manem wrusa przed leczenem ( j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu. Jednakże, leczene trwające 24 tygodne może być zwązane z wększym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 48 tygodn (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęcem decyzj o czase trwana leczena należy wząć pod uwagę tolerancję leczena skojarzonego oraz dodatkowe czynnk, take jak stopeń włóknena. U pacjentów zakażonych genotypem 1 wysokm manem wrusa przed leczenem (> j.m./ml), u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV-RNA jest ujemny którzy mają ujemny wynk oznaczena HCV-RNA w 24. tygodnu, skrócene czasu leczena pownno być rozważone z wększą ostrożnoścą, poneważ dostępne ogranczone dane sugerują, że może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej. Pacjenc zakażen genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodnu leczena, nezależne od wartośc wrem przed leczenem, pownn otrzymywać leczene przez 24 tygodne. Leczene trwające jedyne przez 16 tygodn może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z nskm manem wrusa ( j.m./ml) przed leczenem, u których w 4. tygodnu leczena wynk oznaczena HCV RNA jest ujemny. Ogólne leczene trwające 16 tygodn może być zwązane z nższą szansą uzyskana odpowedz wrusologcznej wyższym ryzykem nawrotu choroby nż leczene trwające 24 tygodne (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczena skojarzonego obecność dodatkowych klncznych lub prognostycznych czynnków takch jak stopeń włóknena pownny być brane pod uwagę przy rozważanu odstępstw od standardowej długośc leczena trwającej 24 tygodne. Skrócene czasu leczena u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokm manem wrusa HCV RNA (> j.m./ml) przed leczenem, którzy mają newykrywalne HCV RNA w 4. tygodnu leczena, pownno być rozważone z wększą ostrożnośca, 3

4 gdyż może to meć znaczący negatywny wpływ na uzyskane trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabela 1). Dostępne są ogranczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczene skojarzone przez 48 tygodn dawką rybawryny wynoszącą 1000/1200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka preparatu Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 z nską wremą RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn z wysoką wremą RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 4 z RVR* 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 tygodne lub 48 tygodn Genotyp 1 lub mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 48 tygodn bez RVR* 75 kg = 1200 mg Genotyp 2 lub mkrogramów 800 mg 24 tygodne bez RVR** Genotyp 2 lub 3 z nską wrema 180 mkrogramów 800 mg (a) 16 tygodn (a) lub 24 tygodne z RVR** Genotyp 2 lub 3 z wysoką 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne wremą z RVR** * RVR szybka odpowedź wrusologczna (HCV RNA newykrywalny) w tygodnu **RVR = szybka odpowedź wrusologczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodnu LVL= j.m./ml; HVL= > j.m./ml (a) Ne jest jasne czy wększa dawka rybawryny (np.1000/1200 mg/dobę dawkowana na masę cała) daje wyższe odsetk SVR, nż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczene zostaje skrócone do 16 tygodn. Ostateczny klnczny wpływ skrócena początkowego leczena do 16 tygodn zamast leczena trwającego 24 tygodne jest neznany, borąc pod uwagę potrzebę leczena pacjentów z brakem odpowedz na leczene z nawrotem choroby po leczenu. Zalecany czas leczena preparatem w monoterap wynos 48 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C - pacjenc uprzedno leczen: Zalecaną dawką produktu w skojarzenu z rybawryną jest 180 µg podawane jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego. Dla pacjentów <75 kg 75 kg, dawk rybawryny pownny wynosć odpowedno 1000 mg na dobę 1200 mg na dobę. Pacjenc, u których wykryto wrusa w 12. tygodnu pownn zakończyć leczene. Zalecany całkowty czas trwana terap to 48 tygodn. Jeśl rozważa sę leczene u pacjentów zarażonych genotypem 1 wrusa, neodpowadających na poprzedne leczene skojarzone pegnterferonem rybawryną, zalecany całkowty czas trwana terap to 72 tygodne (patrz punkt 5.1). Współstnejące zakażena HIV-HCV Zalecaną dawkową preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z dawką 800 mg rybawryny jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn, nezależne od genotypu wrusa. Bezpeczeństwo skuteczność leczena skojarzonego z rybawryną w dawce wększej nż 800 mg na dobę obecne jest w trakce badań. Czas terap krótszy nż 48 tygodn ne jest wystarczająco zbadany. 4

