Dr n med. Anna Wójcicka Autoreferat

Transkrypt

1 Warszawa, 3 października 2014 Dr n med. Anna Wójcicka Autoreferat 1. Imię i Nazwisko: Anna Wójcicka 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/ artystyczne z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej 2012: doktor nauk medycznych w dyscyplinie biologii medycznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie. Tytuł rozprawy doktorskiej: Metylacja rejonu promotorowego genu THRB w raku nerki typu jasnokomórkowego. Wpływ trijodotyroniny na ekspresję genów kodujących metylotransferazy. Promotor: Prof. dr hab Alicja Nauman 2011: menedżer innowacji, Kolegium Zarządzania i Finansów, Szkoła Główna Handlowa w Warszawie 2006: magister biologii, specjalność: biotechnologia, Uniwersytet Warszawski, Wydział Biologii 2002: licencjat biologii, Uniwersytet Warszawski, Wydział Biologii 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych/ artystycznych od 2010: Warszawski Uniwersytet Medyczny, Pracownia Medycyny Genomowej, biolog/starszy specjalista : Ohio State University, Comprehensive Cancer Center, visiting scientist : Imperial College London, Londyn, Laboratorium Endokrynologii Molekularnej, visiting scientist : Studia doktoranckie, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie : Instytut Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk, Zakład Genetyki, biolog : Vrije Universiteit, Amsterdam, Laboratorium Genetyki Medycznej, stażysta 1

2 4. Wskazanie osiągnięcia* wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.) a) tytuł osiągnięcia naukowego/artystycznego: Cykl publikacji dotyczących wpływu wariantów genetycznych na proces nowotworzenia. b) (autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa) 1. Liyanarachchi S, Wojcicka A, Li W, Czetwertynska M, Stachlewska E, Nagy R, Hoag K, Wen B, Ploski R, Ringel MD, Kozłowicz-Gudzinska I, Gierlikowski W, Jazdzewski K, He H and Albert de la Chapelle 2013 Cumulative Risk Impact of Five Genetic Variants Associated With Papillary Thyroid Carcinoma. Thyroid, 23(12): IF=3,843 Udział w pracy: opracowanie koncepcji, nadzór nad polskim ramieniem badania, zaprojektowanie i wykonanie eksperymentów analizy genetycznej próbek pochodzących z Polski (1800 pacjentów i 2000 kontroli); analiza i interpretacja danych; redakcja artykułu. Udział procentowy: 45% 2. Wójcicka A, Czetwertyńska M, Świerniak M, Długosińska J, Maciąg M, Czajka A, Dymecka K, Kubiak A, Kot A, Płoski R, de la Chapelle A, Jażdżewski K 2014 Variants in the ATM-CHEK2-BRCA1 axis determine genetic predisposition and clinical presentation of papillary thyroid carcinoma. Genes Chromosomes Cancer, 53(6): IF=3,836 Udział w pracy: opracowanie koncepcji, zaprojektowanie i wykonanie eksperymentów analizy genetycznej; udział w zbieraniu materiału i danych klinicznych pacjentów; analiza i interpretacja danych; redakcja artykułu. Udział procentowy: 80% 3. Swierniak M, Wojcicka A, Czetwertynska M, Stachlewska E, Maciag M, Wiechno W, Gornicka G, Bogdanska M, Koperski L, de la Chapelle A, Jazdzewski K 2013 In-depth characterization of the microrna transcriptome in normal thyroid and papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab., 98(8):E IF=6,310 Udział w pracy: opracowanie koncepcji i analizy genetycznej; udział w zbieraniu materiału i danych klinicznych pacjentów; analiza i interpretacja danych dotyczących ekspresji izoform mikrorna i genów docelowych, redakcja artykułu. Udział procentowy: 45% 4. Wojcicka A, de la Chapelle A, Jazdzewski K 2014 MicroRNA-related sequence variations in human cancers. Human Genetics, 133(4):463-9 IF=4,522 Udział w pracy: opracowanie koncepcji pracy, analiza i interpretacja wyników doświadczeń oraz danych literaturowych. Udział procentowy: 80% 5. Wojcicka A, Swierniak M, Kornasiewicz O, Gierlikowski W, Maciag M, Kolanowska M, Kotlarek M, Gornicka B, Koperski L, Niewinski G, Krawczyk M, Jazdzewski K 2014 Next generation sequencing reveals microrna isoforms in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Int J Biochem Cell Biol., 53: IF=4,240 Udział w pracy: opracowanie koncepcji, zaprojektowanie analizy genetycznej; udział w zbieraniu materiału i danych klinicznych pacjentów; analiza i interpretacja danych, redakcja artykułu. Udział procentowy: 80% Sumaryczny IF wyżej wymienionych prac wynosi 22,751; suma punktów MNiSW wynosi

3 c) omówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania Prowadzone przeze mnie badania skupiają się wokół procesów nowotworzenia, głównie w gruczole tarczowym. W swoich pracach poszukiwałam zmian molekularnych, które warunkują predyspozycję genetyczną do nowotworów tarczycy oraz ich przebieg kliniczny, a także umożliwią opracowanie specyficznych testów diagnostycznych i prognostycznych tych nowotworów. Potencjał wdrożeniowy uzyskanych wyników udokumentowałam dwoma zgłoszeniami patentowymi oraz uzyskaniem funduszy z NCBiR na ich komercjalizację (Program LIDER). Rak tarczycy jest najczęściej rozpoznawalnym nowotworem gruczołów dokrewnych. Najpowszechniejszym typem jest rak brodawkowaty (PTC, ang. Papillary Thyroid Carcinoma), diagnozowany w ok 85% przypadków raka tarczycy, następnie pęcherzykowy (FTC, ang. Follicular Thyroid Carcinoma), rdzeniasty (MTC, ang. Medullary Thyroid Carcinoma) i anaplastyczny (ATC, ang. Anaplastic Thyroid Carcinoma). Liczba przypadków zachorowania na nowotwory złośliwe tarczycy w Polsce stale rośnie. Dane Krajowego Rejestru Nowotworów (KRN) podają, że w roku 1999 odnotowano 1323 przypadki raków tarczycy. Od tego czasu nastąpił niemal dwukrotny wzrost zapadalności, która w chwili obecnej wynosi dla populacji polskiej 6,2 chorych/100tys. mieszkańców. Leczenie nowotworów tarczycy polega na chirurgicznej resekcji całego gruczołu i regionalnych węzłów chłonnych oraz zastosowaniu leczenia uzupełniającego przez podanie jodu promieniotwórczego (131I). Ponieważ produkowane przez tarczycę hormony trijodotyronina i tyroksyna są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu, pacjenci, u których usunięto cały gruczoł tarczowy, do końca życia przyjmują suplementację hormonalną i znajdują się pod stałą opieką endokrynologa. Wydaje się zatem, że identyfikacja zmian genetycznych umożliwiających wczesną i specyficzną diagnostykę i prognostykę pacjentów z rakiem tarczycy umożliwi zaproponowanie właściwych metod terapeutycznych i będzie miała kluczowy wpływ na poprawę funkcjonowania chorych. Pomimo iż rak tarczycy ma najczęściej charakter sporadyczny, badania kliniczno-kontrolne rodzin wykazały, że współczynnik rodzinnego ryzyka względnego (FRR, ang. family relative risk) dla raka tarczycy jest bardzo wysoki, osiągając poziom FRR>8, podczas gdy dla nowotworów o znanym, mendlowskim sposobie dziedziczenia wynosi zazwyczaj 2-4. Fakt ten jednoznacznie wskazuje na obecność wysokiej zależności pomiędzy genotypem a predyspozycją do rozwinięcia choroby. Co interesujące, przypadki dziedziczne charakteryzuje wieloogniskowość i znacząco zwiększony potencjał przerzutowania i nawrotu nowotworu. Równocześnie jednak identyfikacja konkretnych polimorfizmów, predysponujących do nowotworów tarczycy, w tym najczęściej występującego raka brodawkowatego, jest niezwykle trudna, ponieważ rodziny, w których jest wielu chorych na raka brodawkowatego tarczycy występują bardzo rzadko, 3

