STATYNY dla wszystkich, na wszystko???

Transkrypt

1 Dariusz Maciejewski Katedra Pielęgniarstwa i Ratownictwa Medycznego Wydziału Nauk o Zdrowiu ATH w Bielsku Białej, Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej Collegium Medicum UJ w Krakowie, Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpitala Wojewódzkiego w Bielsku - Białej za często używane w OIT: STATYNY dla wszystkich, na wszystko??? III Konferencja Edukacyjna Czasopisma Anestezjologia Intensywna Terapia : Sopot 2015 r 1

2 Deklaracja Autor nie deklaruje konfliktu interesów w związku z treścią wykładu 2

3 Historia statyn 1973 r Akira Endō i wsp. mewastatyna (Sankyo) z Penicilium citrinum 1978 r Alfred Alberts i wsp. mewinolina z Aspergillus terreus 1979 r Akira Endō i wsp. monakolina K z Monascus ruber 1979 r mewinolina = monakolina K = lowastatyna (1987 r - mevacor, MSD) 3

4 Historia statyn 1987 r lowastatyna (MSD;Mevacor) 1988 r prawastatyna Jap (Mevalotin) 1991 r prawastatyna USA (Pravachol) 1988 r simwastatyna (Zocor) 1993 r fluwastatyna* (Novartis; Lescol) 1996 r atorwastatyna (Pfizer;Lipitor) 1997 r ceriwastatyna (Baycol, Lipobay, Bayer AG) wycofana (FDA) r - ryzyko rabdomiolizy 2000 r fluwastatyna (Novartis; Lescol XL) 2003 r piwastatyna (Kowa Pharm; Livalo) 2003 r rosuwastatyna (AstraZeneca;Crestor)??? 4

5 Pochodzenie statyn Statyny naturalne (fermentacja grzybów pleśniowych, boczniak ostrygowaty, ryż cz.) półsyntetyczna simwastatyna, Mewastatyna m.in. Penicillium compactum, Eupenicillin, Trichoderma Lowastatyna m.in. Monascus ruber, Aspergillus terreus, Pleurotis saca Prawastatyna m.in. Aspergillus sp., Monascus sp. Nocardia Statyny syntetyczne atorwastatyna, ceriwastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna, prawastatyna* 5

6 Mechanizm działania Reduktaza HMG-CoA 1.Inhibicja reduktazy 3-hydroksy-3- metyloglutarylo-koenzymu A 2.Spadek stężenia cholesterolu 3.Połączenie z białkami sterolowych miejsc regulacyjnych SREBP 4. Nasilenie transkrypcji genu kodującego LDL 5.Wzrost liczby receptorów wychwyt LDL 6

7 zmniejszenie syntezy izoprenoidów wpływ na śródbłonek naczyniowy, stres oksydacyjny, działanie przeciwzapalne i przeciwproliferacyjne De Loecker I, Preiser J-C. Statins in the critically ill. Annals of Intensive Care. 2012;2:19. 7

8 Plejotropia statyn Ścieżka mewalonianowa i plejotropowe działanie statyn w komórkach śródbłonka i naczyniach zapobieganie powstawaniu GGPP przez hamowanie Rac1, który pośredniczy w aktywacja oksydazy NADPH. Zmniejszanie zapalenia przez zapobieganie aktywacji NFkB; stabilizują biodostępność NO enos mrna, zwiększając w naczyniach BH4 oraz fosforylacji enos i dysocjację enos z caveolinu-1 Margaritis M, Channon KM, Antoniades C. Statins and vein graft failure in coronary bypass surgery. Current opinion in pharmacology. 2012;12(2):

9 Płytki krwi Działanie plejotropowe Hamowanie aktywacji: Ator, Fluwa, Pita, Rosu Hamowanie agregacji: Fluwa, Pita Śródbłonek Aktywacja NO: Lowa, Pita, Sim */pominięto ceriwastatynę Redukcja syntezy wolnych rodników: Fluwa, Pita, Rosu, Sim Zwiększenie liczby komórek macierzystych: Ator, Sim J. Davignon. Pleiotropic effects of pitavastatin Br J Clin Pharmacol 2012, 73 (4), , 9

10 Działanie plejotropowe Mięśnie gładkie Zmniejszenie proliferacji: Pita, Rosu, Sim Zmniejszona migracja: Pita, Rosu, Sim Zwiększona apoptoza: Ator, Fluwa, Lowa, Pita Makrofagi i monocyty Zmniejszona eksperesja proteazy MNP: Prawa, Rosu Zmniejszone pobieranie oksydowanych LDL: Lowa, Pita, Rosu, Sim Stan zapalny naczyń */pominięto ceriwastatynę Obniżona ekspresja MHC-II: Ator, Lowa, Pita, Prawa Obniżony poziom his-crp: Lowa, Prawa,Sim, Rosu J. Davignon. Pleiotropic effects of pitavastatin Br J Clin Pharmacol 2012, 73 (4), , 10