5 Przewdywane odpowedz na leczene jej braku - u pacjenrtów wcześnej neleczonych Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 6). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej po 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana preparatu w skojarzenu z rybawryną Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak Brak trwałej Wartość Odpowedź Trwała Wartość odpowedz po odpowedz prognostycz po 12. odpowedź prognostyczna 12. tygodnu wrusologcznej na tygodnu wrusologczna Genotyp 1 95% 58% (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 3 (n=96) % (3/3) % (81/93) W monoterap preparatem negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych preparatem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku - u pacjentów uprzedno leczonych U pacjentów z nepowodzenem wcześnejszej terap leczonych ponowne przez 48 lub 72 tygodne, supresja wrusa w 12. tygodnu (newykrywalny HCV RNA defnowany jako < 50 j.m./ml) okazała sę być czynnkem predykcyjnym trwałej odpowedz wrusologcznej. Prawdopodobeństwo neosągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresj wrusa ne uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 96% (363 z 380) 96% (324 z 339). Prawdopodobeństwo osągnęca trwałej odpowedz wrusologcznej w 48. lub 72. tygodnu leczena, jeśl supresję wrusa uzyskano w 12. tygodnu, wynosło odpowedno 35% (20 z 57) 57% (57 z 100). Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów na tydzeń. Nemnej jednak, w nektórych przypadkach, może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) Redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene preparatem do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < /mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < /mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów 5

6 nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene preparatu Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk preparatu do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < /mm 3 < /mm 3 > /mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene preparatem należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas stosowana preparatu obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz punkt 4.4). 6

7 U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk preparatu lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy chorych Chorzy w podeszłym weku Stosowane preparatu u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz punkt 5.2). Dzec młodzeż Tylko ogranczone dane dotyczące bezpeczeństwa stosowana skutecznośc są dostępne dla dzec młodzeży (6-18 lat) (patrz punkt 5.1). jest przecwwskazany u noworodków dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w preparace alkoholu benzylowego (patrz punkty ). Chorzy z zaburzenem czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz punkt 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Chorzy z zaburzenem czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność preparatu w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc preparatu u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 > w jednostkach SI = μmol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) < >51 >3,5 3,5-2,8 <2,

8 Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub dowolną substancję pomocnczą preparatu. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Noworodk dzec ponżej 3 lat, ze względu na obecność w preparace alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4). Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz punkt 4.4). Rozpoczęce leczena preparatem jest przecwwskazane u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV marskoścą wątroby lub zmanam 6 w skal Chld-Pugh W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z przecwwskazanam do stosowana rybawryny zameszczonym w jej Charakterystyce Produktu Lecznczego. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena preparatem, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasem skerowane wobec nnych osób), zaburzena dwubegunowe, stan manakalny, splątane oraz zmany stanu psychcznego. Pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena takch objawów, lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana preparatu, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene preparatem u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Wszyscy chorzy na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C przed włączenem do badań klncznych, mel wykonaną bopsję, ale w pewnych przypadkach (np. chorzy zakażen genotypem 2 lub 3) podjęce leczena jest możlwe bez potwerdzena hstologcznego. Przed rozpoczęcem leczena decyzję o wykonanu bopsj należy podejmować w odnesenu do aktualne obowązujących zaleceń. U pacjentów z prawdłową aktywnoścą AlAT progresja włóknena przebega wolnej nż u pacjentów z podwyższoną aktywnoścą AlAT. Dlatego należy przed podjęcem decyzj o leczenu rozważyć nne

