pc. <1000 lub < Bez znaczenia Po normalizacji

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mitoxantron Accord, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku). 1 fiolka zawierająca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku). 1 fiolka zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku). 1 fiolka zawierająca 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku). Ten produkt leczniczy zawiera 0,148 mmol sodu na ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Wygląd: ciemnoniebieski roztwór. ph w zakresie około 3,0 4,5 oraz osmolalności w zakresie 250 do 300 mosmol/kg 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Mitoksantron Accord wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami, chłoniaka nieziarniczego (typu non-hodgkin) oraz ostrej białaczki nielimfocytowej u dorosłych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Leczenie bólu będącego wynikiem zaawansowanego hormononiezależnego raka prostaty w skojarzeniu z małą dawką kortykosteroidów w przypadku, gdy standardowa terapia lekami przeciwbólowymi jest niewystraczająca lub nieodpowiednia. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli i osoby w podeszłym wieku: Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy (typu non-hodgkin) 1

2 Dawkowanie w monoterapii: zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii wynosi 14 mg/m 2 pc., podawana w pojedynczej dawce dożylnej. Tę pełną dawkę można powtórzyć 21 dni po pierwszym podaniu, jeśli liczba leukocytów i płytek krwi osiągnie wystarczający poziom. Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m 2 pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. na skutek wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym. Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy uzależnić od klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. Mitoksantronu nie wolno podawać pacjentom z liczbą neutrofili <1500/mm 3 i (lub) liczbą płytek krwi <25 000/mm 3. Poniższa tabela zawiera proponowane wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po upływie około 10 dni od podania leku). Nadir po pierwszej dawce Leukocyty (na mm 3 ) Płytki krwi (na mm 3 ) Czas do normalizacji Kolejna dawka po odpowiedniej normalizacji hematologicznej >1500 oraz > dni Powtórzyć dawkę początkową po normalizacji >1500 oraz > >21 dni Wstrzymać dawkowanie aż do normalizacji, następnie powtórzyć dawkę początkową <1500 lub < Bez znaczenia Po normalizacji zmniejszyć dawkę początkową o 2 mg/m 2 pc. <1000 lub < Bez znaczenia Po normalizacji zmniejszyć dawkę początkową o 4 mg/m 2 pc. Leczenie skojarzone: mitoksanton podawano jako jeden z komponentów terapii skojarzonej. W leczeniu raka piersi z przerzutami skuteczne okazało się połączenie mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C. Należy zapoznać się z informacjami na temat modyfikacji dawkowania i podawania leku w fachowej literaturze. Jeśli mitoksantron jest stosowany z innym środkiem mielosupresyjnym jako część chemioterapii skojarzonej, zaleca się, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m 2 pc. w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Kolejne dawki, jak wskazuje powyższa tabela, zależą od stopnia i czasu trwania mielosupresji. Ostra białaczka nielimfocytowa Dawkowanie w monoterapii w okresie remisji choroby: dawka zalecana dla wywołania remisji wynosi 12 mg/m 2 pc., podawana dożylnie codziennie przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita wynosi 60 mg/m 2 pc.). W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawki 12 mg/m 2 pc./dobę podawanej przez 5 kolejnych dni pełna remisja nastąpiła w wyniku pierwszej kuracji indukcyjnej. 2