11 De Loecker I, Preiser J-C. Annals of Intensive Care. 2012;2:19. 11

12 Wykorzystanie efektu plejotropowego Rejestracja: hypercholesterolemia/ dyslipidemia od 6 r.ż. Próby zastosowań pozarejestracyjnych: Ciężkie infekcje Zapalenie płuc Grypa Choroba Alzheimera Osteoporoza Nowotwory Zespół policystycznych jajników Endometrioza 12

13 Statyny w intensywnej terapii Ciężka sepsa i wstrząs septyczny ARDS i ciężkie zapalenie płuc Krwotok podpajęczynówkowy (asah) POChP i stan astmatyczny Zawał serca - wstrząs kardiogenny Zatorowość płucna, zatorowość tłuszczowa???????????? 13

14 Shotgun prescription W materiale własnym: w 2014 r na 327 leczonych statyny otrzymało 129 (39,4 %) Atorwastatynę przepisano 78 chorym (60,46%) Choroba niedokrwienna serca, zawał serca Udar niedokrwienny Zaburzenia lipidowe Prawastatynę przepisano 48 chorym (37,2%) Ostry krwotok podpajęczynówkowy Udar mózgu Simwastatynę przepisano 3 chorym (2,32%) Kontynuacja terapii dziękuję dr Maciejowi Sawczukowi za zwrócenie uwagi na powyższe 14

15 Zagrożenie: miopatia i mialgia 1-2% populacji: polimorfizm nukleotydu (SNP) rs Alfirevic A et al. Clin Pharmacol Ther ;96(4):470-6 Zwiększone ryzyko w int. terapii» schorzenia endokrynologiczne, neurologiczne, przewlekła niewydolność nerek, niewydolność wątroby, choroba reumatyczna, interakcje lekowe (alkohol, kokaina) Przyczyny (?)» M.in.: obniżenie stężenia cholesterolu w komórce, spadek stężenia koenzymu Q10 i ubiquinonów, zaburzenia metabolizmu Ca w mięśniach, zahamowanie syntezy selenoproteiny, czynniki genetyczne, nieujawnione miopatie Ghatak A et al. The genetics of statin-induced myopathy. Atherosclerosis 2010, 210:

16 Zagrożenie: rabdomioliza Mechanizm: Mewalonian izoprenoidy (farnezyl i geranylgeranylpyrofosfat) inaktywacja wiązania małych GTP-az do błony komórkowej zmiana funkcji komórki Sakamoto K, Kimura J. Mechanism of statin-induced rhabdomyolysis. J Pharmacol Sci. 2013;123(4): Wpływ na: 1/transportery błonowe i enzymatyczne OATP1B1, ABCA1, MRP, CYP3A4), 2/ produkcję koenzymu Q10 (np COQ10A i B), 3/ metabolizm energetyczny mięśni (GAA, CPT2) Vrablik M et al. Statin-associated myopathy: from genetic predisposition to clinical management. Physiol Res. 2014;63 Suppl 3: Profilaktyka: hamowanie oksydazy ksantynowej - allopurinol Alis R et al Inhibition of xanthine oxidase to prevent statin-induced myalgia and rhabdomiolysis. Atherosclerosis. 2015;239(1):38-42

17 Zagrożenie: hyperglikemia Zahamowanie wychwytu glukozy hyperglikemia, ponieważ statyny wywołują zmiany konformacyjne GLUT -1 (human glucose transporter 1)» Nowis D, Malenda A, Furs K, et al. Statins impair glucose uptake in human cells. BMJ Open Diabetes Res Care ;2:e Medline: r : Jednoznaczny związek cukrzycy z zastosowaniem statyn (Rosu) : w grupie pacjentów krążeniowych z czynnikami zagrożenia cukrzycą nie włączać statyn do terapii» Park ZH et al. Statin-associated incident diabetes: a literature review. Consult Pharm. 2014;29(5):

18 Zagrożenia: wątroba Leczeni statynami (10% populacji) analiza REH (Spanish Hepatotoxicity Registry) n=858 hepatotoksyczność polekowa 5.5 % związane z terapią statynami czynnik ryzyka: wiek (62 vs.53 lata; p<0,001) atorvastatin (34 %) simvastatin (27.7 %) fluvastatin (25.5 %) lovastatin (8.5 %) pravastatin (4.3 %) Charakter uszkodzenia autoimmunologiczny Perdices EV, Medina-Cáliz I, Hernando S et al. Hepatotoxicity associated with statin use: analysis of the cases included in the Spanish Hepatotoxicity Registry. Rev Esp Enferm Dig. 2014;106(4):

19 Zagrożenia: wpływ na metabolizm leków cytochrom P

20 Oczekiwania: STASH trial n=903, 35 ośrodków neurochirurgicznych (9 krajów) (0-21 dni) i 6 miesięcy simvastatin 40 mg (n=391) placebo (n=412), 10% zgonów w grupie Sim, 9% placebo (p=0 592) 18% działań ubocznych Sim i placebo STASH trial: żadnej przewagi stosowania simwastatyny nad placebo pacjenci z ostrym krwawieniem podpajęczynówkowym nie powinni być leczeni simwastatyną w ostrej fazie schorzenia Kirkpatrick PJ, Turner CL, Smith C et al STASH Collaborators. Simvastatin in aneurysmal subarachnoid haemorrhage (STASH): a multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Neurol ;13(7):666-75