9 krytera np. genotyp wrusa, wek pacjenta, obecność pozawątrobowych manfestacj objawów, ryzyko przenesena zakażena tp. Substancja pomocncza: Alkohol benzylowy. jest przecwwskazany u nemowląt oraz małych dzec w weku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena preparatem zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap. W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane preparatu wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz punkt 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osągal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena preparatem obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz punkt 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz punkt 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego preparatem rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, w raze podawana preparatu w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Użyce produktu w skojarzenu z rybawryną w przewlekłym zapalenu wątroby typu C u pajentów z nepowodzenem po wcześnejszej terap ne było wystarczjaco zbadane u pacjentów, którzy przerwal poprzedną terapę z powodu dzałań nepożądanych ze strony układu krwotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjecu leczena u tych pacjentów pownen rozważyć ryzyko korzyśc płynące z ponownego leczena. Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym preparatu, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene preparatem można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz punkt 4.8). Tak jak w przypadku nnych nterferonów, podczas leczena preparatem obserwowano przypadk hpoglkem, hperglkem cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenc z powyższym stanam chorobowym, które ne są odpowedno kontrolowane przez lek, ne pownn rozpoczynać monoterap preparatem lub skojarzonej terap preparatem z rybawryną. Pacjenc, u 9

10 których te stany rozwną sę podczas leczena ne mogą być kontrolowane lekam, pownn odstawć preparat lub przerwać leczene skojarzone preparatem z rybawryną. Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym preparatem, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowo-naczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena preparatem, podobne jak w przypadku nnych preparatów nterferonu alfa, obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz punkt ). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem preparatu u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę preparatu lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących preparaty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy w punkce ). U pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C leczonych nterferonem były zgłaszane przypadk zespołu Vogt-Koyanag-Harada (VKH). Ten zespół jest zarnnakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon skóry. W przypadku podejrzena zespółu VKH należy przerwać leczene przecwwrusowe rozważyć terapę kortykosterodam (patrz punkt 4.8). Gorączka/nfekcje Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze) zwłaszcza u chorych z neutropeną. Podczas leczena alfa-nterferonam, w tym preparatem, donoszono o cężkch nfekcjach 10

11 (bakteryjnych, wrusowych, grzybczych) posoczncy. W takm przypadku należy natychmast wdrożyć odpowedne leczene zakażena rozważyć zakończene terap. Zmany w narządze wzroku Podobne jak w przypadku leczena nnym nterferonam, równeż podczas leczena preparatem donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap preparatem chorzy ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene preparatem pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas leczena preparatem obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana preparatu u chorych z przeszczeponą wątrobą. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony preparatu stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość występowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap preparatem rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z preparatem, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). Jednoczesne podawane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane ze względu na zwększone ryzyko rozwoju nedokrwstośc (patrz punkt 4.5). 11

12 U chorych leczonych, u których występuje zakażene HCV HIV, prowadzć należy ścsłą obserwację, ocenając systematyczne stan wg skal Chld-Pugh. Terapę należy przerwać, jeżel w jej trakce nastąp pogorszene stanu ocenane w skal Chld-Pugh na 7 lub węcej punktów. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane (n=51) dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczena pacjentów z małą lczbą lmfocytów CD4. Zaburzena zębów okołozębowe U pacjentów otrzymujących preparat w skojarzenu z rybawryną obserwowano zaburzena zębów okołozębowe, które mogą prowadzć do wypadana zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może meć szkodlwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczena preparatem oraz rybawryną. Pacjenc pownn dokładne myć zęby dwa razy dzenne regularne kontrolować stan uzębena u dentysty. Ponadto, u nektórych pacjentów mogą występować wymoty. W przypadku wystąpena takej reakcj należy poradzć pacjentom, aby dokładne płukal jamę ustną po zwymotowanu. Zastosowane pegnterferonu jako długookresowej monoterap podtrzymującej (nezarejestrowane zastosowane) W randomzowanym, kontrolowanym badanu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupe pacjentów z HCV neodpowadających na leczene z różnym stopnem zwłóknena wątroby, w czase 3,5-letnej terap produktem w dawce 90 μg podawanym raz na tydzeń w monoterap ne obserwowano stotnego zmnejszena odsetka zwłókneń lub zwązanych z tym klnczne stotnych wydarzeń. 4.5 Interakcje z nnym lekam nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25% wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną preparatem przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Pacjenc zakażen wyłączne wrusem HCV pacjenc zakażen wyłączne wrusem HBV W badanu farmakoknetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywal jednocześne metadon w leczenu podtrzymującym (medana dawk to 95 mg; zakres od 30 mg do 150 mg) oraz preparat podskórne, w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 4 tygodne, średne stężena metadonu były od 10 do 15% wększe w porównanu z wartoścam na początku leczena. Znaczene klnczne tego zjawska ne jest znane, nemnej jednak pacjenc pownn być obserwowan pod kątem wystąpena objawów przedmotowych podmotowych toksycznośc metadonu. Szczególne u pacjentów otrzymujących duże dawk metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużena odstępu QTc. Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy produktem lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz produktem rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. 12