4 najczęściej również nie obserwuje się w nich typowo mendlowskiego wzoru dziedziczenia choroby. Wydaje się zatem, że predyspozycja do PTC jest najprawdopodobniej warunkowana licznymi, współistniejącymi zmianami genetycznymi o względnie niskiej penetracji. W pracach Cumulative Risk Impact of Five Genetic Variants Associated With Papillary Thyroid Carcinoma (Thyroid, 2013) oraz Variants in the ATM-CHEK2-BRCA1 axis determine genetic predisposition and clinical presentation of papillary thyroid carcinoma (Genes, Chromosomes and Cancer, 2014) analizowałam związek pomiędzy polimorfizmami pojedynczego nukleotydu a ryzykiem zachorowania na PTC z wykorzystaniem populacyjnych badań asocjacyjnych. Badania asocjacyjne stanowią szczególny rodzaj analizy umożliwiający wykrycie związku pomiędzy wystąpieniem choroby a zmianami genetycznymi o niewielkiej penetracji i ekspresji. W badaniach asocjacyjnych ocenia się, czy polimorfizm w badanym genie (allel genu) występuje częściej w grupie niespokrewnionych osób dotkniętych chorobą niż w grupie osób zdrowych. Należy zauważyć, że w przypadku chorób rzadkich, takich jak nowotwory tarczycy, ogromnym ograniczeniem tej metody jest potrzeba rekrutacji odpowiednio dużej liczby pacjentów, umożliwiającej wyciągnięcie jednoznacznych i prawidłowych wniosków z przeprowadzonej analizy. Wykonane przeze mnie badania udało się przeprowadzić na niespotykanej grupie 1795 pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy (PTC) oraz 2090 osób bez zaburzeń endokrynnych czy choroby nowotworowej, stanowiących grupę kontrolną. Badania prowadziłam z wykorzystaniem technologii Sequenom, w oparciu o DNA wyizolowany z krwi obwodowej osób objętych badaniem. W pierwszym badaniu ( Cumulative Risk Impact of Five Genetic Variants Associated With Papillary Thyroid Carcinoma, Thyroid, 2013) analizowałam polimorfizmy, które zostały zidentyfikowane w całogenomowych badaniach asocjacyjnych (GWAS) jako potencjalnie związane z ryzykiem zachorowania na raka tarczycy: rs965513, rs944289, rs966423, rs i rs Badanie zostało przeprowadzone w oparciu o DNA 747 pacjentów leczonych w Centrum Medycznym Uniwersytetu Stanowego w Ohio, USA, oraz 1795 pacjentów leczonych w Centrum Onkologii-Instytucie Marii Curie-Skłodowskiej w Warszawie i Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W tym badaniu odpowiedzialna byłam za polskie ramię badania. Otrzymane wyniki potwierdziły związek analizowanych polimorfizmów ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na PTC w obu populacjach, przy czym najsilniejszą asocjację zanotowano dla polimorfizmu rs965513, w ktorym obecność rzadszego allelu powodowała przeszło dwukrotny (OR=2,19, 95%CI=1,84-2,62) wzrost ryzyka zachorowania na PTC w populacji pacjentów z Ohio i przeszło 1,8-krotny (OR=1,81, 95%CI=1,59-2,06) w populacji polskiej. 4

5 W kolejnym badaniu asocjacyjnym Variants in the ATM-CHEK2-BRCA1 axis determine genetic predisposition and clinical presentation of papillary thyroid carcinoma (Genes, Chromosomes and Cancer, 2014) analizowałam polimorfizmy w genach związanych ze szlakiem naprawy dwuniciowych pęknięć DNA: ATM, CHEK2 i BRCA1. W odpowiedzi na dwuniciowe pęknięcie DNA białko ATM ulega autofosforylacji, po czym jest transportowane do miejsca uszkodzenia, gdzie fosforyluje i aktywuje liczne białka naprawy DNA i kontroli cyklu komórkowego, w tym BRCA1 i CHEK2. Wybór analizowanych genów był spowodowany faktem, że najczęstszy czynnik powodujący tego typu uszkodzenia - promieniowanie jonizujące - jest równocześnie znanym czynnikiem wpływającym na ryzyko zachorowania na raka tarczycy. Wydawało się więc prawdopodobnym, że polimorfizmy genów naprawy DNA mogą modulować to ryzyko. W swojej pracy określiłam związek polimorfizmów rs w genie ATM, rs w genie CHEK2 i rs16941 w genie BRCA1 z częstością zachorowania na raka tarczycy oraz z przebiegiem klinicznym nowotworu. Wykazałam, że posiadanie rzadkiego wariantu polimorficznego w genie CHEK2 powoduje 2,2-krotne zwiększenie ryzyka zachorowania na raka tarczycy. Najważniejszym odkryciem pracy wydaje się jednakże wykazanie związku pomiędzy polimorfizmami a przebiegiem klinicznym choroby. Badanie wykazało, że u mężczyzn posiadających rzadki wariant BRCA1 obserwuje się zwiększoną częstość przerzutów raka do węzłów chłonnych, oraz większe zaawansowanie kliniczne nowotworu. Przeciwnie, posiadanie rzadkiego allelu genu ATM znacząco łagodziło przebieg choroby. Oba badania asocjacyjne stanowią istotny wkład w poznanie mechanizmów określających predyspozycję genetyczną do PTC oraz, poprzez identyfikację zmian genetycznych warunkujących przebieg choroby, mogą się przyczynić do opracowania nowych standardów diagnostycznych i terapeutycznych w raku tarczycy. W odróżnieniu od zmian genetycznych, zaburzenia epigenetyczne takie jak deregulacja mikrorna, są odwracalne, można więc nimi modulować projektując specyficzne terapie genowe. MikroRNA (mirna) regulują ekspresję genów przyłączając się do specyficznej sekwencji nukleotydowej w 3 obszarze nieulegającym translacji (3 UTR, ang. 3 UnTranslated Region) docelowego mrna. W warunkowaniu siły oddziaływań mirna::mrna kluczowa jest sekwencja tzw. jądra wiązania (ang. seed region), obejmująca nukleotydy od 2. do 8. w cząsteczce mikrorna, która musi być w pełni komplementarna do sekwencji w mrna genu docelowego. Szacuje się, że ekspresja ponad połowy genów kodujących białka jest regulowana przez cząsteczki mikrorna. Istotną cechą mikrorna jest fakt, że ich ekspresja jest ściśle zależna od rodzaju tkanki i etapu rozwojowego organizmu, co umożliwia precyzyjną regulację ekspresji genów w zależności od aktualnego zapotrzebowania komórki na ich białkowe produkty. Nowoodkryte cząsteczki mikrorna są deponowane w ogólnodostępnej bazie mirbase, 5

