CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rosugen, 5 mg, tabletki powlekane Rosugen, 10 mg, tabletki powlekane Rosugen, 20 mg, tabletki powlekane Rosugen, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej). Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej). Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny(w postaci soli wapniowej). Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg rozuwastatyny(w postaci soli wapniowej). Substancje pomocnicze: Laktoza jednowodna: Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 13,1 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 26,2 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 52,4 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 104,8 mg laktozy jednowodnej. Żółcień pomarańczowa: Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 0,009 mg żółcieni pomarańczowej. Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 0,018 mg żółcieni pomarańczowej. Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 0,036 mg żółcieni pomarańczowej. Czerwień Allura: Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 0,003 mg czerwieni Allura. Każda tabletka powlekana 10 mg zawiera 0,010 mg czerwieni Allura. Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 0,020 mg czerwieni Allura. Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 0,04 mg czerwieni Allura. Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 5 mg: żółta, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, o średnicy 4,3 mm, z wytłoczonym napisem M po jednej stronie i RS po drugiej stronie. 10 mg: różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, o średnicy 5,55 mm, z wytłoczonym napisem M po jednej stronie i RS1 po drugiej stronie. 20 mg: różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, o średnicy 7,14 mm, z wytłoczonym napisem M po jednej stronie i RS2 po drugiej stronie. 40 mg: różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana, o wymiarach 11,5 mm x 7 mm, z wytłoczonym napisem M po jednej stronie i RS4 po drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

3 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie hipercholesterolemii Dorośli, młodzież i dzieci od 10 roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako leczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. wysiłek fizyczny, zmniejszenie wagi ciała) jest niewystarczające. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jako leczenie dodatkowe do diety i innych sposobów leczenia zmniejszających stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub wtedy, gdy inne sposoby leczenia są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacowane ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest wysokie (patrz punkt 5.1), dodatkowo do modyfikacji innych czynników ryzyka. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed włączeniem leku pacjent powinien rozpocząć standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu i kontynuować tę dietę w czasie leczenia. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, zależnie od celu terapii i reakcji pacjenta na leczenie. Rosugen można przyjmować o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, nigdy wcześniej nie leczonych statynami jak i u pacjentów przestawianych z innego leku z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu u danego pacjenta, czynniki ryzyka przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz niżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, zagrożonych dużym ryzykiem sercowonaczyniowym (w szczególności u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie uzyskano założonego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg. Pacjenci leczeni dawką 40 mg powinni pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby leczenie dawką 40 mg było prowadzone pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniu oceniającym zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Populacja pediatryczna W pediatrii lek może być stosowane wyłącznie przez specjalistów. Dzieci i młodzież w wieku od 10 do 17 lat (chłopcy w stadium II lub wyższym wg skali Tannera, dziewczynki co najmniej 1 rok po pierwszej miesiączce)

4 U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną typowa dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę. Zwykle stosowane dawki mieszczą się w zakresie od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Zwiększania dawek u pacjentów pediatrycznych należy dokonywać na podstawie indywidualnej odpowiedzi na lek i w zależności od tolerancji leczenia, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia u dzieci (patrz punkt 4.4). Przed włączeniem rozuwastatyny u dzieci i młodzieży należy wdrożyć standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; dietę tę należy kontynuować w czasie leczenia rozuwastatyną. Nie badano w tej populacji bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 20 mg. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u pacjentów pediatrycznych. Dzieci poniżej 10 roku życia Doświadczenie ze stosowaniem leku u dzieci poniżej 10 roku życia ogranicza się do niewielkiej liczby pacjentów (w wieku od 8 do 10 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Rosugen u dzieci poniżej 10 roku życia. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Żadne inne zmiany w dawkowaniu w związku z wiekiem nie są konieczne. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu Rosugen u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek (patrz punkt 4.3 i punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów mających 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę obserwowano jednak u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma doświadczenia ze stosowaniem leku u pacjentów mających więcej niż 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha. Stosowanie produktu Rosugen jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa U pacjentów z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję układową na rozuwastatynę (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zalecana dawka początkowa u pacjentów pochodzących z Azji wynosi 5 mg. U tych osób stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane. Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii U pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). U niektórych spośród tych chorych przeciwwskazana jest dawka 40 mg (patrz punkt 4.3).