13 W badanu klncznym dotyczącym terap skojarzonej telbwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym nterferonem alfa-2a w dawce 180 mkrogramów, podawanym w leczenu HBV podskórne raz na tydzeń, wykazano, ż ta skojarzona terapa zwązana jest ze zwększonym ryzykem powstana neuropat obwodowej. Mechanzm tych zjawsk ne jest znany; zatem leczene skojarzonene telbwudyny z nnym nterferonam (pegylowanym lub klasycznym) może wązać sę ze zwększonym ryzykem. Ponadto korzyśc z terap skojarzonej telbwudyny z nterferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecne ne są ustalone. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. Podczas stosowana zydowudyny jako częśc schematu leczena stosowanego w terap HIV, zgłaszano naslene nedokrwstośc spowodowanej stosowanem rybawryny, pommo że dokładny mechanzm pozostaje do wyjaśnena. Równoczesne stosowane rybawryny zydowudyny ne jest zalecane z powodu zwększonego ryzyka nedokrwstośc (patrz punkt 4.4). Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowana zydowudyny w schemace ART, jeśl już został ustalony. Jest to szczególne ważne u pacjentów z nedokrwstoścą, wywołaną przez stosowane zydowudyny, w wywadze. 4.6 Cąża laktacja Brak jest odpowednch danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Preparat można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Ne wadomo, czy składnk produktu lecznczego przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych preparatem w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę oraz ch partnerzy muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu wywera newelk lub umarkowany wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu. Chorzy, u których wystąpą zawroty 13

14 głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ostrzeżen, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Dośwadczene z badań klncznych Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Częstość naslene najczęścej zgłaszanych reakcj nepożądanych w przypadku preparatu jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a (patrz Tabela 4). Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane zwązane z preparatem 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana preparatu u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Z wyjątkem gorączk, częstość występowana wększośc zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne mnejsza u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych preparatem w monoterap w porównanu do pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C leczonych preparatem w monoterap (patrz Tabela 4). Zdarzena nepożądane wystąpły u 88% chorych leczonych preparatem wobec 53% pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6% osób leczonych preparatem 4% osób leczonych lamwudyną. Zdarzena nepożądane lub neprawdłowe wartośc wynków laboratoryjnych doprowadzły do przerwana leczena u 5% pacjentów leczonych preparatem, podczas gdy mnej nż 1% wycofało sę z leczena lamwudyną z tych samych powodów. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe zapalene watroby typu C u pacjentów neodpowadających na wcześnejsze leczene Ogólne profl bezpeczeństwa dla produktu w terap skojarzonej z rybawryną u pacjentów neodpowadających na leczene był podobny do proflu u pacjentów wcześnej neleczonych. W badanach klncznych u pacjentów neodpowadających na leczene pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną, w których ekspozycja pacjentów na leczene trwała 48 lub 72 tygodne, częstość przerwań terap z powodu dzałań nepożądanych lub neprawdłowośc laboratoryjnych w czase leczena produktem rybawryną wynosła odpowedno 6% 7%, w ramenu otrzymującym 48 tygodnowe leczene, oraz 12% 13% w ramenu z 72 tygodnowym leczenem. Podobne u pacjentów z marskoścą lub w stadum przed marskoścą częstość przerwań w trakce leczena produktem z rybawryną była wyższa w ramonach z leczenem trwającym 72 tygodne (13% 15%) nż w trakce leczena trwającego 48 tygodn (6% 6%). Pacjenc, którzy przerwal wcześnejszą terapę pegylowanym nterferonem alfa 2b z rybawryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwotwórczy byl wyłączen z rekrutacj do badana. W nnym badanu klncznym, u pacjentów neodpowadających na leczene z zaawansowanym włóknenem lub marskoścą (wskaźnk Ishak od 3 do 6) wyjścową lczbą płytek krw o wartośc /mm 3 byl leczen przez 48 tygodn. Neprawdłowośc hematologcznych badań labolatoryjnych obserwowane podczas perwszych 20 tygodn obejmowały nedokrwstość (26% pacjentów z pozomem hemoglobny <10 g/dl), neutropenę (30% pacjentów z lczbą neutrofl <750/mm 3 ) trombocytopenę (13% z lczbą płytek <50 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). 14