6 zawierającej aktualnie sekwencje 2588 mirna ulegających ekspresji w organizmie człowieka. MikroRNA ulegają ekspresji w postaci długich prekursorów - pri-mirna, które następnie są cięte do ok. 70-nukleotydowych pre-mirna. W cytoplazmie cząsteczka pre-mirna, przyjmująca charakterystyczną, lokalnie dwuniciową strukturę spinki do włosów jest przekształcana w dwie jednoniciowe cząsteczki mikrorna, z których każda powstaje z jednego ramienia spinki, zwanego 5p lub 3p. Pojedyncza cząsteczka mikrorna może regulować translację wielu mrna a translacja jednego mrna może być regulowana przez wiele różnych cząsteczek mikrorna. W konsekwencji, zmiana ekspresji pojedynczego mirna będzie miała bezpośrednie przełożenie na poziom ekspresji regulowanych przez nie genów. Prowadzone w ostatnich latach badania wykazały wiele przykładów zaburzeń ekspresji mikrorna w nowotworach, których skutkiem jest deregulacja licznych genów kodujących białka, prowadząca do zmian w licznych istotnych szlakach sygnalizacyjnych w komórce. Zaburzenia ekspresji mikrorna wykazano także w raku tarczycy, jednakże większość badań nad zaburzeniami ekspresji mikrorna w nowotworach przeprowadzono za pomocą analiz mikromacierzowych lub też z wykorzystaniem metody PCR czasu rzeczywistego. W konsekwencji, w takich badaniach analizowano jedynie poznane już cząsteczki mikrorna, których zdeponowanie w bazie mirbase umożliwiło zaprojektowanie i wykorzystanie specyficznych sond do ich detekcji. Od niedawna dysponujemy nowym narzędziem analizy transkryptomu, sekwencjonowaniem nowej generacji (NGS), które umożliwia otrzymanie pełnej informacji na temat sekwencji i poziomu ekspresji wszystkich cząsteczek mikrorna, tych znanych i jeszcze nieodkrytych, obecnych w badanej tkance. W swoich badaniach wykorzystałam sekwencjonowanie nowej generacji do określenia zaburzeń mikrorna w nowotworach. W pracy In-depth characterization of the microrna transcriptome in normal thyroid and papillary thyroid carcinoma (JCEM, 2013) przeprowadziliśmy analizę ekspresji i sekwencji mikrorna w zdrowym gruczole tarczowym oraz w raku brodawkowatym tarczycy. Jak udało nam się wykazać, w tarczycy ekspresji ulega 427 z przeszło 2500 mikrorna zdeponowanych w bazie mirbase; 89 z nich jest silnie deregulowanych w PTC w porównaniu ze zdrową tkanką tarczycy. Jednak szczególnie interesujące wydało mi się odkrycie, że z jednego genu kodującego prekursor mikrorna może powstawać kilka kilkanaście cząsteczek mikrorna o różnej długości, nazwanych izomirna. Różnice w długości niejednokrotnie prowadzą do zmiany sekwencji jądra wiązania takiego mikrorna (Ryc. 1), czego rezultatem jest wiązanie się izomirna do innych genów docelowych i regulacja innych szlaków sygnałowych, niż pierwotnie przypuszczano. W efekcie odkryłam, że dla 80% analizowanych genów mikrorna, najwyższej ekspresji ulegały nie cząsteczki o sekwencji zdeponowanej w bazie mirbase, ale nowe izoformy, które nie były dotąd brane pod uwagę przez badaczy, a które regulują zupełnie inną pulę genów docelowych. 6

7 Ryc 1. Zmiany długości mikrorna i polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) mogą zaburzyć proces dojrzewania cząsteczki mikrorna lub też zmienić sekwencję jądra wiązania, co będzie skutkowało powstaniem izoform regulujących różne geny docelowe (za: Wojcicka et al., Human Genetics 2014, Apr;133(4):463-9). Jak wykazałam, jednym z najbardziej spektakularnych przykładów deregulacji izoform mikrorna jest najsilniej deregulowany w raku tarczycy mikrorna, mir-146b. Przeprowadzone przez nas badanie wykazało, że z pojedynczego prekursora dla tego mirna powstaje 10 dojrzałych cząsteczek, a ich ekspresja jest 14,4-39 razy wyższa w tkance nowotworowej niż kontrolnej. Co istotne, obecne w tkance tarczycy izoformy mir-146b-5p i mir-146b-3- różnią się długością na końcu 5' co powoduje, że mają dwie różne sekwencje jąder wiązania. W konsekwencji takie izoformy będą regulować ekspresję innych genów docelowych, zaś procent genów regulowanych przez obie izoformy łącznie wynosi ok. 14% lub 10% całkowitej puli genów docelowych dla każdej cząsteczki dojrzałego mirna, odpowiednio. Okazało się także, że geny regulowane przez nowe izoformy mir-146b biorą udział w przekazywaniu sygnałów w ścieżkach mtor i Wnt, a zatem mogą mieć bezpośredni związek z inicjacją i progresją nowotworu (Ryc. 2). 7