5 4.3 Przeciwwskazania Rozuwastatyna jest przeciwwskazana: - u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którąkolwiek z substancji pomocniczych - u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z przewlekle zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy o niewyjaśnionej przyczynie i u wszystkich pacjentów ze zwiększeniem aktywności transaminaz w surowicy 3-krotnie ponad górną granicę normy - u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) - u pacjentów z miopatią - u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną - w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/ rabdomiolizy. Należą do nich: umiarkowane upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) niedoczynność tarczycy dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym uszkodzenia mięśni po innym leku z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów w wywiadzie nadużywanie alkoholu sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia leku w osoczu azjatyckie pochodzenie jednoczesne stosowanie fibratów. (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2) 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu Rosugen,, zwłaszcza dawką 40 mg, obserwowano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony nerek, zgłaszana w okresie po wprowadzeniu leku na rynek, jest większa przy dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg podczas rutynowej kontroli należy rozważyć kontrolę czynności nerek. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem Rosugen, we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach powyżej 20 mg, opisywano występowanie objawów oddziaływania leku na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy zgłaszano po zastosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) i w razie jednoczesnego stosowania tych leków należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania rabdomiolizy związanej z produktem Rosugen opisywana po wprowadzeniu leku do obrotu, jest większa przy dawce 40 mg. Oznaczanie kinazy kreatynowej

6 Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CK, gdyż może to uniemożliwić interpretację wyniku badania. Jeśli w badaniu wyjściowym aktywność CK była znacznie zwiększona (> 5 x górna granica normy), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Jeśli powtórne badanie potwierdzi wyjściowy wynik CK > 5 x górna granica normy, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed leczeniem Rosugen, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u chorych z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników tych należą: - upośledzenie czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym - uszkodzenia mięśni po innym leku z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów w wywiadzie - nadużywanie alkoholu - wiek > 70 lat - sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia leku w osoczu (patrz punkt 5.2) - jednoczesne stosowanie fibratów. U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści związane z leczeniem. Zaleca się też staranną obserwację kliniczną. Jeśli wyjściowo aktywność CK jest istotnie zwiększona (> 5 x górna granica normy) leczenia nie należy rozpoczynać. W czasie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli pojawią się niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x górna granica normy) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK 5 x górna granica normy), leczenie należy przerwać. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie produktu Rosugen, lub innego inhibitora reduktazy HMG- CoA w najmniejszej dawce i w warunkach ścisłej kontroli pacjenta. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie zaleca się rutynowej kontroli aktywności kinazy kreatynowej. Badania kliniczne z niewielką liczbą pacjentów nie zawierają dowodów na zwiększenie działania leku na mięśnie szkieletowe, jeśli był on stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG- CoA. U pacjentów leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA i jednocześnie otrzymujących pochodne kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy lub antybiotyki makrolidowe stwierdzano jednak zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany łącznie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i produktu Rosugen. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów na skutek terapii skojarzonej produktem Rosugen i fibratami lub niacyną i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem takiej terapii skojarzonej. Przy jednoczesnym stosowaniu fibratu dawka 40 mg jest przeciwwskazana. (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8) Nie należy stosować produktu Rosugen, jeśli u pacjenta wystąpią objawy mogące świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii, lub w sytuacji predysponującej do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe; lub niekontrolowana padaczka). Wpływ na wątrobę