3 Leczenie skojarzone: Mitoksantron był stosowany w schematach wielolekowych w leczeniu ostrej białaczki nielimfocytowej. Większość doświadczeń klinicznych dotyczy stosowania mitoksantronu z cytarabiną. Skojarzenie to stosowano z powodzeniem w podstawowym leczeniu ostrej białaczki nielimfocytowej oraz w okresie nawrotu. Skutecznym schematem dawkowania w celu indukcji remisji u pacjentów wcześniej nieleczonych jest podawanie mitoksantronu w dawce 10 do 12 mg/m 2 pc. dożylnie przez 3 dni w skojarzeniu z cytarabiną w dawce 100 mg/m 2 pc. dożylnie przez 7 dni (w infuzji ciągłej). Po tym następuje druga kuracja indukcyjna i konsolidacyjna, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe. W badaniach klinicznych czas trwania leczenia w kuracjach indukcyjnych i konsolidacyjnych skrócono do 2 dni w przypadku mitoksantronu oraz do 5 dni w przypadku cytarabiny. Jednak o modyfikacji takiego schematu dawkowania powinien decydować lekarz prowadzący, w zależności od stanu pacjenta. Wykazano również skuteczność mitoksantronu w skojarzeniu z etopozydem u pacjentów ze wznową lub u pacjentów opornych na podstawową tradycyjną chemioterapię. Zastosowanie mitoksantronu w skojarzeniu z etopozydem, jak również z innymi środkami cytotoksycznymi, może spowodować większą mielosupresję niż w przypadku podawania samego mitoksantronu. Decyzję o dostosowaniu dawkowania podejmuje lekarz prowadzący w zależności od toksyczności, odpowiedzi na leczenie i indywidualnej charakterystyki pacjenta. Zaawansowany hormononiezależny rak prostaty Leczenie bólu w hormononiezależnym raku prostaty: 12 mg/m 2 pc. podawane w krótkiej infuzji dożylnej w odstępach 21 dni w skojarzeniu z wcześniejszym ustnym podaniem 10 mg prednizonu. Poniższa tabela zawiera proponowane wskazówki dotyczące dostosowania dawek w leczeniu bólu w hormononiezależnym raku prostaty. Liczba krwinek bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki: Leukocyty Granulocyty Płytki krwi Dostosowanie dawki w trakcie kolejnego podania > 3 x 10 9 /l i > 1.5 x 10 9 /l i >150 x 10 9 /l Nie ma konieczności dostosowania dawki < 3 x 10 9 /l lub < 1.5 x 10 9 /l lub < 150 x 10 9 /l Opóźnić zaplanowane podanie o tydzień aż do powrotu liczby krwinek do wymaganego poziomu Liczba krwinek w nadirze (10-14 dni po podaniu) Granulocyty Płytki krwi Dostosowanie dawki w trakcie kolejnego podania < 0.5 x 10 9 /l lub < 50 x 10 9 /l Zmniejszyć dawkę do 2mg/m 2 > 1.0 x 10 9 /l i > 100 x 10 9 /l W minimalnej toksyczności niehematologicznej: zwiększyć dawkę do 2 mg/m 2 Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostosowanie dawki może być konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek (patrz punkt 5.2). 3

4 Należy zapoznać się z literaturą fachową w celu uzyskania informacji dotyczących szczegółowych schematów dawkowania. Dzieci i młodzież Doświadczenie z zastosowaniem mitoksantronu w leczeniu białaczki u dzieci jest ograniczone, dlatego obecnie nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania w tej populacji pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego. Przed zastosowaniem produkt należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Należy uważać, by nie doszło do kontaktu mitoksantronu ze skórą, błonami śluzowymi oraz aby produkt leczniczy nie dostał się do oczu. W razie wynaczynienia podawanie leku należy natychmiast przerwać, a następnie wznowić podawanie do innej żyły. Brak drażniących właściwości mitoksantronu minimalizuje ryzyko ciężkiej miejscowej reakcji po wynaczynieniu. Patrz punkt Przeciwwskazania Stosowanie u pacjentów z ciężką mielosupresją Nadwrażliwość na mitoksantron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6) Nie należy podawać dotętniczo Nie należy podawać dokanałowo. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mitoksantron jest aktywnym lekiem cytotoksycznym i należy podawać pod nadzorem specjalisty onkologa, który posiada dostęp do odpowiednich urządzeń do monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania mitoksantronu należy zachować ostrożność. Podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie parametrów klinicznych, hematologicznych i biochemicznych. W trakcie trwania leczenia należy regularnie wykonywać pełną morfologię krwi. W zależności od wyników tych badań może być konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2) Produktu leczniczego Mitoksantron Accord nie wolno podawać podskórnie, domięśniowo, dokanałowo i dotętniczo. Brak doświadczenia z podawaniem mitoksantronu w sposób inny od drogi dożylnej. Zgłaszano przypadki miejscowych neuropatii, czasem nieodwracalnych po wstrzyknięciu dotętniczym. Produktu leczniczego Mitoksantron Accord nie wolno podawać dokanałowo. Zgłaszano przypadki neuropatii i neurotoksyczności, zarówno ośrodkowej jak i obwodowej po wstrzyknięciu dokanałowym. Zgłoszenia te obejmowały przypadki prowadzące do śpiączki, ciężkich powikłań neurologicznych i paraliżu z zaburzeniami czynności jelit i pęcherza moczowego W przypadku pancytopenii i ciężkich zakażeń ran, zaleca się zachowanie ostrożności, jeśli podawany jest mitoksantron. Wszelkie infekcje należy wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania mitoksantronu. 4