8 Ryc. 2. Z prekursorowego mir-146b powstają liczne izoformy kanonicznych mikrorna - mir- 146b-5p i mir-146b-3p. IzomiRNA zawierają 4 alternatywne sekwencje jąder wiązania, potencjalnie regulując inne geny docelowe. Produkty genów wspólnych dla nowych izoform biorą udział w regulacji ścieżek sygnałowych Wnt i mtor. RPM liczba odczytów na milion w próbkach PTC (za: Wojcicka et al,, Human Genetics 2014, Apr;133(4):463-9). W pracy MicroRNA-related sequence variations in human cancers (Human Genetics, 2014) podsumowuję dowody na znacznie większą złożoność krajobrazu mikrorna niż na początku sądzono. W coraz większej liczbie nowotworów udaje się zidentyfikować zaburzenia zarówno ekspresji, jak i sekwencji mikrorna. Do zaburzeń sekwencji mirna, poza izoformami długości, należą także polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP), zaburzające zarówno ekspresję, jak i działanie dojrzałych cząsteczek. Jeśli polimorfizm znajduje się w kluczowej sekwencji jądra wiązania, spowoduje, że dojrzała cząsteczka mikrorna będzie się przyłączać do innych genów docelowych niż jej znany odpowiednik. Tkankową specyficzność ekspresji i wariacji długości mikrorna udało mi się wykazać w pracy Next generation sequencing reveals microrna isoforms in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Int J Biochem Cell Biol, 2014). Badanie wykazało, że w tkance wątrobowej ekspresji ulega 374 mikrorna, w tym 64 geny o ekspresji zmienionej w tkance nowotworowej w stosunku do tkanki kontrolnej. Znaczna część z tych mikrorna występuje w wielu wariantach długości, co zasadniczo zmienia ich specyficzność regulacyjną. Co interesujące, lista mikrorna o zmienionej ekspresji nie pokrywała się z listą mikrorna otrzymanych dla tkanki tarczycy. 8

9 Podobnie, mikrorna ulegające najwyższej ekspresji, czy też posiadające najwyższą liczbę izoform długości, były charakterystyczne dla każdej z analizowanych tkanek, co podkreśla konieczność analizy różnorodności genetycznej mirnomu dla każdej tkanki i procesu chorobowego z osobna. Odkrycia te są szczególnie ważne w świetle badań które wskazują, że dzięki wysokiej specyficzności ich ekspresji, mikrorna mogą być wykorzystywane do diagnostyki licznych schorzeń. Tym samym dokładne poznanie mirnomu poszczególnych chorób nowotworowych, w tym identyfikacja nowych izoform mikrorna, może umożliwić zaproponowanie nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych w onkologii. Wykorzystanie mikrorna do diagnostyki i różnicowania nowotworów tarczycy w materiale biopsyjnym i śródoperacyjnym stanowi podstawę zgłoszenia patentowego P30859PL00, którego jestem współautorem, będzie także stanowiło wiodący temat moich dalszych badań. Główne osiągnięcia pracy habilitacyjnej: Wykazałam, że rzadsze warianty polimorfizmów rs965513, rs944289, rs966423, rs i rs predysponują do zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy Wykazałam, że rzadsze warianty polimorfizmów w genach naprawy DNA: rs w genie CHEK2 i rs16941 w genie BRCA1 predysponują do zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy Wykazałam, że obecność rzadszego wariantu polimorficznego BRCA1 koreluje u mężczyzn ze zwiększoną częstością przerzutów raka do węzłów chłonnych, oraz większym zaawansowaniem klinicznym nowotworu. Wykazałam równocześnie, że posiadanie rzadkiego allelu genu ATM znacząco łagodzi przebieg choroby. Wykazałam, że geny mikrorna ulegają ekspresji w postaci licznych izoform długości (izomirna). Izoformy różniące się długością na końcu 5 mają zmienioną sekwencję jądra wiązania i regulują inne grupy genów docelowych. Wykazałam, że w tkance gruczołu tarczowego w przypadku 80% analizowanych genów mikrorna, najwyższej ekspresji ulegały nie mikrorna o sekwencji zdeponowanej w bazie mirbase, ale nowe izoformy, które nie były dotąd brane pod uwagę przez badaczy. Wykazałam, że w tkance wątroby ekspresji ulega 375 mikrorna, a ekspresja 64 z nich jest zmieniona w raku wątrobowokomórkowym. W przypadku 37% zidentyfikowanych mirna najwyższej ekspresji ulegały cząsteczki o sekwencji różniącej się od zdeponowanej w bazie mirbase. Wykazałam wysoką specyficzność ekspresji i wariacji długości mikrorna, ściśle związaną z rodzajem tkanki i toczącym się w niej procesem chorobowym Zidentyfikowane w pracach profile ekspresji i sekwencji mikrorna mogą zostać wykorzystane jako nowe narzędzia diagnostyczne i prognostyczne w nowotworach. 9

10 5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo - badawczych (artystycznych) a) Analiza bibliometryczna dorobku na podstawie danych dostępnych w bazie "Thomson Reuters Web of Science" dostęp do baz w dniu : Sumaryczny IF: 71,732 Łączna liczba cytowań: 73 Indeks-h: 6 Łączna liczba publikacji naukowych (umieszczonych i nie umieszczonych na liście JCR): 17 Rozdziały w podręcznikach: 1 Doniesienia konferencyjne: 29 b) Lista publikacji nie wchodzących w skład osiągnięcia w rozumieniu art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.) Prace oryginalne: 1. Wojcicka A, Piekielko-Witkowska A, Kedzierska H, Rybicka B, Poplawski P, Boguslawska J, Master A, Nauman A 2014 Epigenetic regulation of thyroid hormone receptor Beta in renal cancer. PLoS One, 21;9(5):e97624 IF=3, Boguslawska J, Piekielko-Witkowska A, Wojcicka A, Kędzierska H, Popławski P, Nauman A 2014 Regulatory feedback loop between T3 and micrornas in renal cancer. Mol Cell Endocrinol., 25;384(1-2):61-70 IF=4, Piekielko-Witkowska A, Kedzierska H, Poplawski P, Wojcicka A, Rybicka B, Maksymowicz M, Grajkowska W, Matyja E, Mandat T, Bonicki W, Nauman P Alternative splicing of iodothyronine deiodinases in pituitary adenomas. Regulation by oncoprotein SF2/ASF Biochim Biophys Acta, 1832(6): IF=5, He H, Li W, Wu D, Nagy R, Liyanarachchi S, Akagi K, Jendrzejewski J, Jiao H, Hoag K, Wen B, Srinivas M, Waidyaratne G, Wang R, Wojcicka A, Stachlewska E, Czetwertynska M, Dlugosinska J, Gierlikowski W, Ploski R, Krawczyk M, Jazdzewski K, Kere J, Symer DE, Jin V, Wang Q, de la Chapelle A Ultra-rare mutation in longrange enhancer predisposes to thyroid carcinoma with high penetrance, PLoS One 8(5): e61920 IF=3, He H, Bronisz A, Liyanarachchi S, Nagy R, Li W, Huang Y, Akagi K, Saji M, Kula D, Wojcicka A, Nihil S, Wen B, Puch Z, Kalemba M, Stachlewska E, Czetwertynska M, Dlugosinska J, Dymecka K, Ploski R, Krawczyk M, Morrison PJ, Ringel MD, Kloos RT, Jazdzewski K, Symer DE, Vieland VJ, Ostrowski M, Jarząb B, de la Chapelle A SRGAP1 is a candidate gene for papillary thyroid carcinoma susceptibility. J Clin Endocrinol Metab., 98(5): IF=6, Wojcicka A, Bassett JH; Williams GR 2013 Mechanisms of action of thyroid hormones in the skeleton. Biochim Biophys Acta, 1830(7): IF=4,522 10