15 Współstnejące zakażene HIV-HCV U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, u których stosuje sę leczene skojarzone preparatem rybawryną, zgłaszano następujące dzałana nepożądane występujące z częstoścą 1% 2%: zwększene stężena kwasu mlekowego/kwasca mleczanowa, grypa, zapalene płuc, chwejność emocjonalna, apata, szum uszny, ból krtanowo-gardłowy, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustępował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane preparatu ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone (N=51) dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela 4 stanow podsumowane dzałań nepożądanych zgłaszanych podczas leczena pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B lub C preparatem w monoterap oraz podczas leczena skojarzonego preparatem z rybawryną u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C. Tabela 4. Objawy nepożądane zgłaszane podczas monoterap preparatem osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV. Układ, narząd Zakażena zarażena pasożytncze Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena metabolzmu odżywana Bardzo często 1/10 anoreksja Często 1/100 do < 1/10 zakażene górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażena o etolog grzybczej, wrusowej bakteryjnej małopłytkowość, nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy Nezbyt często 1/1000 do < 1/100 zapalene płuc, zakażene skóry nowotwór wątroby Rzadko 1/ do < 1/1000 zapalene wserdza, zapalene ucha zewnętrznego, pancytopena sarkodoza, anaflaksja zapalene tarczycy toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów cukrzyca cukrzycowa kwasca ketonowa odwodnene Bardzo rzadko < 1/ nedokrwstość aplastyczna samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa 15

16 Układ, narząd Zaburzena psychczne Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Zaburzena ucha błędnka Zaburzena serca Zaburzena naczynowe Bardzo często 1/10 depresja*, nepokój, bezsenność* ból głowy, zawroty*, zaburzena koncentracj Często 1/100 do < 1/10 Zaburzena emocjonalne, zmany nastroju, agresja, nerwowość, zmnejszene popędu płcowego Zaburzena pamęc, omdlena, osłabene, mgrena, nedoczulca, przeczulca dotykowa, parestezje, drżene, zaburzena smaku, koszmary nocne, senność newyraźne wdzene, ból oczu, zapalene oczu, zeskórnene spojówek zawroty głowy, ból uszu tachykarda, kołatana serca, obrzęk obwodowe Nagłe zaczerwenene Nezbyt często 1/1000 do < 1/100 myśl samobójcze, omamy neuropata obwodowa krwotok do satkówk utrata słuchu nadcśnene Rzadko 1/ do < 1/1000 samobójstwa, zaburzena psychotyczne śpączka, drgawk, porażene nerwu twarzowego neuropata nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzena naczynowe satkówk, retnopata, owrzodzene rogówk zawał męśna sercowego, zastonowa newydolność serca, dławca, częstoskurcz nadkomorowy, zaburzena rytmu, mgotane przedsonków, zapalene oserdza, kadomopata krwotok mózgowy, zapalene naczyń Bardzo rzadko < 1/ utrata wdzena 16

17 Układ, narząd Zaburzena układu oddechowego, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądka jelt Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowoszkeletowe tkank łącznej Zaburzena nerek dróg moczowych Zaburzena układu rozrodczego pers Bardzo często 1/10 duszność, kaszel begunka*, nudnośc*, ból brzucha* łysene, zapalene skóry, śwąd skóry, suchość skóry bóle męśn, bóle stawów Często 1/100 do < 1/10 Duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, przekrwene śluzówk nosa, neżyt nosa, ból gardła wymoty, nestrawność, utrudnene połykana, owrzodzene jamy ustnej, krwawena z dząseł, zapalene języka, zapalene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, suchość błony śluzowej jamy ustnej wysypka, wzmożone pocene sę, łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, zmany skórne, nadwrażlwość na śwatło, nocne poty ból pleców, zapalene stawów, osłabene sły męśnowej, bóle kośc, ból karku, bóle męśnowoszkeletowe, skurcze męśn Impotencja Nezbyt często 1/1000 do < 1/100 sapane krwawena z przewodu pokarmowego zaburzena czynnośc wątroby Rzadko 1/ do < 1/1000 śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, zapalene trzustk newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych, stłuszczene wątroby zapalene męśn newydolność nerek Bardzo rzadko < 1/ toksyczna nekrolza naskórka, zespół Stevens-Johnsona, obrzęk naczynoruchowy, rumeń welopostacowy 17