7 Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, Rosugen należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub z wywiadem choroby wątroby. Zaleca się, aby przed włączeniem leczenia i 3 miesiące po włączeniu leczenia przeprowadzić badania czynności wątroby. Jeśli stężenie transaminaz w surowicy 3-krotnie przekracza górną granicę normy, należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu Rosugen. Częstość występowania poważnych zdarzeń wątrobowych (głównie w postaci zwiększenia stężenia transaminaz wątrobowych), zgłaszana w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia produktem Rosugen należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej. Rasa Badania farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniu z osobami rasy białej (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2) Inhibitory proteazy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy (patrz punkt 4.5). Nietolerancja laktozy Osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować tego leku. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas terapii długoterminowej, opisywano sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do jej objawów należą: duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata wagi ciała, gorączka). W razie podejrzenia, że u chorego doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statyną należy odstawić. Cukrzyca Istnieją dowody na to, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do tak jawnej hiperglikemii, że odpowiednim postępowaniem będzie leczenie przeciwcukrzycowe. Ryzyko to jest jednak więcej niż zrównoważone przez wpływ tych leków na obniżenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Z tego względu hiperglikemia nie powinna być powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grup ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m 2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być szczegółowo monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi, zarówno klinicznie jak i pod względem wyników badań laboratoryjnych. W badaniu JUPITER odnotowano ogólną częstość występowania cukrzycy na poziomie 2,8% dla rozuwastatyny oraz 2,3% dla placebo, głównie dla pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosiło 5,6 do 6,9 mmol/l. Populacja pediatryczna

8 Obserwacja wzrostu liniowego (wzrost ciała), wagi ciała, BMI (indeks masy ciała) i rozwoju drugorzędowych cech płciowych ocenianych wg skali Tannera u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę ogranicza się do okresu 1 roku. Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania klinicznego nie stwierdzono wpływu leku na wzrost, wagę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz punkt 5.1). Doświadczenie z badań klinicznych dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży jest ograniczone a długoterminowy wpływ rozuwastatyny (> 1 rok) na dojrzewanie płciowe nie jest znany. W badaniu klinicznym, w którym przez 52 tygodnie stosowano rozuwastatynę u dzieci i młodzieży, wzrost aktywności CK 10 razy ponad górną granicę normy i objawy ze strony mięśni po wysiłku lub wzmożonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż w czasie obserwacji prowadzonej w ramach badań klinicznych u dorosłych (patrz punkt 4.8). Produkt Rosugen, 10 mg, 20 mg, 40 mg, tabletki powlekane zawiera lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF, która może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera również lak aluminiowy czerwieni Allura AC, który może powodować reakcje alergiczne. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego leczenia produktem Rosugen i cyklosporyną, wartości pola pod krzywą osoczowego stężenia w czasie (area under the curve; AUC) były dla rozuwastatyny średnio 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie leków nie miało wpływu na osoczowe stężenia cyklosporyny. Antagoniści witaminy K: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia produktem Rosugen, lub zwiększenie jego dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny) może spowodować zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki produktu Rosugen, może doprowadzić do zmniejszenia INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Ezetymib: Jednoczesne stosowanie produktu Rosugen i ezetymibu nie powodowało zmian AUC ani stężenia maksymalnego (C max ) żadnego z tych leków. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między produktem Rosugen a ezetymibem i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie produktu Rosugen z gemfibrozylem prowadziło do 2-krotnego zwiększenia C max i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie wyników specyficznych badań interakcji nie należy oczekiwać istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, mogą jednak występować interakcje farmakodynamiczne. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty w dawkach zmniejszających stężenie lipidów ( 1g/dobę) oraz niacyna (kwas nikotynowy), podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zwiększają ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że mogą wywołać miopatię gdy są stosowane samodzielnie. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Rosugen w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Inhibitory proteazy: Dokładny mechanizm tej interakcji jesz nieznany, ale wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników jednoczesne podanie 20 mg rozuwastatyny i produktu złożonego zawierającego 2 inhibitory proteazy (400 mg lopinawiru i 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 2-krotnym zwiększeniem AUC (0-24) i 5-krotnym zwiększeniem C max rozuwastatyny w stanie