11 7. Xing W, Govoni KE, Donahue LR, Kesavan C, Wergedal J, Long C, Bassett JD, Gogakos A, Wojcicka A, Williams GR, Mohan S Genetic evidence that thyroid hormone is indispensable for prepubertal insulin-like growth factor-i expression and bone acquisition in mice. J Bone Miner Res., 27(5): IF=6, Boguslawska J, Wojcicka A, Piekielko-Witkowska A, Master A, Nauman A MiR- 224 targets the 3'UTR of type 1 5'-iodothyronine deiodinase possibly contributing to tissue hypothyroidism in renal cancer. PLoS One, 6(9):e24541 IF=4, Piekielko-Witkowska A, Wiszomirska H, Wojcicka A, Poplawski P, Boguslawska J, Tanski Z, and Nauman A 2010 Disturbed Expression of Splicing Factors in Renal Cancer Affects Alternative Splicing of Apoptosis Regulators, Oncogenes, And Tumor Suppressors. PLoS One, 5(10): e13690 IF=4, Master A, Wójcicka A, Piekiełko-Witkowska A, Boguslawska J, Popławski P, Tański Z, Darras VM, Williams GR, Nauman A Untranslated regions of thyroid hormone receptor beta 1 mrna are impaired in human clear cell renal cell carcinoma. Biochim Biophys Acta, 1802(11): IF=5, Piekiełko-Witkowska A, Master A, Wojcicka A, Boguslawska J, Brozda I, Popławski P, Tański Z, Nauman A Disturbed expression of type 1 iodothyronine deiodinase splice variants in human renal cancer. Thyroid, 19(10): IF=2, Nauman A, Piekiełko Witkowska A, Turowska O, Popławski P, Master A, Tański Z, Lampkowska J, Wójcicka A, Brózda I, Puzianowska Kuźnicka M Zaburzenia szlaków sygnałowych hormonu tarczycy - trijodotyroniny - w raku nerki typu jasnokomórkowego. Postępy nauk medycznych, 5: Rozdział w podręczniku: 1. Alicja Nauman, Joanna Bogusławska, Agnieszka Piekiełko-Witkowska, Piotr Popławski, Anna Wójcicka Molekularne podstawy sygnalizacji hormonalnej w podręczniku Endokrynologia Kliniczna, Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, redakcja Prof. Andrzeja Milewicza, Wrocław 2012, ISBN Zgłoszenia patentowe: 1. Wniosek o ochronę patentową zgłoszony w Urzędzie Patentowym RP w dniu pod tytułem Sposób diagnozowania raka wątrobowokomórkowego, zastosowanie markera mikrorna do diagnozowania zmiany chorobowej w obrębie wątroby, oceny stopnia zaawansowania choroby oraz oceny podatności pacjenta i/lub choroby na zaproponowane leczenie oraz zawierający takie markery zestaw diagnostyczny, znak P30817PL00 2. Wniosek o ochronę patentową zgłoszony w Urzędzie Patentowym RP w dniu pod tytułem Sposób diagnozowania raka brodawkowatego tarczycy, zastosowanie markera mikrorna do diagnozowania nowotworu tarczycy, oceny stopnia zaawansowania choroby oraz oceny podatności pacjenta i/lub choroby na zaproponowane leczenie oraz zawierający takie markery zestaw diagnostyczny, znak P30859PL00 11

12 Doniesienia konferencyjne: 1. Wójcicka A, Czetwertyńska M, Świerniak M, Długosińska J, Maciąg M, Czajka A, Dymecka K, Płoski R, de la Chapelle A, Jażdżewski K. Variants in the ATM-CHEK2- BRCA1 Axis Determine Genetic Predisposition and Clinical Presentation of Papillary Thyroid Carcinoma; ICE/ENDO, Chicago, USA, Nagroda Prezydenta Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologicznego za najlepsze doniesienie plakatowe w dziedzinie tyreologii 2. Wójcicka A, Gierlikowski W, Kotlarek M, Bakuła-Zalewska E, Jażdżewski K. Apical iodide transporter (AIT) and its microrna induced silencing in thyroid malignancies ICE/ENDO, Chicago, USA 3. Kolanowska M, Wojcicka A, Kubiak A, Swierniak M, Maciag M, Wiechno W, Jazdzewski K. Functional Analysis of a Novel, Thyroglobulin-Embedded microrna Gene Deregulated in Papillary Thyroid Carcinoma; ICE/ENDO, Chicago, USA 4. Czajka A, Wójcicka A, Stachlewska E, Wiechno W, Niewiński G, Jażdżewski K. The role of micrornas in regulation of RARβ and its function in development of papillary thyroid carcinoma. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, Kubiak A, Wójcicka A, Wiechno W, Niewiński G, Jażdżewski K. Polymorphic pre-mir- 146a and synergistic action of all of its products on NTRK2 gene in Papillary Thyroid Carcinoma. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, Kolanowska M, Wójcicka A, Kubiak A, Świerniak M, Maciąg M, Wiechno W, Jażdżewski K. Next-generation sequencing reveals a novel thyroglobulin-embedded microrna gene deregulated in thyroid carcinoma. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, Wójcicka A, Czetwertyńska M, Świerniak M, Długosińska J, Maciąg M, Czajka A, Dymecka K, Kot A, Płoski R, Jażdżewski K. The role of ATM-CHEK2-BRCA1 axis in determination of genetic predisposition and clinical presentation of papillary thyroid carcinoma. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, Wójcicka A, Rosłon M, Czetwertyńska M, Świerniak M, Długosińska J, Kot A, Płoski R, Hromada-Judycka A, Świech M and Jażdżewski K. The effect of allelic variants of the thyroid hormone receptor beta (THRB) gene on the incidence of papillary thyroid carcinoma. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, Kotlarek M, Gierlikowski W, Kubiak A, Maciąg M, Jażdżewski K and Wójcicka A. Sodium iodide symporter and its microrna-dependent deregulation in papillary thyroid carcinoma. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, 35 12

