Choroba niedokrwienna serca

Transkrypt

1 Leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca Leki przeciwdusznicowe I - bóle dławicowe jedynie podczas ciężkich wysiłków, II -bóle dławicowe są niewielkie podczas zwykłych czynności. Bóle pojawiają się podczas np. szybkiego Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego w Poznaniu wchodzenia po schodach, na drugie piętro i wyżej, III -znaczne dolegliwości wieńcowe, np. podczas wolnego wchodzenia na pierwsze piętro IV -bóle dławicowe podczas niewielkich wysiłków i bóle spoczynkowe. Choroba wieńcowa, zwana teżchorobą niedokrwienną serca-to zespół chorobowy charakteryzujący się niedostatecznym ukrwieniem (i co za tym idzie niedostatecznym zaopatrzeniem w tlen) serca, spowodowanym znaczącym zwężeniem (a niekiedy - zamknięciem) światła tętnic wieńcowych, odżywiających mięsień serca. Obraz kliniczny choroby wieńcowej jest dość zróżnicowany; jej najbardziej znanymi postaciami sądławica piersiowa(dusznica bolesna, angina pectoris) i zawał serca. Choroba niedokrwienna serca Zawał mięśnia sercowego Dusznica bolesna stabilna Dusznica bolesna niestabilna» Świeżo rozpoznana» Naczynioskurczowa» Nieme niedokrwienie W większości przypadków choroba wieńcowa ma podłoże miażdżycowe. U ludzi z miażdżycą w ścianie naczyń wieńcowych, podobnie jak w ścianach innych tętnic, tworzą sięblaszki miażdżycowe,których obecność powoli prowadzi do zwężenia świata naczyń i upośledzenia dopływu krwi do serca. Ostre epizody wieńcowe W krajach rozwiniętych choroba wieńcowa jest najczęstszym schorzeniem układu krążenia, azawał sercai nagła śmierć sercowasą najczęstszymi przyczynami zgonów. Częściej chorują mężczyźni, zwłaszcza w wieku lat. W grupie osób starszych zapadalność na tę chorobę jest dla obu płci podobna. Częstość występowania wyraźnie rośnie z wiekiem. Z uniesieniem ST-T Bez uniesienia ST-T 1

2 NSTEMI(ang. No ST Elevation Myocardial Infarction) -zawał mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST, odpowiadający dawniej używanym pojęciom zawału podwsierdziowego lub zawału mięśnia serca bez załamka Q, w którym pojawiają się biochemiczne wykładniki obecności martwicy mięśnia serca, nie dochodzi jednak do uniesienia odcinka ST. Wysokie ryzyko Ostre zespoły wieńcowe NSTEMI Określenie ryzyka Niskie ryzyko STEMI-(ang. ST Elevation Myocardial Infarction) -ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST odpowiadający określeniu zawał mięśnia serca STEMI reperfuzja tromboliza lub PCI azotany Estry kwasu azotowego C-O-NO 2 Nitraty? Prawdziwe związki nitrowe C-NO 2 azotyny Estry kwasu azotawego C-O-NO Rewaskularyzacja (PCI,CABG) Leczenie farmakologiczne Tradycyjne formy terapii stabilnej anginy czy zawału serca polegały na: 1.poprawie dostarczania tlenu do niedokrwionego mięśnia sercowego (mechaniczne metody rewaskularyzacji, nitraty) 2.obniżaniu jego zapotrzebowania na tlen(beta-blokery). Niektóre z działań tlenku azotuw fizjologii i stanach chorobowych: regulacja (spadek) napięcia naczyń krwionośnych i co za tym idzie ciśnienia tętniczego krwi (poprzednio znany jako EDRF) hamuje agregację płytek krwi i leukocytów w ośrodkowym układzie nerwowym pełni funkcję neuromodulatora (np. wpływ na pamięć) istotny mediator w kaskadzie reakcji stymulujących erekcję w obwodowym układzie nerwowym działa jak neurotransmiter i wpływa na motorykę przewodu pokarmowego, funkcje neuroendokrynne i lokalny przepływ krwi ma wpływ na wiele mechanizmów immunologicznych Klasyczne leki przeciwdusznicowe nitraty beta-blokery antagoniści kanałów Ca inhibitory ACE Inne stosowane w leczeniu CNS antykoagulanty przeciwzakrzepowe fibrynolityki trimetazydyna przeciwbólowe Nitraty -grupa leków nasercowych(triazotan glicerolu, tetraazotan pentaerytrytolu, diazotan izosorbidu, monoazotan izosorbidu), których wspólną cechą jest występowanie w ich strukturzegrup nitrowych. Działanie nitratów polega na uwalnianiu ze swej cząsteczki tlenku azotu (NO)zwanego takżeedrf, który rozszerza światło naczyń żylnych i tętniczych. 2