9 stacjonarnym. W związku z tym nie zaleca się stosowania rozuwastatyny u chorych zakażonych HIV i otrzymujących inhibitory proteazy (patrz również punkt 4.4). Leki zobojętniające: Jednoczesne podanie dawki produktu Rosugen i zawiesiny zobojętniającej zawierającej wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu powodowało zmniejszenie osoczowego stężenia rozuwastatyny o około 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu produktu Rosugen. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie produktu Rosugen i erytromycyny powodowało zmniejszenie pola pod krzywą AUC (0-t) rozuwastatyny o 20% i zmniejszenie stężenia maksymalnego C max rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie produktu Rosugen i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Dobierając dawki doustnych środków antykoncepcyjnych należy uwzględnić zwiększone stężenia hormonów w osoczu. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Rosugen i HTZ, ale nie można wykluczyć podobnego efektu. W badaniach klinicznych jednak leki te często były stosowane jednocześnie i były dobrze tolerowane. Inne leki: Na podstawie odpowiednich badań interakcji uważa się, że Rosugen nie powinien wchodzić w istotne klinicznie interakcje z digoksyną. Enzymy cytochromu P450: Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Jednoczesne podawanie itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) i rozuwastatyny prowadziło do zwiększenia AUC rozuwastatyny o 28%. Uważa się, że ten niewielki wzrost nie ma znaczenia klinicznego. W związku z tym uważa się, że interakcje związane z wpływem leku na metabolizm przebiegający przy udziale izoenzymów cytochromu P450 są bardzo mało prawdopodobne. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Rosugen, jest przeciwwskazane w czasie ciąży i laktacji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. W związku z tym, że cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA jest większe niż korzyści płynące z leczenia kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów wskazujących na toksyczny wpływ leku na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać. Rozuwastatyna jest wydzielana do mleka samic szczura. Nie ma danych na temat przechodzenia leku do mleka u ludzi (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu Rosugen na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakodynamiczne jest bardzo mało

10 prawdopodobne, aby Rosugen miał na to wpływ. Prowadząc pojazd lub obsługując maszyny należy pamiętać, że w czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane występujące podczas stosowania produktu Rosugen są zwykle łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących Rosugen przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych określono w następujący sposób: często (>1/100, <1/10); niezbyt często (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10,000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia endokrynologiczne Często: cukrzyca 1 Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, nudności, bóle brzucha Rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: świąd skóry, wysypka i pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Rzadko: miopatia (w tym zapalenie mięśni) i rabdomioliza Zaburzenie układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie 1 Częstość występowania zależeć będzie od obecności bądź braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m 2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA częstość występowania reakcji niepożądanych zależy od dawki. Wpływ na nerki: U pacjentów przyjmujących Rosugen, obserwowano występowanie białkomoczu, wykrywanego testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmianę wyniku badania moczu z brak lub ślad na ++ lub więcej, obserwowano w różnych momentach leczenia u < 1% pacjentów leczonych dawką 10 mg lub 20 mg i u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Przy dawce 20 mg stwierdzano nieznacznie częściej zmianę wyniku badania z brak lub ślad na +. W większości przypadków podczas dalszego leczenia białkomocz samoistnie zmniejsza się lub ustępuje całkowicie. Jak dotąd, na podstawie danych z badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu leku do

11 obrotu nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów przyjmujących Rosugen, obserwowano występowanie krwiomoczu, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest niewielka. Wpływ na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych produktem Rosugen, przy stosowaniu wszystkich dawek, ale szczególnie przy stosowaniu dawek > 20 mg, obserwowano objawy oddziaływania leku na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) i, rzadko, rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek. U osób przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost aktywności kinazy kreatynowej; większość tych przypadków miała łagodny i przemijający charakter, i była bezobjawowa. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest zwiększona > 5 razy ponad górną granicę normy leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Wpływ na wątrobę: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia transaminaz; większość tych przypadków miała łagodny i przemijający charakter i była bezobjawowa. Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu: Poza wymienionymi powyżej, po wprowadzeniu produktu Rosugen do obrotu opisywano następujące zdarzenia niepożądane: Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko: polineuropatia, utrata pamięci Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: kaszel, duszność Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadkie: żółtaczka, zapalenie wątroby Rzadkie: wzrost transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadkie: bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadkie: krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: obrzęk Podczas stosowania niektórych statyn opisywano następujące zdarzenia niepożądane: Depresja Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary nocne Zaburzenia seksualne