13 10. Gierlikowski W, Kotlarek M, Bakuła-Zalewska E, Jażdżewski K and Wójcicka A. Apical iodide transporter (AIT) and its microrna induced silencing in thyroid malignancies. 16th European Congress of Endocrinology, Wrocław, Polska, Endocrine Abstracts 2014, Piekielko-Witkowska A, Kedzierska H, Wojcicka A, Grajkowska WA, Mandat T, Matyja EM, Bonicki W, Nauman P, Disturbed Alternative Splicing Of Type 2 Deiodinase In Pituitary Tumors, 35th Meeting of the European Thyroid Association, Kraków, European Thyroid Journal, Launching Issue, p Nagroda Górnośląskiej Fundacji Onkologicznej i firmy IPSEN za najlepszą pracę naukową przedstawioną na zjeździe. 12. Wojcicka A, Piekiełko-Witkowska A, Kedzierska H, Boguslawska J, Nauman A, The role of microrna and promoter methylation in regulation of thyroid hormone receptor beta expression in renal cancer, 35th Meeting of the European Thyroid Association, Kraków, European Thyroid Journal, Launching Issue, p Boguslawska J, Piekielko-Witkowska A, Wojcicka A, Master A, Nauman A, Mir-224 contributes to tissue hypothyroidism in renal cancer, targeting the 3'UTR of type 1 5 -iodothyronine deiodinase, 35th Meeting of the European Thyroid Association, Kraków, European Thyroid Journal, Launching Issue, p Kędzierska H, Piekielko-Witkowska A, Wojcicka A, Nauman A, Thyroid hormone receptor alpha (TRα) regulates heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 (hnrnpa1)- dependent alternative splicing of tumor suppressor CEACAM1 in human renal cancer, VIII Konferencja Parnasa (VIII Parnas Conference), Warszawa 15. Piekielko-Witkowska A, Wiszomirska H, Wojcicka A, Poplawski P, Boguslawska J, Tanski Z, Nauman A, Thyroid hormone dependent deregulation of splicing factors and alternative splicing of type 1 iodothyronine deiodinase in renal cancer, 14th International Thyroid Congress, Paris 16. Piekielko-Witkowska A, Wiszomirska H, Wojcicka A, Poplawski P, Boguslawska J, Tanski Z, Nauman A. Disturbed alternative splicing of genes involved in tumor progression in renal cancer is caused by altered expression of splicing factors. RNA Missplincing: Disease & Therapheutics Eurasnet Interdisciplinary Focus Meeting, Cambridge, UK. 17. Piekiełko-Witkowska A, Master A, Wojcicka A, Bogusławska J, Wiszomirska H, Tanski Z, Darras VM, Williams GR, Nauman A, Zaburzenia ekspresji receptora hormonu tarczycy TRβ1 w raku nerki człowieka, 2 Zjazd Polskiego Towarzystwa Tyreologicznego (2d Meeting of Polish Thyroid Association), Zakopane, Endokrynologia Polska tom 61 nr 5, 2010, str Bogusławska J, Master A, Piekiełko-Witkowska A, Wójcicka A, Popławski P, Tański Z, Nauman A. Rola mikrorna w zaburzeniach ekspresji jodotyroninowej dejodynazy typu I w raku nerki typu jasnokomórkowego (ccrcc), 2 Zjazd Polskiego Towarzystwa Tyreologicznego (2d Meeting of Polish Thyroid Association), Zakopane, Endokrynologia Polska tom 61 nr 5, 2010, str

14 19. Boguslawska J, Master A, Wojcicka A, Popławski P, Piekielko-Witkowska A, Nauman A. The Role of mirna in reduction of type I 5 -iodothyronine deiodinase expression (D1) in renal clear cell carcinoma (ccrcc). 12-th European Congress of Encocrinology Praga, Czechy, Endocrine Abstracts 2010, Wójcicka A, Piekiełko-Witkowska A, Popławski P, Master A, Lampkowska J, Brózda J, Tański Z, Nauman A. Potencjalna rola metylacji w wyciszaniu ekspresji genu receptora jądrowego hormonu tarczycy TRbeta w raku nerki typu jasnokomórkowego, 1 Zjazd Polskiego Towarzystwa Tyreologicznego, Szczecin, Endokrynologia Polska, 2009; 60; supl.a; Bogusławska J, Master A, Piekiełko-Witkowska A, Wójcicka A, Popławski A, Brózda I, Tański Z, Nauman A, Bogusławska J, Master A, Piekiełko-Witkowska A. Rola 3 UTR i mikrorna w zaburzeniach ekspresji jodotyroninowej dejodynazy typu I w raku nerki typu jasnokomórkowego (ccrcc) 1 Zjazd Polskiego Towarzystwa Tyreologicznego, Szczecin, Endokrynologia Polska, 2009; 60; supl.a; Boguslawska J, Master A, Piekielko-Witkowska A, Wojcicka A, Brozda I, Poplawski P. Macke-Nauman A. Reduction of type I 5'-iodothyronine deiodinase activity and mrna level in renal clear cell carcinoma (ccrcc): potential role of 3' UTR and mirna BES , Harrogate, Wielka Brytania 23. Master A, Wojcicka A, Poplawski P, Piekielko-Witkowska A, Boguslawska J, Brozda I, Wiliams G. R. and Nauman A. Short oligodeoxynucleotides (dgoligos) targeting of the thrb gene 5'-utr markedly increase the efficiency of trbeta protein translation - a therapeutic potential of sense/antisense based dgoligos as gibb's free energy modulators of 5'-utr stem-loop structure. Annual Meeting of the European Thyroid Association, Lizbona, Portugalia, 34th Acta Medica Portuguesa 2009, II Série Volume 22 Número Piekiełko-Witkowska A, Master A, Wojcicka A, Lampkowska J, Poplawski P, Brozda I, Tanski Z, Nauman A Regulacja jodotyroninowej dejodynazy typu 1 na poziomie posttranskrypcyjnym w raku nerki typu jasnokomórkowego. Potencjalna zwrotna regulacja alternatywnego splicingu przez trijodotyroninę. 19 Kongres Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Wrocław, Nagroda Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Endokrynologia Polska, tom 59, supl. A, Piekiełko-Witkowska A, Master A, Wojcicka A, Lampkowska J, Poplawski P, Brozda I, Tanski Z, Nauman A. Disturbed alternative splicing of type 1 deiodinase in renal cancer: potential role of splicing factors SF2/ASF and hnrnpa1 33d Meeting of European Thyroid Association, Chalkidiki-Thesaloniki, Greece, Hormones/IJEM International Journal of Endocrinology and Metabolism, Vol 7, Supl 1, Master A, Piekielko-Witkowska A, Poplawski P, Lampkowska J, Wojcicka A, Brozda I, Tanski Z, Williams GR, Nauman A. Aberrant expression of human thyroid hormone receptor beta 1 protein may be regulated by alternative untranslated regions of THRB1 mrna in clear cell renal cell carcinoma (ccrcc), 33d Meeting of European Thyroid 14