5 Mitoksantron należy stosować ostrożnie u pacjentów z mielosupresją lub w złym stanie ogólnym. Zaleca się częstsze badanie morfologii ze szczególnym uwzględnieniem liczby neutrofilów. Cięższe lub przedłużające się zahamowanie czynności szpiku może występować u pacjentów, których wcześniej poddawano intensywnej chemioterapii bądź radioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym. Notowano przypadki zaburzeń czynności serca, w tym zastoinową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Większość z tych zaburzeń wystąpiła u pacjentów wcześniej leczonych pochodnymi antracykliny, wcześniej lub jednocześnie poddanych radioterapii w obrębie klatki piersiowej lub śródpiersia lub u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Zaleca się, aby ci pacjenci leczeni byli pełną dawką według pełnego schematu dawkowania. W przypadku tych pacjentów wymaga się zachowanie większej ostrożności, dokładne i regularne badania serca zaleca się od początku leczenia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów, którzy wcześniej leczeni byli maksymalnymi skumulowanymi dawkami antracyklin (np. doksorubicyny i daunorubicyny). Doświadczenie z długotrwałym stosowaniem mitoksantronu jest obecnie ograniczone i dlatego zaleca się, by badania serca wykonywać również u pacjentów bez określonych czynników ryzyka podczas leczenia dawką skumulowaną większą niż 160 mg/m 2 pc. Zaleca się uważny nadzór medyczny nad pacjentami z ciężką niewydolnością wątroby, obrzękiem, wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.2. Zawartość sodu: 10 mg/5ml: 0,739 mmol sodu; 20mg/10ml: 1,478 mmol sodu Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu. Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Sporadycznie donoszono o niebieskim zabarwieniu skóry i paznokci. Bardzo rzadko może wystąpić odwracalne niebieskie zabarwienie twardówki. W leczeniu białaczki może wystąpić hiperurykemia, jako wynik szybkiego rozpadu komórek nowotworowych pod wpływem mitoksantronu. Przed rozpoczęciem leczenia przeciwbiałaczkowego należy monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz profilaktycznie podać leki zmniejszające jego stężenie. Zakażenia układowe należy leczyć jednocześnie lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem. Szczepienie w czasie leczenia mitoksantronem może być nieskuteczne. Należy unikać immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek wirusowych. Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom odradza się poczęcie dziecka oraz zaleca stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia (patrz punkt 4.6). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie z innymi lekami mielosupresyjnymi może spowodować nasilenie toksycznego działania mitoksantronu i (lub) jednocześnie podawanych leków na szpik kostny. Jednoczesne stosowanie mitoksantronu z lekami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (np. 5

6 z innymi antracyklinami) zwiększa toksyczne działanie na serce. Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi produktami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego (MDS) (patrz także punkt 4.8. Działania niepożądane). Immunizacja w czasie leczenia mitoksantronem może być nieskuteczna. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Mitoksantron może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyznom leczonym mitoksantronem nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od jego zakończenia. Ponadto należy poinformować pacjentów o możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałej niepłodności w wyniku leczenia mitoksantronem. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badan u kobiet w ciąży. Badania niekliniczne dostarczyły danych o toksyczności reprodukcyjnej, mutagenności i rakotwórczości (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie ), które wskazują na potencjalne zagrożenie dla ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące teratogenności są niewystarczające, potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Mitoksantronu nie należy podawać pacjentkom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W przypadku zastosowania leku w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia mitoksantronem należy pacjentce udzielić informacji o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym oraz ich partnerom należy odradzić plany macierzyńskie a także zalecić stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia. Mitoksantron przenika do mleka matki. Znaczące stężenie mitoksantronu (18 nanogramów/ml) wykrywane było w mleku po 28 dniach od podania ostatniej dawki. Ze względu potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u noworodka, mitoksantron jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania ). Karmienie piersią należy zakończyć przed rozpoczęciem leczenia. Karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na możliwe działania niepożądane mitoksantron może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych została określona następująco: Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( 1/1000 do <1/100) Rzadko ( 1/ do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 10% pacjentów. Mielosupresja jest działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę mitoksantronu. 6