18 Układ, narząd Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Bardzo często 1/10 gorączka, dreszcze*, ból*, osłabene, zmęczene, reakcje w mejscu wstrzyknęca*, drażlwość* Często 1/100 do < 1/10 ból w klatce persowej, objawy grypopodobne, złe samopoczuce, letarg, uderzena gorąca, wzmożone pragnene Nezbyt często 1/1000 do < 1/100 Rzadko 1/ do < 1/1000 Bardzo rzadko < 1/ Badana Zmnejszene masy dagnostyczne cała Urazy przedawkowane zatruca leku * Te reakcje nepożądane występowały często ( 1/100 do < 1/10) u pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B leczonych preparatem w monoterap. Inne zdarzena nepożądane obserwowane po wprowadzenu produktu do obrotu Zakażena zarażena pasożytncze: Posocznca: częstość neznana. Tak jak w przypadku nnych nterferonów alfa, posocznca była zgłaszana podczas leczena produktem. Zaburzena krw układu chłonnego: Wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego: częstość neznana. Podobne jak w przypadku nnych alfa-nterferonów, wybórcza aplazja układu czerwonokrwnkowego była zgłaszana podczas terap produktem. Zaburzena układu mmunologcznego: Duża różnorodność autommunologcznych mmunozależnych zaburzeń zgłaszana była podczas leczena alfa nterferonam mędzy nnym: zaburzena tarczycy, toczeń rumenowaty układowy, reumatodalne zapalene stawów (nowe lub pogorszena), dopatyczna zakrzepowa plamca małopłytkowa, zapalene naczyń, neuropate, w tym mononeuropate choroba Vogt-Koyanag- Harada (patrz równeż punkt 4.4. choroby autommunologczne). Zaburzena psychczne: Stan manakalny, zaburzena dwubegunowe: częstość neznana. Tak jak w przypadku nnych nterferonów alfa stan manakalny zaburzena dwubegunowe były zgłaszane podczas leczena produktem. Zaburzena układu nerwowego: Nedokrwene mózgu: częstość neznana. Zaburzena oka: Surowcze odwarstwene satkówk: częstość neznana. Podobne jak przy zastosowanu nnych nterferonów alfa, po zastosowanu produktu zgłaszano przypadk surowczego odwarstwena satkówk. Zaburzena naczynowe: Obwodowe nedokrwene: częstość neznana. Tak jak w przypadku nnych nterferonów alfa podczas leczena produktem obserwowano obwodowe nedokrwene. Zaburzena żołądka jelt: Nedokrwenne zapalene jelt: częstość neznana 18

19 Podobne jak w przypadku nnych alfa-nterferonów, podczas terap produktem obserwowano nedokrwenne zapalene jelt Zaburzena męśnowo-szkeletowe tkank łącznej: Rabdomolza: częstość neznana. Wartośc wynków badań laboratoryjnych Leczene preparatem wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene pozomu blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz punkt 4.4). Do 2% chorych leczonych preparatem, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz punkty ). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodnowe leczene skojarzone preparatem (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5% chorych leczonych preparatem. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene preparatem wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz punkt 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9% w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone preparatem rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wartośc wynków badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej /mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14% pacjentów. 4.9 Przedawkowane Podczas leczena preparatem opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych 19

20 bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek mmunostymulujący/cytokna, kod ATC: L03A B11 Pegylowana postać nterferonu alfa-2a () powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Preparat wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bs-monometoksyglkolem poletylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawenu jednego mola polmeru/mol bałka. Średna masa cząsteczkowa wynos około , z czego cząsteczka bałkowa stanow w przyblżenu U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene preparatem w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk preparatu. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Wynk badań klncznych Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano preparat w skojarzenu z placebo z preparatem w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w tabel 5. W badanu WV perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21%) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6%) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. 20