15 Association, Chalkidiki - Thesaloniki, Greece, Hormones/IJEM International Journal of Endocrinology and Metabolism, 2008; 7; Suppl.1; s Boguslawska J, Master A, Piekielko-Witkowska A, Wojcicka A, Poplawski P, Nauman A. The micro RNA targets the 3 UTR of type I 5 -iodothyronine deiodinase resulting in the reduction of D1 mrna level in renal clear cell carcinoma (ccrcc), EMBO workshop Messenger RNA 3 ends & gene expression, Oxford, Wielka Brytania 28. Lampkowska J, Piekiełko-Witkowska A, Master A, Wójcicka A, Popławski P, Brozda I, Nauman A. Reduction of type I 5'-iodothyronine deiodinase activity and mrna level in renal clear cell carcinoma. Alterations in 3 UTR and mirna expression. EMBO High-Throughput microrna Profiling, Heidelberg, Niemcy 29. Piekiełko-Witkowska A, Popławski P, Master A, Lampkowska J, Wojcicka A, Brozda I, Nauman A. The expression and triiodothyronine dependent regulation of two splicing factors: SF2/ASF and hnrnpa1 is disturbed in clear cell renal cell carcinoma, EMBO Conference Series, RNA and Disease, RNA Metabolism and Associated Pathologies, Rzym, Włochy. 6. Udział w projektach badawczych Projekty badawcze o potencjale wdrożeniowym: Grant Lider: Wykorzystanie sekwencjonowania nowej generacji do opracowania czułego i specyficznego panelu molekularnego do diagnostyki nowotworów tarczycy, Narodowe Centrum Badań i Rozwoju ( ) kierownik Projekty badawcze finansowane z funduszy krajowych: Grant badawczy Sonata NCN: Regulacja ekspresji genów kodujących transportery jonów jodkowych: NIS, AIT i Pendrynę przez mikrorna oraz zaburzenia tego procesu w raku brodawkowatym tarczycy, Narodowe Centrum Nauki 2012/07/D/NZ3/04149 ( ) - kierownik Grant badawczy FOCUS Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej Rola microrna w raku tarczycy ( ) - wykonawca Grant badawczy własny MNiSW: Regulacja procesu metylacji DNA przez hormon tarczycy, trijodotyroninę. Rola zaburzeń procesu metylacji w rozwoju raka nerki typu jasnokomórkowego NN ( ) - główny wykonawca Grant badawczy własny MNiSW: Analiza wpływu hormonu tarczycy trijodotyroniny na ekspresję mikrorna w raku nerki typu jasnokomórkowego NN ( ) - wykonawca Grant badawczy własny MNiSW: Zaburzenia różnicowego składania pierwotnego transkryptu jodotyroninowych dejodynaz w guzach przysadki człowieka NN ( ) - wykonawca 15

16 Grant promotorski MNiSW: Metylacja rejonu promotorowego genu THRB w raku nerki typu jasnokomórkowego. Wpływ trijodotyroniny na ekspresję genów kodujących metylotransferazy NN ( ) główny wykonawca Grant badawczy własny MNiSW: Analiza nie ulegających translacji rejonów (UTR) mrna receptora trijodotyroniny TRβ1 w raku nerki człowieka. Rola mirna w regulacji funkcjonowania rejonów UTR. Ocena wpływu wariantów UTR na wydajność syntezy ludzkiego białka receptorowego TRβ1 NN ( ) - wykonawca Projekty badawcze finansowane z funduszy zagranicznych: Grant badawczy w ramach programu TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej: In search of new pathways of tumorigenesis - genome-wide functional analysis of micrornas deregulated in human cancers finansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego (2014) wykonawca Program MENTORING Fundacji na rzecz Nauki Polskiej ( ) laureat i stypendysta Grant BASTION (From Basic to Translational Research in Oncology) finansowany ze środków Komisji Europejskiej w ramach 7. Programu Ramowego i funduszy Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (2012) wykonawca Grant badawczy Lab Visit Grant Brytyjskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, Lab Visit Grant: The effect of triiodothyronine and thyroid hormone receptors on expression od DNA methyltransferase I (Dnmt1) in mice (2011) kierownik Grant Collaborative Experimental Scholarship for Central and Eastern Europe Federacji Europejskich Towarzystw Biochemicznych (FEBS): The effect of triiodothyronine and thyroid hormone receptors on expression od DNA methyltransferase I (Dnmt1) in mice (2011) - kierownik 7. Nagrody i wyróżnienia Stypendium Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego dla wybitnych młodych naukowców ( ) Stypendium March of Dimes Foundation (USA) w związku z udziałem w 55 th Annual Short Course of Medical and Experimental Mammalian Genetics, Jackson Laboratory, Bar Harbor, USA (2014) Nagroda Prezydenta Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (Endocrine Society) za najlepsze doniesienie plakatowe w dziedzinie tyreologii (2014) Stypendium w ramach programu TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej ( ) Stypendium w ramach programu MENTORING Fundacji na rzecz Nauki Polskiej ( ) Nagroda I stopnia Dyrektor Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego za współautorstwo rozdziału w podręczniku Endokrynologia Kliniczna (2013) 16