21 Płonne nadzieje: ciężka sepsa Statyny (5 RCT, n=867) nie zmniejszają śmiertelności szpitalnej i 28 dniowej» Wan YD et al. Effect of statin therapy on mortality from infection and sepsis: a meta-analysis of randomized and observational studies. Crit Care ;18(2):R71 Statyny (7 RCT, n=1720) nie zmniejszają śmiertelności szpitalnej (p=0,68) i 28 dniowej (p=0,85) Jadad score 4,5» Deshpande A et al. Statin Therapy and Mortality from Sepsis A Meta-Analysis of Randomized Trials. Am J Med. 2014, pii: S (14)

22 Płonne nadzieje: ARDS 80 mg simwastatyny, n=540 Brak różnic w czasie leczenia respiratorem (S: 12.6±9.9 vs. 11.5±10.4 p=0.21) Dysfunkcja innych narządów (S:19.4±11.1 vs. 17.8±11.7 p=0.11) Śmiertelność 28 d. (S:22.0% vs. 26.8% ; p=0.23). McAuley DF, et al. Irish Critical Care Trials Group. Simvastatin in the ARDS N Engl J Med ;371(18): n= 722 okołooperacyjna terapia statynami ARDS =120 S: 7.2% vs. 6.1%, p= Brak działania profilaktycznego w ARDS» Yadav H, et al. Preoperative statin administration Anesth Analg. 2014;119(4):891-8

23 Płonne nadzieje: sepsa/ ARDS r,44 szpitale, n=1000 ARDS w przebiegu sepsy Rosu: 40-mg 4 h po randomizacji i 20 mg do 60 doby 60 dniowa śmiertelność (28.5% Rosu vs. 24.9% placebo, p= 0.21) dni bez wenylacji mechanicznej (Rosu: 15.1±10.8, placebo 15.1±11.0 P = 0.96) brak wpływu Rosu na efekty leczenia sepsy i ARDS może wywoływać dysfunkcję watroby i nerek Badanie wstrzymano po: n=745 The National Heart, Lung, and Blood Institute: ARDS Clinical Trials Network: Rosuvastatin for 23 Sepsis-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome N Engl J Med. 2014; 370:

24 Statyny to możliwe ryzyko (?) Zaburzeń poznawczych Chatterjee S et al. Statins and cognitive function: an updated review. Curr Cardiol Rep. 2015;17(2):4 Zaników pamięci Wagstaff LR et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy. 2003;23(7): Zwiększenia ryzyka zachorowań na niektóre nowotwory (FAERS) Fujimoto M et al. Data Mining of a Spontaneous Reporting Database and a Claims Database. Int J Med Sci. 2015;12(3): Wzrostu śmiertelności w przebiegu zaostrzeń POChP Fruchter O et al. Lipid Profile and Statin Use: The Paradox of Survival After Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Med Sci Feb 25

25 Statyny: fakty i mity Fakt: zmnieszają śmiertelność sercowo naczyniową w przypadku ryzyka Fakt: wpływają korzystnie na profil lipidowy Fakt: nieprzewidywalne ryzyko miopatii i /lub rabdomiolizy Fakt: cukrzyca t. 2 w zespole metabolicznym Mit: ostra niewydolność nerek Mit: działanie proonkogenne?? Mit: zaburzenia poznawcze i utrata pamięci? 1/ Šimić I, Reiner Ž. Adverse effects of statins - myths and reality. Curr Pharm Des. 2015;21(9):1220-6, 2/ Lee JM et al. Efficacy of short-term high-dose statin pretreatment in prevention of contrast-induced acute kidney injury: updated study-level meta-analysis of 2513 randomized controlled trials. PLoS One. 2014;9(11):e111397

26 Wnioski Wybieraj wśród statyn (PL-6)! wybór musi uwzględniać cel terapeutyczny i cechy leku oraz współczynnik ryzyko/ korzyść Rozważ działania pewne i udowodnione - odrzuć mrzonki terapeutyczne Schematyczne stosowanie w grupie krytycznie chorych IT w oczekiwaniu, że nie zaszkodzą, a może pomogą - nie może być polecane, gdyż nie jest zgodne z krytyczną oceną tej grupy leków 26

27 Dziękuję! 27

28 Epilog 2012 r prof. John Abramson (Harvard Med. School) statyny nie przeciwdziałają udarom mózgu, zawałom serca i powiklaniom krażeniowym -są obojętne w terapii 18-20% - ciężkie skutki uboczne 2012 r : A. Malhotry (BMJ) -nagłe zgony i zespoły osłabieniowe prof. Rory Collins (Univ. of Oxford) obalił założenia i obliczenia obu prac Daily Mail: cała awantura wokół statyn nie była przypadkowapojawiają się pogłoski o "nowym, doskonałym leku", zmniejszającym poziom cholesterolu, który miałby zastąpić statyny 2014 r ETC 1002 (Esperion, R.Newton) Aktywator kinazy aktywujacej c AMP + wzrost receptorów LDL 28