12 Sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie podczas terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). Choroby ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem. Opisywana częstość występowania rabdomiolizy, poważnych zdarzeń nerkowych i poważnych zdarzeń wątrobowych (polegających głównie na zwiększeniu aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy dawce 40 mg. Populacja pediatryczna: W 52-tygodniowym badaniu klinicznym wzrost aktywności CK 10 razy ponad górną granicę normy i objawy ze strony mięśni po wysiłku lub wzmożonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. 4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i w zależności od potrzeby wdrażać leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie przynosi korzystnych efektów. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA Kod ATC: C10A A07 Mechanizm działania Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla działania leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby ułatwiając wychwytywanie i katabolizm LDL i hamuje syntezę VLDL w wątrobie prowadząc do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL. Efekty farmakodynamiczne Rozuwastatyna zmniejsza zwiększone stężenia cholesterolu frakcji LDL, cholesterolu całkowitego i triglicerydów (TG) oraz zwiększa stężenie cholesterolu HDL. Zmniejsza również stężenia apolipoproteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nie-hdl, VLDL i VLDL-TG oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I) (patrz tabela 1.). Ponadto zmniejsza wartości współczynników LDL/HDL, cholesterol całkowity/hdl i nie-hdl/hdl oraz ApoB/ApoA-I. Tabela 1. Zależna od dawki odpowiedź na leczenie u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) (skorygowana średnia zmiana procentowa względem wartości wyjściowych)

13 Dawka N LDL Cholesterol całkowity HDL TG Nie-HDL ApoB ApoA-I Placebo Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia a 90% pełnej odpowiedzi na lek uzyskuje się w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zwykle w ciągu 4 tygodni a następnie utrzymuje się po tym czasie. Skuteczność kliniczna Produkt Rosugen jest skuteczny u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, ze współistniejącą hipertriglicerydemią lub bez niej, bez względu na rasę, płeć i wiek, występowanie chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hiperchoelsterolemia. Na podstawie zbiorczych danych z badań III fazy wykazano, że Rosugen jest skuteczny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (European Atherosclerosis Society; EAS; 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l). W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano Rosugen w stopniowo zwiększanej dawce od 20 mg do 80 mg. Wszystkie dawki wykazywały korzystny wpływ na stężenia lipidów i przyczyniały się do osiągnięcia przez pacjentów celów terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. 33% pacjentów osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL ustalone w wytycznych EAS (< 3 mmol/l). W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki u 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią oceniano odpowiedź na leczenie produktem Rosugen w dawce 20 mg-40 mg. W ogólnej populacji uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%. W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów stwierdzono, że Rosugen wykazuje addycyjne działanie obniżające stężenie triglicerydów, gdy jest stosowany w połączeniu z fenofibratem i addycyjne działanie zwiększające stężenie HDL-C, gdy jest stosowany łącznie z niacyną (patrz punkt 4.4). W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, z kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, obciążonych małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym wg kryteriów Framingham jako < 10% w ciągu 10 lat), ze średnim stężeniem cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) i z subkliniczną miażdżycą (wykrytą na podstawie badania grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej w tętnicy szyjnej (Carotid Intima Media Thickness; CIMT)) rozdzielono losowo na okres 2 lat do grupy leczonej rozuwastatyną w dawce 40 mg raz dziennie, lub do grupy otrzymującej placebo. Rozuwastatyna istotnie spowalniała tempo progresji maksymalnej CIMT badanej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu z placebo o - 0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (różnica nieistotna)) w przypadku rozuwastatyny w porównaniu z progresją o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) w przypadku placebo. Nie