7 Mielosupresja może być bardziej nasilona i trwać dłużej u pacjentów, którzy wcześniej poddani byli chemio- lub radioterapii. Jeśli mitoksantron jest stosowany w leczeniu hormonoopornego raka prostaty może wystąpić wiele innych hematologicznych działań niepożądanych (patrz podpunkt Zaburzenia krwi i układu chłonnego ). W przypadku hormonoopornego raka prostaty: W randomizowanym badaniu II fazy, w którym dawkę mitoksantronu zwiększono zaczynając od liczby neutrofili >1000/mm 3 neutropenię 4 stopnia wg. WHO (bezwzględna liczba neutrofili <500 mm 3 ) obserwowano u 54% pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron i małe dawki prednizonu. Średnia dawka wynosiła 12 mg/m 2 mitoksantronu; 36 z 84 pacjentów otrzymywało dawki większe niż 12 mg/m 2. W innym randomizowanym badaniu, w którym pacjenci leczeni byli dawką 14 mg/m 2 neutropenię 4 stopnia obserwowano u 23% pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron i hydrokortyzon. Gorączka neutropeniczna i infekcje występowały w obydwu badaniach u pacjentów, którzy otrzymywali mitoksantron i hydrokortyzon. Częstość występowania infekcji wynosiła 17% w jednym badaniu, w tym 14% dla gorączki bez infekcji; w drugim badaniu zakażenia ogólnoustrojowe wystąpiły w 10% przypadków, zakażenia dróg moczowych w 9%, zakażenia skóry w 5% i gorączka w 6% przypadków. W badaniach tych liczbę płytek krwi < m 3 obserwowano u 4% i 3% pacjentów otrzymujących odpowiednio mitoksantron i kortykosteroidy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: Neutropenia. Zwiększenie dawki w związku z wystąpieniem hematologicznego nadiru (patrz punkt 4.2) prowadziło do neutropenii 4 stopnia u 54% pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 14 % pacjentów. Zahamowanie czynności szpiku kostnego, hipoplazja szpiku kostnego. Przemijająca leukopenia z nadirem w dniu po zakończeniu leczenia (ciężka leukopenia u 6% pacjentów), niedokrwistość (anemia), granulocytopenia, nieprawidłowa liczba leukocytów. Często: trombocytopenia z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l wystąpiła u 4% pacjentów. Zaburzenia serca: Bardzo często: przemijające zmiany w zapisie EKG po długim leczeniu. Arytmie. Często: bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (u 2,6% pacjentów otrzymujących skumulowana dawkę 140 mg/m 2 ), niewydolność serca, ból w klatce piersiowej, zastoinowa niewydolność serca po długotrwałym leczeniu, (u 2,6% pacjentów otrzymujących skumulowana dawkę 140 mg/m 2 ), bradykardia zatokowa. U pacjentów otrzymujących dawki skumulowane > 160 mg/m 2 mitoksantronu należy monitorować pracę serca. U pacjentów otrzymujących antracykliny lub inne kardiotoksyczne onkolityki i/lub poddanych radioterapii śródpiersia oraz z chorobą układu krążenia w wywiadzie istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na serce. Dane uzyskane ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, iż kardiotoksyczność występuję w leczeniu dawkami skumulowanymi poniżej 100 mg/m 2. Częstość nieznana: zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zawałów serca Zaburzenia oka: Niezbyt często: odwracalne niebieskie zabarwienie twardówki Częstość nieznana: zapalenie spojówek Zaburzenia żołądka i jelit: 7

8 Bardzo często: łagodne nudności i wymioty u około 50 % pacjentów (ciężkie u 1 %), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zaburzenia smaku. Niezbyt często: krwawienie z przewodu pokarmowego Częstość nieznana: zapalenie trzustki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka Często: zmęczenie, obrzęk Niezbyt często: reakcje alergiczne (np. wysypka, duszność, niedociśnienie) Częstość nieznana: zapalenie żył w miejscu podania, osłabienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hepatotoksyczność, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT) Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs anafilaktyczny) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: zakażenia, zakażenia górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego Często: zapalenie płuc, posocznicza, zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: krwiaki Zespół rozpadu guza (charakteryzujący się występującą hyperurykemią, hyperkaliemią, hyperfosfatemią i hipoklacemią) występował rzadko w trakcie chemioterapii z mitoksantronem stosowanym w monoterapii jak i w terapii skojarzonej. U pacjentów z leukemią obraz występujących działań niepożądanych jest porównywalny, aczkolwiek występują one częściej i są bardziej nasilone, szczególnie w odniesieniu do zapalenia błon śluzowych w tym zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Opisano dwa przypadki nagłej śmierci pacjentów z zaawansowanym stwardnieniem rozsianym, którzy leczeni byli mitoksantronem. Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy tymi przypadkami, a zastosowaniem mitoksantronu nie jest znany. Badania diagnostyczne Bardzo rzadko: zmiany masy ciała Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt (utrata apetytu) Częstość nieznana: hyperurykemia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana: ostra białaczka Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego (MDS) (patrz także punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji). Zaburzenia układu nerwowego Często: niespecyficzne neurologiczne działania niepożądane, tj. zawroty głowy, senność, zapalenie nerwów, dezorientacja, drgawki, łagodne parestezje, ból głowy 8