3 Uwolnienie NOwymaga udziału grup sulfhydrylowych, ulegających wyczerpaniu po kilku godzinach, co prowadzi do zjawiska tachyfilaksji. Nitraty Preparaty nitroglyceryna triazotan glicerolu 1 2 diazotan izosorbitolu monoazotan izosorbitolu 3 Rozszerzenie naczyń krwionośnych powoduje obniżenie ciśnienia krwi i odciążenie serca. TOLERANCJA Przyczyny Mechanizmy wewnątrzkomórkowe Mechanizmy hemodynamiczne Azotany po podaniu ulegają przekształceniu do tlenku azotu, powstały tlenek azotuoddziałuje na szereg przemian komórkowych, co w konsekwencji doprowadza do rozkurczu naczynia. Mechanizm działania: -zmniejszają zapotrzebowanie tlenowe mięśnia sercowego, dzieje się to w wyniku zmniejszenia obciążenia wstępngo; -poprawiają dystrybucję w krążeniu wieńcowym poprzez lepsze ukrwienie warstwy podosierdziowej przez obniżenie ciśnienia napełniania lewej komory; -poprawiają szybkość przepływu wieńcowego, dzieje się to, w skutek rozszerzania tętnic wieńcowych i usuwania ich skurczu; 3

4 Nitraty Relaksacja układu żylnego zmniejszenie obciążenia wstępnego + zmniejszenie ciśnienia późnorozkurczowego (przepływ przez naczynia wieńcowe) Relaksacja układu tętniczego zmniejszenie obciążenia następczego + RR + odruchowa tachykardia Redystrybucja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych * Modern Pharmacology with clinical applications C. Craig, R. Stitzel Azotany 1. Bardzo skuteczne w redukcji objawów dławicowych 2. Nie zmniejszają śmiertelności O 2 substraty energetyczne zapotrzebowanie Azotany krótko działające Azotany krótko działające(nitrogliceryna, diazotan izosorbidu) stosowane są w celu zniesienia bólu wieńcowego bądź zapobiegawczo przed określonymi sytuacjami wywołującymi ból dławicowy. Azotany długo działające Stosowanie długo działających azotanów zapobiega nawrotom dławicy piersiowej oraz wpływa na zwiększenie tolerancji wysiłku (monoazotan izosorbidu, molsidomina). Nitraty Podanie s.l efekt po 1-2 min Podanie p.o. efekt po 10 min Drogi podania:s.l, p.o., i.v, dopoliczkowe, przezskórne Dawki: s.l. nitrogliceryna? s.l. diazotan izosorbitolu i.v.- nitrogliceryna? Nitraty działania niepożądane Bóle głowy, tachykardia, hipotonia, ciśnienia śródczaszkowego i śródgałkowego, methemoglobinemia zaczerwienienie twarzy; nudności i wymioty Indeks terapeutyczny? 4

5 Azotany wywołują działania niepożądane zależne od dawki. Najczęstrzą przyczyną przerwania terapii tymi lekami jest wystąpienieuporczywych bólów głowy. W przypadku przyjmowania większych dawek leku istnieje ryzykogwałtownego spadku ciśnienia i odruchowej tachykardii. INTERAKCJE Azotany 1. Wzmagają działanie przeciwnadciśnieniowe leków obniżających ciśnienie krwi 2. Dożylnie podana nitrogliceryna osłabia działanie heparyny 3. Interakcja z inhibitorem fosfodiesterazy (PDE) -> sildenafil (Viagra) prowadząca nawet do śmierci Przeciwwskazania dla nitratów: -jaskra; - niedociśnienie tętnicze; - zwężenie zastawki aortalne; Receptor-beta 1 -pobudzenie Efekty hemodynamiczne Przebudowa Metabolizm Inotropowo ujemnie Chronotropowo ujemnie Batmotropowo ujemnie beta-oksydacja kwasów tłuszczowych a glikoliza Beta-blokery Nitraty -zastosowanie Każda postać CNS Obrzęk płuc LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE Beta-adrenolityki są lekami z wyboru u chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Redukują one zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen poprzez zwolnienie czynności serca, zmniejszenie kurczliwości i obniżenie ciśnienia tętniczego. Preferowane są selektywne beta-adrenolityki tj.:metoprolol, atenolol, bisoprolol. Beta-adrenolityki zwiększają tolerancję wysiłku, równocześnie zmniejszając częstość bólów dławicowych i doraźnego stosowania preparatów krótko działających nitratów. 5

6 Dusznica bolesna wazospastyczna i beta-blokery? Przenigdy! Sposób stosowania beta-blokerów 1. Reaktywność na beta-blokery jest oceniana na podstawie częstości akcji serca Docelowa spoczynkowa częstość akcji serca 50-55/min 2. Stopniowe zwiększanie dawek 3. Unikanie nagłego odstawienia leku Beta-blokery w CNS nieselektywne ISA (-) Nadolol, Propranolol ISA (+) Oksprenolol, Pindolol Antagoniści Ca kardioselektywne ISA (-) krótkodział. Atenolol, Metoprolol, Esmolol, długodział. Betaksolol, Bisoprolol, Metoprolol CR/XL Inotropowe ujemne Chronotropowe ujemne Batmotropowe ujemne O działaniu złożonym Karwedilol Nebiwolol Sotalol Werapamil Diltiazem Przeciwwskazania do stosowania beta-blokerów Właściwości antagoniści kanałów wapniowych 1. Wstrząs 2. Hipotonia Działanie Pochodne dihydropirydyny Diltiazem Werapamil 3. Znaczna bradykardia Częstość akcji serca 4. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia 5. Choroba węzła zatokowego Przewodzenie A-V 6. Ciężka zdekompensowana niewydolność lewokomorowa 7. Astma, stany skurczowe oskrzeli Kurczliwość mięśnia sercowego 8. Ciężka depresja 9. Choroby tętnic obwodowych Rozszerzenie naczyń obwodowych 6

7 BLOKERY KANAŁU WAPNIOWEGO Blokery kanału wapniowego zwiększają przepływ wieńcowy, poprzez rozszerzenie tętnic nasierdziowych i tętniczek oporowych. Natomiast zmniejszając opór w krążeniu dużym i zmniejszając ciśnienie tętnicze, ograniczają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Werapamil i diltiazemdodatkowo do pewnego stopnia redukują kurczliwość mięśnia sercowego, czynność serca oraz przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym. Blokery kanału wapniowego można zastosować w przypadkach złej tolerancji beta-adrenolityków, lub w połączeniu z betaadrenolitykiem, gdy skuteczność terapii tym ostatnim lekiem jest niewystarczająca. Nie należy stosować krótko działających pochodnych dihydropirydyny, gdyż istniej ryzyko wystąpienia niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych (odruchowa aktywacja układu współczulnego). aktywności układu współczulnego Inhibitory ACE Efekty hemodynamiczne objętości płynów retencji Na Hamowanie przebudowy katecholamin angiotensyny II aldosteronu Antagoniści Ca zastosowanie w CNS Dusznica bolesna stabilna Dusznica bolesna niestabilna Zawał mięśnia sercowego nie! Inhibitory ACE Działanie farmakologiczne: Obciążenia wstępnego i następczego brak odruchowej tachykardii Hamowanie przebudowy Efekt antyarytmiczny Poprawa funkcji śródbłonka Kaptopril i tolerancja na nitraty? Działania uboczne Ca-blokerów 1. Obrzęki obwodowe 2. Zaparcia 3. Bóle głowy, zawroty głowy 4. Zaczerwienienie skóry 5. Bradykardia 6. Blok A-V Inhibitory ACE zastosowanie w CNS Wszystkie postacie CNS A zwłaszcza chorzy ze współistniejącym: Nadciśnieniem tętniczym Niewydolnością lewokomorową Dysfunkcją skurczowa lewej komory Pierwsza doba zawału ostrożnie! Zwiększone ryzyko zgonu po podaniu krótkodziałajacych pochodnych dihydropirydyny 7