17 Stypendium w ramach programu FNP Focus ( ) Stypendium wyjazdowe Europejskiego Towarzystwa Tyreologicznego (2011) Zespołowa Nagroda Ministra Zdrowia za publikację pt Disturbed Expression of Splicing Factors in Renal Cancer Affects Alternative Splicing of Apoptosis Regulators, Oncogenes, And Tumor Suppressors (2011) Stypendium Federacji Europejskich Towarzystw Biochemicznych - FEBS Collaborative Experimental Scholarship for Central & Eastern Europe (2010) Lab Visit Grant - stypendium Brytyjskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (Society for Endocrinology) Zespołowa Nagroda Ministra Zdrowia za publikację pt Disturbed expression of type 1 iodothyronine deiodinase splice variants in human renal cancer (2010) Nagroda The Young Investigators Prize za najlepszą prezentację ustną w dziedzinie nauk podstawowych, przyznana na 34. Konferencji Europejskiego Towarzystwa Tyreologicznego (2009) Stypendium wyjazdowe Brytyjskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (Society for Endocrinology) (2009) 8. Członkostwo w międzynarodowych lub krajowych organizacjach i towarzystwach naukowych European Thyroid Association American Thyroid Association Polskie Towarzystwo Tyreologiczne Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne British Society for Endocrinology Polskie Towarzystwo Biochemiczne 9. Osiągnięcia dydaktyczne i w zakresie popularyzacji nauki lub sztuki Organizacja międzynarodowych konferencji dla lekarzy: Konferencja Cancer Genetics for Medical Community, 2013, Warszawa Konferencja Wpływ hormonów na układ kostny. Aspekty molekularne i kliniczne, 2009, Warszawa Organizacja sesji naukowych: Sesja naukowa Od biologii molekularnej i genetyki do codziennej endokrynologa praktyki: Czy trijodotyronina może mieć wpływ na indukcję lub przebieg raka?, XIII Kurs Kształcenia Ustawicznego z Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Metabolicznych, , Jachranka 17

18 Sesja naukowa pt. "Hormony tarczycy jako podstawowe regulatory procesów komórkowych", zorganizowana przez zespół prof. Alicji Nauman na zaproszenie przewodniczącego Komisji Endokrynologii I Metabolizmu Komitetu Nauk Fizjologicznych PAN prof. Marka Pawlikowskiego, 2010, Warszawa. Wykłady na kursach specjalizacyjnych i doskonalących prowadzonych w Centrum Medycznym Kształcenia Podyplomowego w Warszawie: Kurs specjalizacyjny Mechanizm działania hormonów tarczycy. Aspekty molekularne i kliniczne. Tematy wykładów: Podstawy regulacji ekspresji genów, Zaburzenia na poziomie chromosomu (translokacje, inwersje, duplikacje, delecje, insercje) i na poziomie genu (mutacje punktowe, delecje, insercje, polimorfizm), Epigenetyka: metylacja DNA i modyfikacje chromatyny. Zaburzenia epigenetyczne w nowotworzeniu i chorobach endokrynnych, Diagnostyka genetyczna w medycynie molekularnej Kurs doskonalący Techniki molekularne w biologii i medycynie kurs indywidualny, wykłady i ćwiczenia. Kurs doskonalący Podstawy tyreologii molekularnej. Obwodowy metabolizm hormonów. Mechanizm działania na poziomie komórki. Tematy wykładów: Transport hormonów tarczycy z i do komórek docelowych. Mutacje genów białek transportujących i ich następstwa, Zaburzenia epigenetyczne w chorobach tarczycowych, Diagnostyka genetyczna w medycynie molekularnej. Zastosowanie testów genetycznych w tyreologii - korzyści i potencjalne ograniczenia. Kurs doskonalący-indywidualny Podstawy endokrynologii molekularnej. Tematy wykładów: Podstawy regulacji ekspresji genów, Zaburzenia na poziomie chromosomu (translokacje, inwersje, duplikacje, delecje, insercje) i na poziomie genu (mutacje punktowe, delecje, insercje, polimorfizm), Epigenetyka: metylacja DNA i modyfikacje chromatyny. Zaburzenia epigenetyczne w nowotworzeniu i chorobach endokrynnych, Diagnostyka genetyczna w medycynie molekularnej Współautorstwo rozdziału w podręczniku: Alicja Nauman, Joanna Bogusławska, Agnieszka Piekiełko-Witkowska, Piotr Popławski, Anna Wójcicka Molekularne podstawy sygnalizacji hormonalnej w podręczniku Endokrynologia Kliniczna, Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, redakcja Prof. Andrzeja Milewicza, Wrocław 2012, ISBN Opieka naukowa nad doktorantami w charakterze opiekuna naukowego lub promotora pomocniczego, z podaniem tytułów rozpraw doktorskich Promotor pomocniczy w zakończonych przewodach doktorskich: Lek. Marek Rosłon, obrona pracy na I Wydziale Lekarskim WUM (2013). Tytuł pracy: Wpływ wariantów allelicznych genu receptora hormonów tarczycy beta (THRB) na powstawanie raka brodawkowatego tarczycy. 18

19 Promotor pomocniczy w trwających pracach doktorskich: Mgr Monika Kolanowska, doktorantka Studium Medycyny Molekularnej (od 2011). Tytuł pracy: Analiza funkcjonalna nowo odkrytego genu z klasy mikrorna deregulowanego w raku brodawkowatym tarczycy. Mgr Kinga Dymecka, doktorantka Studium Medycyny Molekularnej (od 2011). Tytuł pracy: Ocena możliwości wykorzystania osoczowej ekspresji mikrorna w diagnostyce guzów wątroby. Mgr Agnieszka Czajka, doktorantka Studiów Doktoranckich I Wydziału Lekarskiego WUM (od 2011). Tytuł pracy: "Wpływ genów z rodziny mikrorna-146 na ekspresję RARB w raku brodawkowatym tarczycy. Opieka naukowa nad studentami: Wojciech Gierlikowski, student I Wydziału Lekarskiego WUM (od 2011). Tytuł realizowanego projektu Analiza wpływu mikrorna na wyciszenie ekspresji supresora transformacji nowotworowej, genu SLC5A8, w raku brodawkowatym tarczycy 11. Staże w zagranicznych lub krajowych ośrodkach naukowych lub akademickich Ohio State University, Comprehensive Cancer Center (2011) Imperial College, Londyn, Laboratorium Endokrynologii Molekularnej (2011) Vrije Universiteit, Amsterdam, Laboratorium Genetyki Medycznej (2004) Instytut Matki i Dziecka, Zakład Genetyki Medycznej (2002) 12. Inna działalność organizacyjna Stworzenie zespołu badawczego w ramach programu Lider NCBiR (2014) Przedstawiciel doktorantów do Rady Naukowej CMKP ( ) 19