9 Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: lęk, splątanie Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zwiekszone stężenie mocznika we krwi Często: odbarwienie moczu w ciągu 24 godzin po podaniu leku. Nefrotoksyczność, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększone stężenie azotu w osoczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: brak miesiączki (może być długotrwały i może odpowiadać przedwczesnej menopauzie) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często: duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie I i II stopnia u około 50 % pacjentów (postać ciężka występuje rzadko) Często: wysypka, rumień Niezbyt często: niebieskawe zabarwienie skóry i paznokci Częstość nieznana: zaburzenia paznokci (np. oddzielanie się paznokcia od łożyska, dystrofia paznokci), wynaczynienie w miejscu podania może prowadzić do wystąpienia rumienia, obrzęku, bólu, pieczenia i (lub) niebieskiego zabarwienia skóry. Wynaczynienie może prowadzić do martwicy tkanek, w rezultacie do konieczności interwencji chirurgicznej lub przeszczepu skóry. Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: krwotoki Często: niedociśnienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C Warszawa tel.: faks: ndl@urpl.gov.pl 4.9 Przedawkowanie Może wystąpić toksyczne działanie na układ krwiotwórczy, układ pokarmowy, wątrobę i nerki, w zależności od podanej dawki i stanu fizycznego pacjenta. W rzadkich przypadkach przedawkowanie prowadziło do zgonu w wyniku ciężkiej leukopenii z zakażeniem u pacjentów, którzy przypadkowo otrzymali mitoksantron w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (bolusa) w dawce większej niż 10-krotność dawki zalecanej. Brak specyficznej odtrutki na mitoksantron. 9

10 W razie przedawkowania leku należy ściśle monitorować stan pacjenta oraz zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe. Ze względu na znaczące wiązanie mitoksantronu z tkankami dializa otrzewnowa lub hemodializa będą prawdopodobnie nieskuteczne w leczeniu przedawkowania. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i substancje pokrewne kod ATC: L01DB07 Mitoksantron jest pochodną antracenodionu, który wiąże się z jądrowym DNA. Dokładny mechanizm działania nie został całkowicie poznany. Mitoksantron działa cytotoksycznie zarówno na proliferujące, jak i nieproliferujące komórki ludzkie w hodowlach, co wskazuje, że nie działa specyficznie na cykl komórkowy. Mitoksantron można podawać łącznie z wieloma innymi cytostatykami i glikokortykosteroidami. Obserwowano wzmożone działanie na czynność szpiku kostnego i błonę śluzową przewodu pokarmowego, jednak działanie to jest odwracalne. Można tego uniknąć przez odpowiednie dostosowanie dawki. Nie obserwowano ciężkich lub nieoczekiwanych reakcji niepożądanych na inne jednocześnie przyjmowane leki. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów po podaniu dożylnym wskazują na model trójkompartmentowy. Dystrybucja do tkanek jest szybka i intensywna. Mitoksantron wiąże się z białkami w około 78%. Mitoksantron jest wydalany przez nerki i drogi żółciowe. Tylko 20-32% podanej dawki było wydalane w ciągu pierwszych 5 dni po podaniu (6-11% z moczem, 13-25% z kałem). Pośród substancji wykrytej w moczu 65% stanowił mitoksantron w postaci niezmienionej, na pozostałe 35% składały się głównie dwa nieaktywne metabolity i ich sprzężone glukuronidy. Około dwie trzecie dawki jest wydzielana w pierwszym dniu. Lek jest powoli wydalany, a średni okres półtrwania wynosi 12 dni (zakres od 5 do 18 dni) przy utrzymującym się stężeniu w tkankach. Podobne wartości okresu półtrwania otrzymano u pacjentów po podawaniu mitoksantronu w pojedynczej dawce co 21 dni oraz u pacjentów otrzymujących dawki leku w odstępach 21-dniowych przez 5 kolejnych dni. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na reprodukcję: dożylne podawanie mitoksantron w dawce 0,05-krotności dawki stosowanej u ludzi (w mg/m 2 ) u szczura powodowały niską wagę urodzeniową płodu i opóźniony rozwój nerek. U królików mitoksantron powodował przypadki przedwczesnego porodu po podaniu 0,01-krotności dawki stosowanej u ludzi. Mitoksantron nie miał żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności samców i samic u szczura. Mutageniczność: mitoksantron wykazywał właściwości mutagenne wobec komórek bakterii i ssaków w testach in vitro. Mitoksantron wywoływał klastogenny efekt na komórki hepatocytów szczura i komórki jajowe chomika chińskiego w badaniach in vitro oraz na szpik kostny u szczurów w badaniach in vivo. 10

11 Działanie rakotwórcze: dożylne podawanie mitoksantronu szczurom i myszom, w 21 dniowych odstępach powodowało zwiększenie częstości występowania włókniaka oraz nowotwory przewodu słuchowego zewnętrznego u szczurów oraz gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców myszy w dawkach, które były 0,02 do 0,03 razy większe niż dawki stosowane u ludzi (w mg/m 2 ). Badania na zwierzętach są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące działania teratogennego. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Mitoksantronu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, należy go rozcieńczyć tylko w rozcieńczalnikach wymienionych w punkcie 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania". 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki: 18 miesięcy Udowodniono stabilność fizykochemiczną produktu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze C oraz przez 14 dni w temperaturze 2 C-8 C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwierania / rekonstytucji / rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fioki oraz produkt po rozcieńczeniu: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkości opakowań: 10 mg/5ml fiolka o objętości 5 ml 20 mg/10 ml fiolka o objętości 15 ml 30 mg/15 ml fiolka o objętości 20 ml Opakowania zawierają: 1, 5 lub 10 fiolek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Rodzaj opakowania: Fiolki szklane ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy butylowej. 11

12 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Mitoxantron Accord, 2 mg/ml należy rozcieńczyć w co najmniej 50 ml jednego z następujących płynów infuzyjnych: 0,9% NaCl lub 5% roztwór glukozy. Mitoksantronu nie należy mieszać w tej samej infuzji z innymi produktami leczniczymi. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji musi zostać poddany wizualnej ocenie przed użyciem. Mogą być używane wyłącznie klarowne roztwory bez widocznych cząstek. Należy uważać, by nie doszło do kontaktu leku Mitoksantron Accord ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami. Zaleca się, aby w trakcie przygotowania leku do podawania używać okularów, rękawiczek i odzieży ochronnej. Mitoksantron Accord 2 mg/ml może powodować przebarwienia. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu leku ze skórą należy przepłukać to miejsce dużą ilością gorącej wody. Należy zachować standardowe techniki w przypadku podobnej sytuacji z oczami. W razie rozlania mitoksantronu na sprzęt lub inne powierzchnie zaleca się następujące postępowanie. Należy przygotować 50% roztwór wodny świeżego skoncentrowanego wybielacza (z zawartością około 10-13% chloru). Może to być wybielacz dostępny w sprzedaży, zawierający podchloryn sodu lub wapnia. Zwilżyć ligninę w roztworze wybielacza i przyłożyć w miejsce rozlania leku. Rozlany roztwór zostanie zneutralizowany, gdy niebieskie zabarwienie zupełnie zniknie. Wilgotną ligninę należy podnieść chwytając przez suchą ligninę. Przemyć miejsce rozlania leku wodą, a następnie wytrzeć do sucha chusteczkami. W czasie czyszczenia zabrudzonej powierzchni należy nosić odpowiednią odzież ochronną. Wszystkie przedmioty zanieczyszczone mitoksantronem (np. strzykawki, igły, chusteczki, itd.) należy traktować jako odpady szkodliwe i usuwać zgodnie z odpowiednimi procedurami. Zaleca się spopielenie. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Accord Healthcare Limited Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex, HA1 4HF Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12

13 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 13