8 INNE LEKI Do innych leków zalecanych w leczeniu dławicy piersiowej należą m.in. aktywatory kanałów potasowych(nikorandil,posiadający, oprócz właściwości przeciwdławicowych, działanie kardioprotekcyjne), inhibitory węzła zatokowego(ivabradin o działaniu chronotropowym ujemnym zarówno podczas spoczynku jak i wysiłku) grupa leków działających protekcyjnie przed niedokrwieniem poprzez zwiększenie metabolizmu glukozy związanego z kwasami tłuszczowymi (trimetazidyna i ranalozyna). Nawet śladowy dostęp tlenu może w tych warunkach opóźnić katastrofę energetyczną, a także zredukować następstwa niedotlenienia w postaci kwasicy wewnątrzkomórkowej i kumulacji wapnia. Farmakologiczna optymalizacja sercowego metabolizmu energetycznego, bezujemnych efektów hemodynamicznych, inotropowych czy chronotropowych, okazuje się być szczególnie przydatna u chorych poddawanych już maksymalnemu zakresowi tradycyjnych form terapii. Zachęcające są wyniki obserwacji klinicznych stosowania w chorobie niedokrwiennej sercatrimetazydyny,pierwszego szeroko wprowadzonego preparatu o działaniu cytoprotekcyjnym. Należy przypuszczać, że aktualnie prowadzone badania kliniczne dostarczą w tym zakresie nowych potwierdzających informacji, a także umożliwią rozszerzenie listy dostępnych preparatów 1. Zwiększanie transportu glukozy do serca Stosowanie substancjizmieniających metabolizm mięśnia sercowegowydaje się stanowić w tym zakresie zupełnie nowy i obiecujący kierunek. Eksperymentalne i kliniczne obserwacje potwierdzają, że przesunięcie głównego źródła energii w niedokrwionym mięśniu sercowym z kwasów tłuszczowych w kierunku metabolizmu glukozy może być efektywnym sposobem terapeutycznym. 2. Zmniejszanie transportu kwasów tłuszczowych do serca 3. Stymulacja oksydacji glukozy (poprzez : Aktywacja dehydrogenazypirogronianowej Dwuchlorooctan L-Karnityna i propionylo-l-karnityna ) 4. Hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych Inhibitory β-oksydacji (trimetazydyna i ranolazyna) Inhibitory transferazy palmitynoilokarnitynowej (CPT 1) (etomoxir) Leki o działaniu metabolicznym Mechanizm działania trimetazydyny -Kompensacja komórkowych konsekwencji niedokrwienia -Wzmocnienie endogennych procesów ochrony przed niedokrwieniem - Przywrócenie prawidłowego metabolizmu - Brak działań hemodynamicznych - Brak działania na układ bodźco-przewodzący Niedokrwienie Niedokrwienie + trimetazydyna 8

9 Trimetazydyna W niedokrwionych kardiomiocytach: - Hamuje beta-oksydację kwasów tłuszczowych - Nasila utlenianie glukozy - Zmniejsza zużycie O2 dla syntezy ATP -Redukuje uwalnianie CPK, kwasicę wewnątrzkomórkową -Ogranicza gromadzenie Na i Ca w komórce -Stabilizuje błony komórkowe (zmniejsza wytwarzanie wolnych rodników) Poprawia tolerancję wysiłku, zmniejsza liczbę bólów dławicowych oraz ilość zużywanej nitrogliceryny??? Finis 9