14 wykazano jak dotąd bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja objęta badaniem METEOR stanowi grupę zagrożoną małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie reprezentuje populacji docelowej dla stosowania produktu Rosugen w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, zagrożonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (patrz punkt 4.2). W badaniu Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą naczyń u mężczyzn (w wieku 50 lat) i kobiet (w wieku 60 lat). Uczestników badania rozdzielano losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901), lub do grupy leczonej rozuwastatyną w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowano przez okres średnio 2 lat. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. W analizie post-hoc obejmującej podgrupę pacjentów dużego ryzyka, z wyjściową oceną ryzyka wg kryteriów Framingham > 20% (1558 osób), stwierdzono istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, udar mózgu i zawał serca (p = 0,028) u pacjentów leczonych rozuwastatyną w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone liczbą zdarzeń na 1000 pacjentolat wyniosło 8,8. Śmiertelność całkowita w tej grupie dużego ryzyka nie uległa zmianie (p=0,193). W analizie post-hoc obejmującej podgrupę pacjentów dużego ryzyka (łącznie 9302 osoby), z wyjściowym ryzykiem wg SCORE ocenionym na 5% (z ekstrapolacją, aby objąć pacjentów powyżej 65 roku życia) stwierdzono istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, udar mózgu i zawał serca (p=0,0003) podczas leczenia rozuwastatyną w porównaniu ze stosowaniem placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka, wyrażone liczbą zdarzeń wyniosło 5,1 na 1000 pacjentolat. Śmiertelność całkowita w tej grupie dużego ryzyka nie uległa zmianie (p=0,076). W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów leczonych rozuwastatyną i 6,2% pacjentów otrzymujących placebo przerwała przyjmowanie badanego leku z powodu zdarzenia niepożądanego. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: bóle mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo), bóle brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo) i wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi, które w grupie rozuwastatyny występowały częściej lub równie często co w grupie placebo były: infekcja dróg moczowych (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo), zapalenie nosowej części gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo), bóle pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo) i bóle mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo). Populacja pediatryczna W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, z kontrolowanym placebo, 12- tygodniowym badaniu (n = 176; 97 chłopców i 79 dziewczynek), po którym następowała 40- tygodniowa (n = 173, 96 chłopców i 77 dziewczynek) faza otwartego leczenia rozuwastatyną w stopniowo zwiększanej dawce, pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (faza II-V w skali Tannera, dziewczynki co najmniej 1 rok po pierwszej miesiączce) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg lub 20 mg dziennie lub placebo przez 12 tygodni, a następnie przez 40 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę codziennie. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów miało od 10 do 13 lat a według skali Tannera w fazie II było około 17% pacjentów, w fazie III około 18%, w fazie IV około 40% zaś w fazie V około 25% pacjentów.

15 Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się w grupach otrzymujących rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg i 20 mg odpowiednio o 38,3%, 44,6% i 50,0% w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Na koniec 40-tygodniowej fazy otwartego leczenia ze stopniowym zwiększaniem dawki aż do osiągnięcia zakładanego celu, maksymalnie do 20 mg raz dziennie, 70 spośród 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l. Po 52 tygodniach stosowania badanego leku nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, wagę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z badań klinicznych dotyczące stosowania leku u dzieci i młodzieży jest ograniczone a długoterminowy wpływ rozuwastatyny (> 1 rok) na dojrzewanie płciowe nie jest znany. Omawiane badanie (n = 176) nie pozwala na porównanie rzadko występujących zdarzeń niepożądanych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Dystrybucja: Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Metabolizm: Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP 2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowane i laktonowe. Metabolity N- demetylowane są o około 50% mnie aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów są uważane za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM- CoA. Wydalanie: Około 90% rozuwastatyny wydala się w postaci niezmienionej z kałem (odsetek ten obejmuje wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Czas połowicznej eliminacji wynosi około 19 godzin. Czas połowicznej eliminacji nie zwiększa się przy większych dawkach. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma ważne znaczenie dla procesu wątrobowej eliminacji rozuwastatyny. Liniowość: Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie w przypadku wielokrotnego podawania w ciągu doby. Szczególne populacje: Wiek i płeć: wiek ani płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rozuwastatyny u osób dorosłych. U dzieci i młodzieży z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią

16 farmakokinetyka rozuwastatyny była podobna do farmakokinetyki stwierdzanej u dorosłych ochotników (patrz Populacja pediatryczna poniżej). Rasa: Badania farmakokinetyczna wskazują na około 2-krotny wzrost mediany AUC i C max u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z osobami rasy białej; U Hindusów stwierdzano wzrost mediany AUC i C max o około 1,3 razy. Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetyki między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej. Niewydolność nerek: W badaniu obejmującym pacjentów z różnego stopnia upośledzeniem czynności nerek, łagodna i umiarkowana choroba nerek nie miała wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny ani jej N-demetylowanej pochodnej. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stwierdzono 3-krotny wzrost stężenia rozuwastatyny i 9-krotny wzrost stężenia N-demetylowanego metabolitu rozuwastatyny w osoczu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów hemodializowaych były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników. Niewydolność wątroby: W badaniu obejmującym pacjentów z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u chorych z liczbą punktów 7 lub mniej według klasyfikacji Childa-Pugha. U 2 pacjentów z 8 i 9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotnie zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami mającymi mniej punktów według Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia ze stosowaniem leku u pacjentów mających więcej niż 9 punktów według klasyfikacji Childa-Pugha. Populacja pediatryczna: U pacjentów pediatrycznych z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w wieku od 10 do 17 lat parametry farmakokinetyczne nie zostały w pełni scharakteryzowane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne z rozuwastatyną (podawaną w postaci tabletek) u 18 pacjentów pediatrycznych wykazało, że ekspozycja u dzieci przedstawia się podobnie jak u dorosłych. Poza tym wyniki badania wskazują, że parametry farmakokinetyczne są w dużej mierze proporcjonalne do dawki i nie należy oczekiwać w tym zakresie dużych odchyleń. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono specjalnych badań dotyczących wpływu na herg. Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale które stwierdzano u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do ekspozycji klinicznej były następujące: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, które opisywano u myszy i szczurów oraz w mniejszym stopniu u psów, z towarzyszącymi zmianami w pęcherzyku żółciowym; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano toksyczne działanie na jądra u małp i psów. U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, wagi ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja układowa była kilkakrotnie większa niż ekspozycja uzyskiwana po dawkach terapeutycznych. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian

17 Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (Typ A) Magnezu tlenek, lekki Laktoza jednowodna Żelaza tlenek czerwony (E172) Otoczka Tabletka powlekana 5 mg: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cp Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Lak aluminiowy żółcieni chinolinowej (E104) Lak aluminiowy czerwieni Allura AC (E129) Lak aluminiowy indygotyny (E132) Tabletka powlekana 10 mg: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cp Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF (E110) Lak aluminiowy czerwieni Allura AC (E129) Lak aluminiowy indygotyny (E132) Tabletka powlekana 20 mg: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cp Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF (E110) Lak aluminiowy czerwieni Allura AC (E129) Lak aluminiowy indygotyny (E132) Tabletka powlekana 40 mg: Laktoza jednowodna Hypromeloza 15 cp Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna Lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF (E110) Lak aluminiowy czerwieni Allura AC (E129) Lak aluminiowy indygotyny (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Opakowania blistrowe: 2 lata Butelka z HDPE: 2 lata. Po otwarciu zawartość należy zużyć w ciągu 3 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

18 Przechowywać w temperaturze poniżej 25 C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister poliamid/aluminium/desykant LDPE HDPE i folia aluminiowa termozgrzewalna twarda: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE zamknięta nakrętką z polipropylenu, zawierająca wkład z substancją osuszającą (żelem krzemionkowym i aktywowanym węglem) 28, 30, 56, 60, 84 lub 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Generics [UK] Ltd Station Close, Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO