2. Załącznik do Wniosku AUTOREFERAT

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "2. Załącznik do Wniosku AUTOREFERAT"

Transkrypt

1 Załącznik 2 2. Załącznik do Wniosku AUTREFERAT Przedstawiający opis dorobku i osiągnięć naukowych, w szczególności określonych w art. 16 ust. 2 Ustawy zdnia14marca2003r. Dr inż. Marcin ieńczyk Zakład Chemii Medycznej i Mikrobiologii Wydział Chemiczny Politechnika Wrocławska Wrocław,

2

3 Marcin ieńczyk Załącznik 2 I. Imięiazwisko: Marcin ieńczyk II. Posiadanedyplomy,stopnienaukowe/artystyczne zpodaniemnazwy,miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej. 1. Dyplom doktora nauk chemicznych w dyscyplinie chemia, Wydział Chemiczny, Politechnika Wrocławska, Tytuł rozprawy doktorskiej: owe inhibitory urokinazowego aktywatora plazminogenu o potencjalnych właściwościach antyangiogennych i przeciwnowotworowych. Promotor rozprawy: prof. dr hab. inż. Józef leksyszyn 2. Dyplom magistra inżyniera biotechnologii, specjalność: Biotechnologia molekularna i biokataliza, Wydział Chemiczny, Politechnika Wrocławska, Tytuł pracy magisterskiej: ubstancje o charakterze bakteriocyn wytwarzane przez wybrane szczepy bakterii Gram-dodatnich piekun pracy: dr Ewa Zboińska III. Informacjeodotychczasowymzatrudnieniuwjednostkachnaukowych/ artystycznych obecnie, adiunkt naukowo-dydaktyczny, Wydział Chemiczny, Politechnika Wrocławska , asystent naukowo-dydaktyczny, Wydział Chemiczny, Politechnika Wrocławska , staż podoktorski, University of Texas, ealth cience Center at ouston, Medical chool, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Chemical Immunology Research Center. 3

4 Marcin ieńczyk Załącznik 2 IV. Wykazosiągnięćnaukowo-badawczych Tabela 1: Wykaz najważniejszych osiągnięć naukowo-badawczych Lp. Wykaz osiągnięć Przed doktoratem Po doktoracie Łącznie 1. Publikacje w czasopismach wyróżnionych przez Journal Citation Reports Kierowanie projektem badawczym Udział w projektach badawczych Patenty Zgłoszenia patentowe Autorstwo lub współautorstwo monografii, publikacji naukowych w czasopismach międzynarodowych lub krajowych innych niż znajdujące się w bazie Journal Citation Reports Liczba cytowań bez autocytowań Impact factor publikacji Liczba punktów MiW Index irsha

5 Marcin ieńczyk Załącznik 2 V. Wskazanieosiągnięciawynikającegozart.16ust.2ustawyzdnia14marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule wzakresiesztuki(dz.u.nr65,poz.595zezm.): Moim osiągnięciem naukowym, uzyskanym po otrzymaniu stopnia naukowego doktora, stanowiącym istotny wkład w rozwój dyscypliny naukowej chemia, określonym w art. 16 ust 2. Ustawy, jest jednotematyczny cykl publikacji pt.: Projektowanie, synteza i analiza aktywności inhibitorów katepsyny G i ludzkiej neutrofilowej elastazy Cykl ten tworzy 15 publikacji naukowych o spójnej tematyce, wyszczególnionych w wykazie zamieszczonym poniżej w punkcie Va. Wszystkie wymienione pozycje znajdują się na liście filadelfijskiej, a ich sumaryczny impact factor wynosi Wykaz publikacji przedstawiony jest w porządku chronologicznym, natomiast pełne teksty publikacji oraz oświadczenia autorów znajdują się w załącznikach. a) Wykaz publikacji(autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa).1 ieńczyk M., Lesner A., Wysocka M., Łęgowska A., Pietrusewicz E., Rolka K., leksyszyn J.: ew potent cathepsin G phosphonate inhibitors, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, 16, [IF 3.075].2 Reich M., Lesner A., Łęgowska A., ieńczyk M., leksyszyn J., Boehm B.., Burster T.: Application of specific cell permeable cathepsin G inhibitors resulted in reduced antigen processing in primary dendritic cells, Molecular Immunology, 2009, 15, [IF 3.202].3 ieńczyk M., leksyszyn J.: Irreversible inhibition of serine proteases design and in vivo activity of diaryl α-aminophosphonate derivatives, Current Medicinal Chemistry, 2009, 13, [IF 4.708].4 ieńczyk M., Winiarski Ł., Kasperkiewicz P., Psurski M., Wietrzyk J., leksyszyn J.: imple phosphonic inhibitors of human neutrophil elastase, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, [IF 2.554].5 ieńczyk M., Podgórski D., Błażejewska A., Kulbacka J., aczko J., leksyszyn M.: Phosphonic pseudopeptides as human neutrophil elastase inhibitors a combinatorial approach, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, 19, [IF 2.921] 5

6 Marcin ieńczyk Załącznik 2.6 Palesch D., ieńczyk M., leksyszyn J., Reich M., Wieczerzak E., Boehm B.., Burster T.: WastheserineproteasecathepsinGdiscoveredby.G.edinin1903inbovinespleen?Acta Biochimica Polonica, 2011, 58, 39 44[IF 1.491].7 Reich M., Zou F., ieńczyk M., leksyszyn J., Boehm B.., Burster T.: Invariant chain processing is independent of cathepsin variation between primary human B/dendritic cells and B-lymphoblastoid cells, Cellular Immunology, 2011, 269, [IF 1.974].8 Winiarski Ł., leksyszyn J., ieńczyk M.: uman neutrophil elastase phosphonic inhibitors with improved potency of action, Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, [IF 5.614].9ZouF.,chmonM.,ieńczykM.,GrzywaR.,PaleschD.,BoehmB..,unZ.L.,WattsC., chirmbeck R., Burster T.: Application of a novel highly sensitive activity-based probe for detection of cathepsin G, Analytical Biochemistry, 2012, 421, [IF 2.582].10 Gorodkiewicz E., ieńczyk M., Regulska E., Grzywa R., Pietrusewicz E., Lesner A., Łukaszewski Z.: urface plasmon resonance imaging biosensor for cathepsin G based on a potent inhibitor: development and applications, Analytical Biochemistry, 2012, 423, [IF 2.582].11 koreński M., leksyszyn J., ieńczyk M.: Efficient methods for the synthesis of α-aminophosphonate fluoroalkyl esters, Tetrahedron Letters, 2013, 54, [IF 2.391].12 koreński M., leksyszyn J., ieńczyk M.: A convenient method for the one step synthesis of phosphonic peptides, Tetrahedron Letters, 2013, 54, [IF 2.391].13 Grzywa R., ieńczyk M.: Phosphonic esters and their application of protease control, Current Pharmaceutical Design, 2013, 19, [IF 3.288].14 Grzywa R., Burchacka E., Łęcka M., Winiarski Ł., Walczak M., Łupicka-łowik A., Wysocka M., Burster T., Bobrek K., Csencsits-mith K., Lesner A., ieńczyk M.: ynthesis of novel phosphonic-type activity-based probes for neutrophil serine proteases and their application in spleen lysates of different organisms, ChemBioChem, 2014, DI: /cbic [IF 3.060].15 Grzywa R., Gorodkiewicz E., Burchacka E., Lesner A., Laudański P., Łukaszewski Z., ieńczyk M.: Determination of cathepsin G in endometrial tissue using a surface plasmon resonance imaging biosensor with tailored phosphonic inhibitor, European Journal of bstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2014, 182, 38 42[IF 1.627] świadczenia wszystkich współautorów określające indywidualny wkład każdego z nich w powstanie poszczególnych prac znajdują się w Załączniku 5. 6

7 Marcin ieńczyk Załącznik 2 b) mówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania. Przedmowa. Zaprezentowany cykl 15 jednotematycznych publikacji naukowych[.1.15] z zakresu chemii dotyczy projektowania, syntezy i analizy aktywności inhibitorów neutrofilowych proteaz serynowych katepsyny G oraz ludzkiej elastazy. Wyniki przeprowadzonych po uzyskaniu stopnia naukowego doktora prac eksperymentalnych stanowiących podstawę niniejszej pracy, zostały opublikowane w 15 recenzowanych artykułach zamieszczonych w czasopismach znajdujących się na liście filadelfijskiej. Wstęp. W przedstawionych w niniejszym opracowaniu badaniach można wyróżnić dwa główne nurty. Pierwszy z nich obejmuje projektowanie oraz syntezę niskocząsteczkowych inhibitorów proteaz serynowych, włączając w to opracowanie nowych metod syntezy fosfonowych peptydomimetyków oraz poszukiwanie nowych klas inhibitorów proteaz serynowych. Drugi nurt prowadzonych badań skupia się na określeniu aktywności inhibitorowej i właściwości biologicznych uzyskanych inhibitorów katepsyny G i ludzkiej neutrofilowej elastazy. Eksperymenty, których wyniki przedstawiłem w niniejszej pracy, przeprowadzone zostały w Zakładzie Chemii Medycznej i Mikrobiologii Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej oraz przy współpracy następujących ośrodków: Wydział nkologii Doświadczalnej Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii auk we Wrocławiu, Katedra Biochemii Medycznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Wydział Chemiczny Uniwersytetu Gdańskiego, Zakład Endokrynologii i Cukrzycy Uniwersytetu Medycznego w Ulm, Zakład Elektrochemii Wydziału Chemicznego Uniwersytetu w Białymstoku. Cel naukowy pracy. Katepsyna G i neutrofilowa elastaza, obok proteinazy 3 i niedawno odkrytej neutrofilowej proteazy 4, magazynowane są w ziarnistościach azurofilnych neutrofili oraz innych komórek i wydzielane na zewnątrz po ich stymulacji(rys.1). Wszystkie cztery enzymy należądorodzinyproteazserynowychipełniązbliżonąrolęworganizmie. 1 Donajważniejszych fizjologicznych funkcji katepsyny G(CatG) i neutrofilowej elastazy(e) należą m.in. aktywność przeciwbakteryjna oraz regulacja odpowiedzi zapalnej(degradacja cytokin, stymulacja makrofagów, aktywacja czynnika martwicy nowotworów(tf-α) czy degradacja antygenów w celu ich prezentacji w kompleksie z białkami MC). Istotnym jest fakt, że obie proteazy wykazują zdolność degradacjibiałekmacierzyzewnątrzkomórkowej. 2 1 a)korkmazb.,orwitzm..,jenned.e.,gauthierf.:eutrophilelastase,proteinase3,andcathepsing as therapeutic targets in human diseases, Pharmacol. Rev., 2010, 62, ; b) Perera.C., chilling., Kittel., Back W., Kremmer E., Jenne D.E.: P4, an elastase-related protease in human neutrophils with arginine specificity, Proc. atl. Acad. ci. U A., 2012, 109, ; c) Perera.C., Wiesmüller K.., Larsen M.T., chacher B., Eickholz P., Borregaard., Jenne D.E.: P4 is stored in azurophil granules and released by activated neutrophils as active endoprotease with restricted specificity, J. Immunol., 2013, 191, ; d) Lin.J., Dong K.C., Eigenbrot C., van Lookeren Campagne M., Kirchhofer D.: tructures of neutrophil serine protease 4 reveal an unusual mechanism of substrate recognition by a trypsin-fold protease, tructure., 2014, 22, eutinckk.m.,tenbergei.j.,ackc.e.,amannj.,rowshania.t.:erineproteasesofthehumanimmune system in health and disease, Mol. Immunol., 2010, 47,

8 Marcin ieńczyk Załącznik 2 Rysunek 1: truktura ludzkiej katepsyny G(1CG.pdb), neutrofilowej elastazy(1ppg.pdb), proteinazy 3 (1FUJ.pdb) oraz P4(4Q7Y.pdb). Kolorem zaznaczono reszty katalityczne: er195(żółty), is57(niebieski) i Asp102(czerwony). W normalnych warunkach aktywność CatG i E jest precyzyjnie regulowana przez naturalne,endogenneinhibitoryproteazserynowych serpiny,głównieprzezα 2 -makroglobulinę,α 1 - antytrypsynęiwydzielniczyinhibitorproteazleukocytarnych(lpi). 2 Częstojednak,naskutek wydzielania przez neutrofile reaktywnych form tlenu(w procesie określanym jako oxidative burst), dochodzi do inaktywacji serpin, czego konsekwencją jest zaburzenie delikatnej równowagi między aktywną formą proteazy, a kontrolującym jej aktywność endogennym inhibitorem. Podejrzewa się, że fizjologicznym następstwem utraty kontroli nad aktywnością neutrofilowej elastazy może być rozwój szeregu chorób układu oddechowego, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc(cpd), zespółostrejniewydolnościoddechowej(ard),rozedmapłucczyprzewlekłezapalenieoskrzeli. 3 a uwagę zasługuje także fakt, że przewlekła obturacyjna choroba płuc jest jedną z głównych 3 a)tetleyt.d.:proteinaseimbalance:itsroleinlungdisease,thorax,1993,48, ;b)Umeki.,ikiY., oejima R.: Elastase/antielastase systems in pulmonary diseases, Am. J. Med. ci., 1988, 296,

9 Marcin ieńczyk Załącznik 2 przyczynśmiercinaświecie. 4 Zaobserwowanotakże,żeneutrofilowaelastazamożepośredniczyć wprzerzutowaniuirozwojuniektórychtypównowotworów. 5 iekontrolowanaaktywnośćkatepsynygprowadzićmożedodegradacjitkanekczyrozwojuzapalenia 6 oraznadmiernejaktywacji żelatynazya(mmp-2),comożeułatwiaćrozwójnowotworówiprocesangiogenezy. 7 Biorącpod uwagę destrukcyjny charakter katepsyny G oraz neutrofilowej elastazy, poszukiwanie niskocząsteczkowych inhibitorów pozwalających na kontrolę aktywności obu proteaz stanowi ważne wyzwanie współczesnej chemii medycznej. Celem pracy było otrzymanie nowych, nieodwracalnych fosfonowych inhibitorów katepsyny G i ludzkiej neutrofilowej elastazy w oparciu o ich specyficzność substratową, strukturę krystaliczną oraz znane inhibitory obu proteaz. Pomiary właściwości inhibitorowych otrzymanych pochodnych pozwoliły na przeprowadzenie analizy zależności struktura aktywność, dalszą modyfikację najbardziej aktywnych spośród uzyskanych pochodnych oraz wyselekcjonowanie związków do badań biologicznych in vitro, in vivo oraz prób krystalizacji kompleksu proteaza inhibitor. W toku prowadzonych prac, opierając się na strukturze najaktywniejszych inhibitorów, otrzymałem także niskocząsteczkowe sondy molekularne pozwalające na detekcję aktywnych form obu proteaz w materiale biologicznym oraz na podjęcie próby wyjaśnienia nieznanych wcześniej funkcji katepsyny G w procesie prezentacji antygenów przez białka MC. Wyniki. Realizowana po uzyskaniu stopnia doktora tematyka badawcza stanowiła niejako rozwinięcie wcześniej podjętych prac nad projektowaniem fosforoorganicznych inhibitorów proteaz serynowych. Znane od ponad 30 lat estry diarylowe kwasów 1-aminoalkilofosfonowych stanowią grupę nieodwracalnych i wysoce specyficznych inhibitorów reagujących wyłącznie z katalityczną resztą seryny proteaz serynowych, a jednocześnie pozbawionych reaktywności względem proteaz cysteinowych,treoninowych,aspartylowychczymetaloproteinaz. 8 Mechanizmdziałaniatejklasy inhibitorów opiera się na nukleofilowym ataku grupy hydroksylowej katalitycznej reszty se- 4 a)murrayc.j.l.,lopeza.d.:alternativeprojectionsofmortalityanddisabilitybycause :global burden of disease study, Lancet, 1997, 349, ; b) Rennard., Decramer M., Calverley P.M.A., Pride.B., oriano J.B., Vermeire P.A., Vestbo J.: Impact of CPD in orth America and Europe in 2000: subjects perspective of confronting CPD international survey, Eur. Respir. J., 2002, 20, ; c) Barnes P.J.: Chronic obstructive pulmonary disease: a growing but neglected global epidemic, PLo Med., 2007, 4, atot.,takahashi.,mizumotot.,araom.,akizukim.,takasugim.,fukutomit.,yamashitaj.:eutrophil elastase and cancer, urg. ncol., 2006, 15, himoda.,fukazawa.,onomurak.,fairchildr.l.:cathepsingisrequiredforsustainedinflammationand tissue injury after reperfusion of ischemic kidneys, Am. J. Pathol. 2007, 170, hamamianp.,chwartzj.d.,pocockb.j.,monea.,whitingd.,marcus.g.,mignattip.:activationof progelatinase A(MMP-2) by neutrophil elastase, cathepsin G, and proteinase-3: a role for inflammatory cells in tumor invasion and angiogenesis, J. Cell. Physiol., 2001, 189, a) leksyszyn J., Powers J.C.: Irreversible inhibition of serine proteases by peptidyl derivatives of alphaaminoalkylphosphonate diphenyl esters, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 161, ; b) leksyszyn J., Powers J.C.: Irreversible inhibition of serine proteases by peptide derivatives of(alpha-aminoalkyl)phosphonate diphenyl esters, Biochemistry, 1991, 30, ; c) leksyszyn J., Boduszek B., Kam C.M., Powers J.C.: ovel amidine-containing peptidyl phosphonates as irreversible inhibitors for blood coagulation and related serine proteases, J. Med. Chem., 1994, 37, ; d)[.3] ieńczyk M., leksyszyn J.: Irreversible inhibition of serine proteases design and in vivo activity of diaryl α-aminophosphonate derivatives, Curr. Med. Chem., 2009, 13,

10 Marcin ieńczyk Załącznik 2 rynynaelektrofilowyatomfosforuinhibitora(rys.2). 9 trukturaestrówdiarylowychkwasów 1-aminoalkilofosfonowych jest analogiczna do stanu przejściowego reakcji hydrolizy wiązania peptydowego katalizowanej przez enzymy proteolityczne. Dodatkowo, wprowadzenie do ich struktury -końcowego łańcucha peptydowego istotnie zwiększa selektywność ich działania, pozwalając uzyskać inhibitor reagujący jedynie z docelową proteazą, nawet w przypadku kilku proteaz o pokrywającejsiępreferencjiwobecresztyp 1 inhibitoraokupującejkieszeń 1 (nomenklaturawedług chechteriberger 10 ). Asp102 Asp102 Asp102 is57 is57 is57 er195 er195 er195 Gly193 Gly193 Gly193 Rysunek 2: Mechanizm inhibicji proteaz serynowych przez aromatyczne estry kwasów 1-aminoalkilofosfonowych. 11 d odkrycia estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych i ich pierwszego zastosowania jako inhibitorów proteaz serynowych upłynęło już około 30 lat, i choć otrzymano wiele specyficznych inhibitorów tej klasy skierowanych wobec różnych proteaz serynowych(chymaza, upa, trombina czy trypsyna), w literaturze opisano zaledwie kilka przykładów estrów diarylowych kwasów1-aminoalkilofosfonowychjakoinhibitorówkatepsynygczyneutrofilowejelastazy. 8 Brak kompleksowych badań w tej dziedzinie przyczynił się do podjęcia prac badawczych skupiających się na otrzymaniu specyficznych i selektywnych inhibitorów CatG i E. 9 leksyszynj.,powersj.c.:aminoacidandpeptidephosphonatederivativesasspecificinhibitorsofserine peptidases, Methods in Enzymology, 1994, 244, chechteri.,bergera.:ntheactivesiteofproteases.3.mappingtheactivesiteofpapain;specificpeptide inhibitors of papain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1968, 32, [.13]GrzywaR.,ieńczykM.:Phosphonicestersandtheirapplicationofproteasecontrol,Curr.Pharm. Des., 2013, 19,

11 Marcin ieńczyk Załącznik 2 Katepsyna G Bardzo interesującą z punktu widzenia specyficzności substratowej jest katepsyna G, która u ludzi posiada podwójną chymotrypsynową i trypsynową aktywność. Co ciekawe, dualny charakter wystąpił w ewolucji dopiero u człowieka, małp człekokształtnych i małp tarego Świata, natomiast upozostałychssakówobserwowanajestaktywnośćtypuchymotrypsynowego. 12 Pierwszązprzebadanych przeze mnie grupę inhibitorów katepsyny G stanowiły proste Cbz-blokowane fosfonowe analogi argininy, spośród których najsilniejszą zdolność hamowania aktywności proteolitycznej CatGwykazałyCbz (4-2 Phg) P (Ph) 2 (k obs /I=300M 1 s 1 )orazcbz (4-GuPhg) P (Ph) 2 (1,k obs /I=412M 1 s 1 ). 13 Związek1wyselekcjonowałemdodalszychbadańmającychnacelu określenie wpływu struktury grup estrowych na aktywność inhibitorową. pośród przebadanych pochodnychnajwyższąaktywnościąwobeckatepsynyg(k obs /I=15600M 1 s 1 )charakteryzowała się pochodna zawierająca grupy fenylo-4-tiometylowe(2) jako ugrupowania estrowe. awiązana współpraca z prof. Krzysztofem Rolką i dr. hab. Adamem Lesnerem(Wydział Chemiczny, Uniwersytet Gdański) pozwoliła na przeprowadzenie dalszych badań nad optymalizacją struktury fosfonowych inhibitorów katpsyny G. W oparciu o strukturę opracowanego przez Zespół prof. Rolki substratuludzkiejkatepsynyg, 14 dostrukturyzwiązku2wprowadzonoanalogiczny-końcowyłańcuchpolipeptydowy.trzymanyinhibitor(3,ac Phe Val Thr (4-GuPhg) P ( C C 3 ) 2 ) wykazałogromnąsiłęhamowaniaaktywnościkatepsynyg(k obs /I=256000M 1 s 1 )będącjednym z najsilniejszych nieodwracalnych inhibitorów katepsyny G opisanych do tej pory w literaturze. Ponadto związek 3 wykazał wysoką selektywność działania będąc około 253-razy mniej aktywnym wobec chymotrypsyny, 20-razy mniej wobec trypsyny i ponad 320-razy mniej wobec trombiny. Wykonane przeze mnie badania stanowią jedno z klasycznych podejść chemii medycznej stosowanych w poszukiwaniu nowych, aktywnych biologicznie związków chemicznych, gdzie na drodze kolejnych etapów optymalizacji wyjściowej struktury o relatywnie niskiej aktywności dochodzi się do wysoce specyficznego i selektywnego inhibitora docelowego enzymu(rys.3) P P P k obs/i = 412 M -1 s -1 k obs/i = M -1 s -1 k obs/i = M -1 s -1 Rysunek 3: trategia projektowania fosfonowych inhibitorów katepsyny G. 12 RaymondW.W.,Trivedi..,MakarovaA.,RayM.,CraikC..,CaugheyG..:owimmunepeptidaseschange specificity: cathepsin G gained tryptic function but lost efficiency during primate evolution, J. Immunol., 2010, 185, [.1]ieńczykM.,LesnerA.,WysockaM.,ŁęgowskaA.,PietrusewiczE.,RolkaK.,leksyszynJ.:ewpotent cathepsin G phosphonate inhibitors, Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, WysockaM.,ŁęgowskaA.,BulakE.,JaśkiewiczA.,Miecznikowska.,LesnerA.,RolkaK.:ewchromogenic substrates of human neutrophil cathepsin G containing non-natural aromatic amino acid residues in position P(1) selected by combinatorial chemistry methods, Mol. Divers., 2007, 11,

12 Marcin ieńczyk Załącznik 2 Wysoka zdolność związku 3 do inaktywacji katepsyny G oraz wysoka selektywność działania wobec innych protez serynowych umożliwiła nawiązanie współpracy z prof. Zenonem Łukaszewskim (Wydział Chemiczny Politechniki Poznańskiej) oraz dr hab. Ewą Gorodkiewicz(Wydział Chemiczny Uniwersytetu w Białymstoku), której celem było określenie użyteczności uzyskanego inhibitora dopomiarówstężeniakatepsynygwmaterialebiologicznym(krew,ślina). 15 Zastosowanieinhibitora 3 do pomiarów metodą PR(surface plasmon resonance) wymagało jednak przeprojektowania cząsteczki, aby umożliwić jej kowalencyjną immobilizację do podłoża. W tym celu zaprojektowałem związek zawierający terminalną grupę karboksylową(4), która następnie przy użyciu układu sprzęgającego /EDC pozwoliła na związanie inhibitora z powierzchnią sensora zawierającego wolne grupy aminowe. 2 P 4 P 5 P 6 k obs/i = M -1 s -1 k obs/i = M -1 s -1 Ponieważ wprowadzenie nawet niewielkich zmian do struktury inhibitora może powodować drastyczną zmianę aktywności, przeprowadziłem analizę wpływu obecności terminalnej grupy karboksylowej na reaktywność związku 4 z katepsyną G. Badania te rozszerzyłem o pomiar inhibicji innych proteaz serynowych m.in. ludzkiej neutrofilowej elastazy, świńskiej elastazy trzustkowej (PPE), subtylizyny oraz proteinazy 3. Analiza wyników wykazała, że istotnie, aktywność związku 4wobeckatepsynyGzmniejszyłasięokołopięciokrotnie(k obs /I=52500M 1 s 1 )wporównaniu z inhibitorem 3, natomiast aktywność wobec trypsyny zmalała ponad czterokrotnie, przy czym związek 4 nie hamował aktywności E, PPE oraz chymotrypsyny. Interesującym jest, że selektywność działania 4 wobec trypsyny uległa tylko nieznacznej zmianie był on około 17 razy mniej reaktywny w stosunku do trypsyny niż katepsyny G. Zaprojektowany sensor pozwolił na bardzoczułądetekcjęcatgwślinieisurowicypacjentów, 15 atakżeumożliwiłdetekcjękatalitycznie aktywnejkatepsynygupacjentówcierpiącychnaendometriozę. 16 Kontynuując moje badania nad zastosowaniem inhibitorów katepsyny G w analizie roli tej proteazy w układach biologicznych, rozpocząłem współpracę naukową z prof. Timo Bursterem (Division of Endocrinology and Diabetes, Department of Internal Medicine I, University Medical Center Ulm, iemcy). Jako że katepsyna G, obok proteaz cysteinowych(np. katepsyny ) i proteaz aspartylowych(np. katepsyny D), bierze udział m.in. w regulacji procesowania autoan- 15 [.10]GorodkiewiczE.,ieńczykM.,RegulskaE.,GrzywaR.,PietrusewiczE.,LesnerA.,ŁukaszewskiZ.: urface plasmon resonance imaging biosensor for cathepsin G based on a potent inhibitor: development and applications, Anal. Biochem., 2012, 423, [.15]GrzywaR.,GorodkiewiczE.,BurchackaE.,LesnerA.,LaudańskiP.,ŁukaszewskiZ.,ieńczykM.: Determination of cathepsin G in endometrial tissue using a surface plasmon resonance imaging biosensor with tailored phosphonic inhibitor, Eur. J. bstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2014, 182,

13 Marcin ieńczyk Załącznik 2 tygenówinvitro, 17 podjętopróbęokreśleniarolikatepsynygwprocesowaniuantygenówprzez komórkiprezentująceantygen(komórkidendrytyczne,limfocytyb). 18 Jednakbadaniefunkcjikatepsyny G w przedziałach komórki, w których zachodzi ładowanie peptydów antygenicznych do białek MC klasy II wymagało użycia specyficznego inhibitora, który zdolny był do przejścia przez błony komórkowe. pośród szeregu przebadanych fosfonowych inhibitorów, jedynie związek uc Val Pro Phe P (Ph) 2 (5) 8 zdolnybyłdowejściadownętrzajednojądrzastychkomórekkrwi obwodowej(pbmc) i inhibicji katepsyny G. Funkcjonalną konsekwencją zahamowania aktywności CatGbyłoograniczenieprezentacjiantygenówlimfocytomTCD4 +.Wynikitestanowiąnietylko pierwszy przykład możliwości zastosowania fosfonowych inhibitorów do hamowania aktywności katepsyny G w wewnętrznych przedziałach komórkowych, ale także dają potencjalne narzędzie manipulacji odpowiedzią immunologiczną organizmu. Analizując rolę katepsyny G w procesowaniu i prezentacji antygenów w formie kompleksów z białkami MC II moją uwagę zwrócił brak danych na temat jej funkcji w procesie degradacji białka invariant chain(ii, CD74, p31). Jako że komórki prezentujące antygen ekspresjonują białka MC obu klas, musiał zostać wytworzony system zapobiegający mylnemu wprowadzeniu endogennych peptydów antygenicznych do białek MC II. Zakotwiczone w błonie białko invariant chain wiążąc się z kieszenią białka MC II zapobiega związaniu z przypadkowym peptydem. Wykazano, że w zachodzącym w przestrzeni endocytarnej procesie degradacji białka p31 uczestniczy wiele proteaz, włączając w to katepsyny cysteinowe i aspartylowe, prowadząc do powstania produktów rozpadu:p22,p18ip10orazfragmentuclip,którypozostajezwiązanyzbiałkiemmciidomomentu wymiany przez docelowy peptyd antygeniczny. Choć proces ten jest dość dobrze poznany, brak jest jednoznacznych dowodów, który enzym zaangażowany jest w pierwszym etapie transformacji p31 p22. Dlaczego tak istotne jest dokładne ustalenie, które z enzymów odpowiadają za przekształcanie p31? iektóre wirusy(np. IV-1) zdolne są do regulacji poziomu białek MC i katepsyn w zainfekowanej komórce, czego konsekwencją jest zaburzenie ścieżki prezentacji antygenów i ograniczenie odpowiedzi efektorowej układu immunologicznego. W pierwszym etapie prowadzonychpracwykazałem,żekatepsynagzdolnajestdodegradacjiiiinvitro. 19 Wceluwykazania analogicznej aktywności w komórkach prezentujących antygen(limfocyty B i mieloidalne komórki 17 a)burstert.,becka.,tolosae.,marin-estebanv.,rotzschke.,falkk.,lautweina.,reichm.,brandenburg J., chwarz G., Wiendl., Melms A., Lehmann R., tevanovic., Kalbacher., Driessen C.: Cathepsin G, and not the asparagine-specific endoprotease, controls the processing of myelin basic protein in lysosomes from human B lymphocytes, J. Immunol., 2004, 172, ; b) Burster T., Beck A., Tolosa E., chnorrer P., Weissert R., Reich M., Kraus M., Kalbacher., aring.u., Weber E., verkleeft., Driessen C.: Differential processing of autoantigens in lysosomes from human monocyte-derived and peripheral blood dendritic cells, J. Immunol., 2005, 175, [.2]ReichM.,LesnerA.,ŁęgowskaA.,ieńczykM.,leksyszynJ.,BoehmB..,BursterT.:Applicationof specific cell permeable cathepsin G inhibitors resulted in reduced antigen processing in primary dendritic cells, Mol. Immunol., 2009, 15, [.7]ReichM.,ZouF.,ieńczykM.,leksyszynJ.,BoehmB..,BursterT.:Invariantchainprocessingis independent of cathepsin variation between primary human B/dendritic cells and B-lymphoblastoid cells, Cell. Immun., 2011, 269,

14 Marcin ieńczyk Załącznik 2 dendrytyczne, mdc1) zastosowałem specyficzne inhibitory katepsyny G. W tym celu zaprojektowałemiotrzymałemzwiązek6będącymetylowymestrempochodnejuc Val Pro Phe P (Ph) 2, który wykazywał zwiększoną zdolność wnikania do komórki. W pierwszym etapie potwierdziłem zdolność pochodnej 6 do hamowania endogennej katepsyny G w świeżo wyizolowanych komórkach PBMC, który okazał się około pięciokrotnie silniejszym inhibitorem katepsyny G, w porównaniu ze związkiem 5, co może być konsekwencją jego zwiększonej zdolności penetracji komórek. Choć wyniki przeprowadzonych badań nie potwierdziły roli katepsyny G w pierwszych etapach degradacji Ii w komórkach B czy mdc1, a podobny profil produktów degradacji Ii zaobserwowałem zarówno po zastosowaniu inhibitora proteaz cysteinowych o szerokim spektrum działania(e64d), jak i dla mieszaniny E64d z inhibitorami katepsyny G, to zastosowane inhibitory katepsyny G pozwoliły po raz pierwszy wykazać brak różnic w proteolizie Ii w żywych komórkach B, mdc1 oraz limfoblastoidalnych komórkach B. prócz podstawowego zastosowania estrów diarylowych kwasów 1-aminolkilofosfonowych jako inhibitorów proteaz serynowych w badaniach funkcji enzymów czy poszukiwaniach nowych potencjalnych terapeutyków, znalazły one praktyczne zastosowanie jako niskocząsteczkowe sondy molekularne(abp, activity-based probes) pozwalające na detekcję aktywnych form docelowych proteaz nie tylko w badaniach in vitro, ale także umożliwiły śledzenie ich aktywności w żywych komórkach. Pionierem w projektowaniu i syntezie fosfonowych sond molekularnych był prof. James Powers, który już kilka lat po opublikowaniu pierwszego doniesienia na temat właściwości inhibitorowych estrów difenylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych wskazał zastosowanie -terminalnie fluorescencyjnie znakowanych fosfonopeptydów do detekcji granzymów w żywych cytotoksycznych limfocytacht. 20 Dochwiliobecnejotrzymanoszeregfosfonowychniskocząsteczkowychsondmolekularnychdodetekcjiwieluproteazserynowych. 11,21 Cociekawe,brakjestjednakinformacji na temat projektowania ABP do detekcji katepsyny G. andlowo dostępna jest pochodna Bt Ala Ala Phe P (Ph) 2 (DAP22c,7),jednakżespecyficznośćjejdziałaniajestdośćszerokareagując z różnymi chymotrypsynowymi proteazami serynowymi. 20 AbuelyamanA..,JacksonD..,udigD.,Woodard.L.,PowersJ.C.:ynthesisandkineticstudiesofdiphenyl 1-(-peptidylamino)alkanephosphonate esters and their biotinylated derivatives as inhibitors of serine proteases and probes for lymphocyte granzymes, Arch. Biochem. Biophys., 1997, 344, a)gilmoreb.f.,quinnd.j.,dufft.,cathcartg.r.,cottc.j.,walkerb.:expeditedsolid-phasesynthesis of fluorescently labeled and biotinylated aminoalkane diphenyl phosphonate affinity probes for chymotrypsin- and elastase-like serine proteases, Bioconjug. Chem., 2009, 20, ; b) Dvorák J., Mashiyama.T., Braschi., ajid M., Knudsen G.M., ansell E., Lim K.C., sieh I., Bahgat M., Mackenzie B., Medzihradszky K.F., Babbitt P.C., Caffrey C.R., McKerrow J..: Differential use of protease families for invasion by schistosome cercariae, Biochimie, 2008, 90, ; c) Mahrus., Craik C..: elective chemical functional probes of granzymes A and B reveal granzyme B is a major effector of natural killer cell-mediated lysis of target cells, Chem. Biol., 2005, 12, ; d) erim., Mayer.V., Verhelst..: Tuning activity-based probe selectivity for serine proteases by on-resin click construction of peptide diphenyl phosphonates, rg. Biomol. Chem., 2013, 11, ; e) Gilmore B.F., Carson L., Mchane L.L., Quinn D., Coulter W.A., Walker B.: ynthesis, kinetic evaluation, and utilization of a biotinylated dipeptide proline diphenyl phosphonate for the disclosure of dipeptidyl peptidase IV-like serine proteases, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006, 347,

15 Marcin ieńczyk Załącznik 2 7 P 8 P W ramach kontynuacji podjętych badań dotyczących roli katepsyny G zaprojektowałem i zsyntetyzowałembiotynylowanąpochodnąbt LC uc Val Pro Phe P (Ph) 2 (MAR-116,8),którą wykorzystałem m.in. do detekcji katepsyny G w lizatach komórek PBMC, limfocytów B, mieloidalnych komórek dendrytycznych(mdc1) oraz plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych (pdc). 22 Wtrakcieprowadzonychanalizwykazałem,żezwiązek8zdolnybyłdodetekcjikatepsyny G nawet w niewielkiej ilości lizatu komórek(zaledwie kilka mikrogramów), co w porównaniu do komercyjnie dostępnej sondy DAP22c, w przypadku której konieczne jest użycie przynajmniej 20 µg lizatu, stanowi istotny wzrost czułości detekcji tej proteazy. W przeprowadzonych badaniach wykazałem także, że transformacja komórek PBMC wirusem EBV(wirus Epstein Barr) znacznie redukuje ilość aktywnej katepsyny G w pierwszych pięciu dniach inkubacji, a w 12 dniu jest już ona niewykrywalna w lizacie komórkowym. d 12 dnia wykazano obecność specyficznych białek wirusa EBV takich jak EBA(Epstein Barr nuclear antigen), co potwierdza skuteczność infekcji. Co więcej, ilość białek MC klasy II limfocytów B uległa redukcji na skutek transformacji wirusem EBV. Prawdopodobnie regulacja aktywności endocytarnych katepsyn może być jedną ze strategii wirusa EBV na ucieczkę przed układem immunologicznym człowieka. trzymana sonda molekularna specyficzna względem katepsyny G posłużyła także do konstrukcji hybrydowego testu ELIA, nazwanego w skrócie CAIA(colorimetric active-site specific immunoassay). tosowane powszechnie testy immunoenzymatyczne wykorzystujące specyficzne przeciwciała nie są zdolne do identyfikacji wyłącznie aktywnych form enzymu wykrywają najczęściej wszystkie jego formy(aktywne i nieaktywne katalitycznie), jak i możliwe produkty degradacji. pracowany test CAIA pozwolił na detekcję wyłącznie aktywnej katepsyny G. Analizowana próbka(lizat komórkowy lub czysta katepsyna G) po inkubacji ze związkiem 8 została naniesiona na 96-cio dołkową płytkę mikrotitracyjną opłaszczoną przeciwciałem specyficznym wobec CatG. Dodanie w kolejnym etapie czynnika detekcyjnego(streptawidyna RP) pozwoliło na uzyskanie specyficznego sygnału pochodzącego jedynie od aktywnej enzymatycznie CatG. Jako że w przypadku wielu chorób obserwuje się wzrost ekspresji proteaz, ważne jest uzyskanie informacji na temat poziomu ich aktywności. pracowane narzędzie hybrydowego testu ELIA do detekcji katepsyny G może mieć więc istotny charakter aplikacyjny. Związek 8 wykorzystałem także do 22 [.9]ZouF.,chmonM.,ieńczykM.,GrzywaR.,PaleschD.,BoehmB..,unZ.L.,WattsC.,chirmbeck R., Burster T.: Application of a novel highly sensitive activity-based probe for detection of cathepsin G, Anal. Biochem., 2012, 421,

16 Marcin ieńczyk Załącznik 2 detekcjiaktywnejkatepsynygwlizacieśledzionywołowej, 23 potwierdzająctymsamymwyniki pionierskich prac na temat izolacji enzymów proteolitycznych, których autorem był ven Gustaf edin. 24 Związek8okazałsiędoskonałymnarzędziemdoanalizyaktywnościkatepsynyGnaróżnych etapach jej izolacji. Uzyskane wyniki pozwoliły mi na zaprojektowanie i syntezę serii nowych sond molekularnych do detekcji zarówno neutrofilowych proteaz serynowych(katepsyny G, ludzkiej elastazy, proteinazy 3), jak i chymotrypsyny, trypsyny, subtylizyny czy świńskiej elastazy trzustkowej. 25 Dalszaoptymalizacjastrukturyzwiązkówpozwoliłaotrzymaćpochodną,którawykazała absolutną selektywność działania wobec katepsyny G, nie reagując ani z neutrofilową elastazą, ani zproteinazą3. 26 Choćprzeprowadzonebadaniakinetycznewykazałyabsolutnąselektywnośćdziałaniapochodnej9wobecCatG(k obs /I=3800M 1 s 1 ),analizawesternblotpokazałajednak niewielką reaktywność związku 9 z ludzką neutrofilową elastazą, co może być skutkiem niespecyficznych oddziaływań cząsteczki inhibitora z proteazą(rys.4). pośród wszystkich pochodnych tej serii absolutną selektywność działania wobec ludzkiej katepsyny G w teście Western blot wykazał związek 11 będący biotynylowaną pochodną otrzymanego wcześniej inhibitora 4. a uwagę zasługuje fakt, iż wprowadzenie do struktury związku 4 biotyny skutkował około 200-krotnym obniżeniemjegowłaściwościinhibitorowych(k obs /I=240M 1 s 1 )wobeccatg,przyjednoczesnym wzroście selektywności działania wobec proteinazy 3. Badania zdolności otrzymanych sond molekularnych do detekcji E, CatG i PR3 w teście Western blot wykazały, iż najwyższy poziom specyficzności wobec CatG wykazywały pochodne zawierające z pozycji P1 fosfonowy analog fenyloalaniny lub 4-guanidynofenyloglicyny, natomiast pochodne fosfonowych analogów alaniny czy leucyny tworzyły stabilne kompleksy ze wszystkimi badanymi proteazami(rys.4). W kolejnym etapie prac wykorzystałem otrzymane sondy molekularne do badania aktywności katepsyny G zarówno w żywych komórkach, jak i w lizatach ludzkich komórek PBMC oraz lizatach śledzion ewolucyjnie odległych organizmów(rys.4) Wyniki przeprowadzonych badań pokazały, iż sondy molekularne zawierające reagujący z miejscem aktywnym docelowej proteazy fosfonowy analog aminokwasu stanowią użyteczne narzędzie do badania neutrofilowych proteaz, w szczególności katepsyny G, co zostało wykazane zarówno przy użyciu czystych enzymów, jak i skomplikowanych 23 [.6]PaleschD.,ieńczykM.,leksyszynJ.,ReichM.,WieczerzakE.,BoehmB..,BursterT.:Wasthe serine protease cathepsin G discovered by. G. edin in 1903 in bovine spleen? Acta Biochim. Pol., 2011, 58, a)edin.g.:investigationsontheproteolyticenzymesofthespleenoftheox,j.physiol.,1903,30, ; b)edin.g.:nthepresenceofaproteolyticenzymeinthenormalserumoftheox,j.physiol.,1903,30, a)ieńczyk M.,GrzywaR.,PietrusewiczE.,leksyszynJ.,WiniarskiŁ.,BursterT.,Böhm.:Pochodne estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkanofofonowych, sposób wytwarzania estrów diarylowych kwasów 1- aminoalkanofofonowych oraz ich zastosowanie, Zgłoszenie Patentowe P399613; b) ieńczyk M., Grzywa R., Pietrusewicz E., leksyszyn J., Winiarski Ł., Burster T., Böhm.: Derivatives of 1-aminoalkylphosphonate diaryl esters, method of 1-aminoalkylphosphonate diaryl ester derivatives preparation and their application, Europejskie Zgłoszenie Patentowe [.14]GrzywaR.,BurchackaE.,ŁęckaM.,WiniarskiŁ.,WalczakM.,Łupicka-łowikA.,WysockaM.,Burster T., Bobrek K., Csencsits-mith K., Lesner A., ieńczyk M.: ynthesis of novel phosphonic-type activity-based probes for neutrophil serine proteases and their application in spleen lysates of different organisms, ChemBio- Chem, 2014, DI: /cbic

17 Marcin ieńczyk Załącznik 2 A 9 PMF PMF CatG PR3 E kda kda 40 B lizat ledziony kota PMF kda PMF kda C D 9 11 Kontrola - - PBMC kda Rysunek 4: iskocząsteczkowe sondy molekularne do detekcji neutrofilowych proteaz serynowych(a). Detekcja katepsyny G w lizacie śledziony kota(b) oraz lizacie ludzkich komórek PBMC(C). Detekcja błonowej formy katepsyny G przy użyciu pochodnych 9 i 11(górny panel światło widzialne, dolny panel po wzbudzeniu światłem UV). Jako kontrolę użyto DM zamiast sondy, a następnie inkubowano z fluorescencyjnie znakowaną streptawidyną(d). układach biologicznych jak komórki PBMC czy śledziona. Co więcej, w porównaniu do klasycznych metod immunologicznych, zastosowanie niskocząsteczkowych sond molekularnych charakteryzuje się wysoką czułością detekcji proteolitycznie aktywnych form proteaz. becnie prace nad projektowaniem sond molekularnych specyficznych wobec neutrofilowych proteaz serynowych są kontynuowane we współpracy dr. hab. Adamem Lesnerem(Uniwersytet Gdański) oraz prof. Brice a Korkmaz a(centre d Etude des Pathologies Respiratoires, Tours, Francja). Ludzka neutrofilowa elastaza Drugą neutrofilową proteazą serynową, która stanowiła jeden z kluczowych aspektów mojej pracy naukowej w okresie ostatnich kilku lat, jest ludzka neutrofilowa elastaza(e). Podobnie jak katepsyna G i proteinaza 3 magazynowana jest z ziarnistościach azurofilnych i wydzielana po stymulacji komórki. d momentu odkrycia elastazy trwają intensywne prace nad opracowaniem użytecznych klinicznie inhibitorów, które byłyby pomocne w terapii szeregu chorób układu oddechowego. Jednakże pomimo ogromnego wysiłku, żaden z testowanych inhibitorów nie przeszedł pomyślnie fazy badań klinicznych. Jedynym zatwierdzonym do użytku odwracalnym inhibitorem elastazy jest ivelestat(elaspol, -5046; 12) opracowany przez japoński koncern no Pharmaceutical Co., Ltd. 17

18 Marcin ieńczyk Załącznik 2 12 Do niedawna w literaturze naukowej opisano zaledwie kilka przykładów zastosowania fosfonowych inhibitorów ludzkiej elastazy. Pierwszym z opisanych fosfonowych inhibitorów elastazy był fosfonowytetrapeptydme uc Ala Ala Pro Val P (Ph) 2 (13,k obs /I=7100M 1 s 1 ). 8 Dwa latapóźniejopisanobardziejaktywnyinhibitore Boc Val Pro Val P (Ph) 2 (14,k obs /I= 27000M 1 s 1 ),któryjednocześniewykazałabsolutnąselektywnośćdziałaniawobecchymotrypsyny. 8 BardziejzaawansowanebadanianadsynteząfosfonowychinhibitorówEdotyczyłyokreślenia wpływu podstawnika chlorowego pierścienia fenylowego grupy estrowej na ich właściwości inhibitorowe. 27 ajbardziejaktywnyzwiązekztejgrupy Val Pro Val P ( C Cl) 2 (15) okazałsięjednakokołodwukrotniesłabszyminhibitoremeniż14(k obs /I=13000M 1 s 1 ), natomiast zmiana położenia podstawnika chlorowego z pozycji 4 do 3 spowodowała około 2.5- krotnieobniżenieaktywnościinhibitorowej(16,k obs /I=13000M 1 s 1 ).Wprawdzieopisaneprzez Boduszka i wsp. związki okazały się być słabymi inhibitorami E, to uzyskane wyniki dostarczyły bardzo istotnej informacji wskazującej, że odpowiednia modyfikacja struktury aromatycznych grup estrowych stanowi kolejny element, którym, oprócz wprowadzenia łańcucha polipeptydowego, można modulować aktywnością inhibitorową aminofosfonianów. P P 2 P Cl 2 P Cl Cl 16 Cl Przez kolejne kilkanaście lat nie odnotowano doniesień literaturowych na temat projektowania fosfonowych inhibitorów E. Brak kompleksowych badań w tym zakresie skłonił mnie do podjęcia prac, których nadrzędnym celem było zaprojektowanie i otrzymanie specyficznych i selektywnych fosfonowych inhibitorów elastazy. W pierwszym okresie prowadzonych prac zaprojektowałem serię prostych, Cbz-blokowanych pochodnych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych o zróżnicowanej strukturze grup estrowych, co pozwoliło mi na określenie ich wpływu na aktywność inhibitorową otrzymanychzwiązków. 28 pośródotrzymanychiprzebadanychprostych,cbz-blokowanychfosfonowych analogów Ala, Abu, Val, Leu, nval oraz nleu najsilniejsze właściwości inhibitorowe wobec elastazywykazałapochodnacbz Val P ( C CC 3 ) 2 (17,k 2 /K i =33015M 1 s 1 ), 27 BoduszekB.,BrownA.D.,PowersJ.C.:alpha-Aminoalkylphosphonatedi(chlorophenyl)estersasinhibitorsof serine proteases, J. Enzyme Inhib., 1994, 8, a)[.4]ieńczykm.,winiarskił.,kasperkiewiczp.,psurskim.,wietrzykj.,leksyszynj.:implephosphonic inhibitors of human neutrophil elastase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, ; b) ieńczyk M., Winiarski Ł., leksyszyn J.: owe pochodne diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, Patent Polski

19 Marcin ieńczyk Załącznik 2 P P P P P P [] P k 2/K i < 50 M -1 s -1 (wobec E) 23 k 2/K i = M -1 s -1 (wobec E) która wykazała także prawie absolutną selektywność działania, pozostając nieaktywną wobec chymotrypsyny, trypsyny czy świńskiej elastazy trzustkowej. gólnie, dla wszystkich z otrzymanych analogów najwyższą aktywność inhibitorową zaobserwowałem dla pochodnych zawierających podstawnik karboksymetylowy w pozycji para fenylowych pierścieni estrowych. Przykładowo, najsilniejszyminhibitoremespośródanalogówalaninybyłzwiązek18(k 2 /K i =7722M 1 s 1 ), wśródanalogówabu pochodna19(k 2 /K i =22031M 1 s 1 ),natomiastdlaanalogównorwaliny 20(k 2 /K i =17858M 1 s 1 ).Fosfonoweanaloginorleucynypraktyczniepozbawione były aktywności inhibitorowej w badanym zakresie stężeń. Podobnie w przypadku fosfonowych analogów leucyny, które nie wykazały aktywności inhibitorowej wobec elastazy, okazały się jednak silnymiinhibitoramichymotrypsyny,spośródktórychnajsilniejszabyłapochodna21(k 2 /K i = 17858M 1 s 1 ).ajbardziejinteresującymokazałsięfakt aktywacji nieaktywnejwobece pochodnejcbz Val P ( C C 3 ) 2 (22)doCbz Val P ( C C 3 ) 2 (23,k 2 /K i = 15945M 1 s 1 ).Utlenieniegrup C 3 do 2 C 3 prowadzącedojegoaktywacjimożebyć wykorzystane jako swoisty przełącznik molekularny in vivo, przykładowo w stanach zapalnych czy rozwoju nowotworów, którym towarzyszy wysoki potencjał utleniający. W badaniach in vitro przeprowadzonych na wybranych liniach komórek nowotworowych(a549, Lovo, LovoDX, MCF7) najsilniejszy efekt antyproliferacyjny wykazała pochodna 17, która okazała się znacznie bardziej aktywna od ivelestatu, jedynego dotychczas zatwierdzonego do użytku inhibitora elastazy. Co więcej, efekt antyproliferacyjny był proporcjonalny do zdolności hamowania elastazy przez testowane związki w badaniach in vitro. Kolejny aspekt realizowanych przeze mnie w ostatnich latach prac badawczych stanowił niejako naturalne rozwinięcie opracowanych w trakcie realizacji pracy doktorskiej metod otrzymywania fosfonowychpeptydomimetyków. 29 Wzakresierealizowanychpracnaukowychzaprojektowałem struktury, jak i samą koncepcję otrzymywania bibliotek fosfonowych inhibitorów ludzkiej neutrofi- 29 a)ieńczykm.,kliszczakm.,leksyszynj.:ynthesisofisocyanidederivativesofα-aminoalkylphosphonate diphenyl esters, Tetrahedron Lett., 2006, 47, ; b) ieńczyk M., Kliszczak M., leksyszyn J.: owe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkanofosfonowych i sposób ich wytwarzania, Patent Polski ; c) ieńczyk M., Kliszczak M., Maliszewska I., Zboińska E., leksyszyn J.: posób wytwarzania fosfonowych analogów pseudopeptydów i ich zastosowanie jako inhibitory enzymów proteolitycznych i czynników przeciwbakteryjnych, Patent Polski

20 Marcin ieńczyk Załącznik 2 R 1 R R 3 A R 2 R 1 P R 3 R 2 R R B R 3 P C R 3 R 4 R 2 R 2 R 1 P R R 4 2 R R R 2 R 3 C R 3 R 2 R 1 P R R Rysunek 5: Wzory ogólne otrzymanych na drodze kondensacji wieloskładnikowej: Passerini(A) oraz Ugi (B,C)fosfonowychinhibitorówludzkiejneutrofilowejelastazy. 30 lowej elastazy. Choć podejście kombinatoryczne w otrzymywaniu nowych, biologicznie aktywnych cząsteczek jest stosowane z powodzeniem od lat, to dotychczas nie zastosowano tej strategii dla estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych. trzymane wyniki stanowią więc pierwsze doniesieniewtejtematyceopisanewliteraturzenaukowej. 30 Wceluotrzymaniazaprojektowanych fosfonowych pseudopeptydów wykorzystałem dwie reakcje:(i) reakcję Ugi, której produktem są -podstawione pseudopeptydy oraz(ii) reakcję Passerini, która prowadzi do uzyskania depsipeptydów. Zastosowałem także zmodyfikowaną reakcję Ugi wykorzystującą piperazynę jako komponent aminowy(rys.5). Fosfonowymi substratami, których użyłem do konstrukcji bibliotek, były estry diarylowe kwasów1-izocyjanoalkilofosfonowych. 29 Jakosubstratówzawierającychgrupękarboksylowąużyłem zarówno prostych kwasów organicznych, jak i -blokowanych aminokwasów. W reakcji Passerini zastosowałem osiem strukturalnie zróżnicowanych aldehydów, natomiast w reakcji Ugi trzy alifatyczne aminy oraz piperazynę. Zastosowana strategia pozwoliła mi w krótkim czasie otrzymać i przebadać pod kątem zdolności hamowania ludzkiej neutrofilowej elastazy około tysiąc nowych fosfonowych peptydomimetyków(rys.6). Ponadto, na podstawie otrzymanych wyników wyselekcjonowałem najbardziej aktywne pochodne, które otrzymano w formie czystych związków. W kolejnym etapie prowadzonych badań związki wchodzące w skład mieszaniny wykazującej najsilniejsze zdolności hamowania proteolitycznej aktywności E zsyntetyzowano oddzielnie. a szczególną uwagę zasługuje fakt, że spośród produktów reakcji Passerini najaktywniejsze okazały się fosfonowe depsipeptydy zawierające w pozycji P3 resztę metioniny: Cbz Met Val Val P ( C Cl) 2 (24,k obs /I=20500M 1 s 1 )orazcbz Met Met Val P ( C Cl) 2 (25,k obs /I=40105M 1 s 1 ).TazaskakującapreferencjaEwobecMetwpozycjiP3znalazła potwierdzenie zarówno w moich późniejszych badaniach, jak i ostatnio w literaturze, gdzie najefektywniej hydrolizowany substrat oraz selektywna sonda molekularna do detekcji E zawierała 30 [.5]ieńczykM.,PodgórskiD.,BłażejewskaA.,KulbackaJ.,aczkoJ.,leksyszynM.:Phosphonicpseudopeptides as human neutrophil elastase inhibitors a combinatorial approach, Bioorg. Med. Chem., 2011, 19,

Łódź Łódź, ul. Żeromskiego 116 Prof. dr hab. inż. Aleksandra Olma

Łódź Łódź, ul. Żeromskiego 116 Prof. dr hab. inż. Aleksandra Olma 90-924 Łódź Łódź, 10. 10. 2016 ul. Żeromskiego 116 Prof. dr hab. inż. Aleksandra Olma e-mail: aleksandra.olma@p.lodz.pl Recenzja rozprawy doktorskiej mgr Agaty Gitlin-Domagalskiej DESIGNING AND CHEMICAL

Bardziej szczegółowo

Dr hab. Elżbieta Jankowska

Dr hab. Elżbieta Jankowska Dr hab. Elżbieta Jankowska 80-308 Gdańsk, ul. Wita Stwosza 63 tel. (+48 58) 5235044, e-mail: elzbieta.jankowska@ug.edu.pl Gdańsk, 7.10.2015 Recenzja rozprawy doktorskiej: In search of substrates and inhibitors

Bardziej szczegółowo

Technika fluorescencyjnego oznaczania aktywności enzymów. Wstęp:

Technika fluorescencyjnego oznaczania aktywności enzymów. Wstęp: Technika fluorescencyjnego oznaczania aktywności enzymów Wstęp: Wśród technik biologii molekularnej jedną z najczęściej stosowanych jest technika fluorescencyjna. Stosując technikę fluorescencyjną można

Bardziej szczegółowo

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków Komputerowe wspomaganie projektowanie leków wykład V Prof. dr hab. Sławomir Filipek Grupa BIOmodelowania Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III www.biomodellab.eu

Bardziej szczegółowo

RECENZJA rozprawy doktorskiej mgr Magdaleny Filipowicz

RECENZJA rozprawy doktorskiej mgr Magdaleny Filipowicz dr hab., prof. UG Sylwia Rodziewicz-Motowidło Wydział Chemii Uniwersytet Gdański Gdańsk, 16.10.2016 r. RECENZJA rozprawy doktorskiej mgr Magdaleny Filipowicz pt. Analogi SFTI-1 ulegające splicingowi peptydowemu,

Bardziej szczegółowo

Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich lub prawie wszystkich białek komórkowych

Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich lub prawie wszystkich białek komórkowych Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich lub prawie wszystkich białek komórkowych Zalety w porównaniu z analizą trankryptomu: analiza transkryptomu komórki identyfikacja mrna nie musi jeszcze oznaczać

Bardziej szczegółowo

Wybrane techniki badania białek -proteomika funkcjonalna

Wybrane techniki badania białek -proteomika funkcjonalna Wybrane techniki badania białek -proteomika funkcjonalna Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich (lub prawie wszystkich) białek komórkowych Zalety analizy proteomu w porównaniu z analizą trankryptomu:

Bardziej szczegółowo

etyloamina Aminy mają właściwości zasadowe i w roztworach kwaśnych tworzą jon alkinowy

etyloamina Aminy mają właściwości zasadowe i w roztworach kwaśnych tworzą jon alkinowy Temat: Białka Aminy Pochodne węglowodorów zawierające grupę NH 2 Wzór ogólny amin: R NH 2 Przykład: CH 3 -CH 2 -NH 2 etyloamina Aminy mają właściwości zasadowe i w roztworach kwaśnych tworzą jon alkinowy

Bardziej szczegółowo

UCHWAŁA. Wniosek o wszczęcie przewodu doktorskiego

UCHWAŁA. Wniosek o wszczęcie przewodu doktorskiego UCHWAŁA 30 czerwiec 2011 r. Uchwała określa minimalne wymagania do wszczęcia przewodu doktorskiego i przewodu habilitacyjnego jakimi powinny kierować się Komisje Rady Naukowej IPPT PAN przy ocenie składanych

Bardziej szczegółowo

Techniki immunoenzymatycznego oznaczania poziomu hormonów (EIA)

Techniki immunoenzymatycznego oznaczania poziomu hormonów (EIA) Techniki immunoenzymatycznego oznaczania poziomu hormonów (EIA) Wstęp: Test ELISA (ang. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), czyli test immunoenzymatyczny (ang. Enzyme Immunoassay - EIA) jest obecnie szeroko

Bardziej szczegółowo

KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII. Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro

KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII. Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro Koło Naukowe Immunolgii kolo_immunologii@biol.uw.edu.pl kolo_immunologii.kn@uw.edu.pl CEL I PRZEDMIOT PROJEKTU Celem doświadczenia

Bardziej szczegółowo

Oznaczanie aktywności proteolitycznej trypsyny Zajęcia 3-godzinne część A, zajęcia 4-godzinne część A i B

Oznaczanie aktywności proteolitycznej trypsyny Zajęcia 3-godzinne część A, zajęcia 4-godzinne część A i B znaczanie aktywności proteolitycznej trypsyny Zajęcia 3-godzinne część A, zajęcia 4-godzinne część A i B el ćwiczenia elem ćwiczenia jest zapoznanie się z metodą oznaczania aktywności endopeptydaz na przykładzie

Bardziej szczegółowo

21. Wstęp do chemii a-aminokwasów

21. Wstęp do chemii a-aminokwasów 21. Wstęp do chemii a-aminokwasów Chemia rganiczna, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, WChem PW; 2016/2017 1 21.1. Budowa ogólna a-aminokwasów i klasyfikacja peptydów H 2 N H kwas 2-aminooctowy

Bardziej szczegółowo

Agnieszka Markowska-Radomska

Agnieszka Markowska-Radomska Mechanizmy dyfuzji i fragmentacji w procesie uwalniania składnika z emulsji wielokrotnych promotor: dr hab. inż. Ewa Dłuska Plan prezentacji 1. Działalność naukowa 2. Tematyka badawcza projektu 3. Metoda

Bardziej szczegółowo

ENZYMY W CHEMII. Michał Rachwalski. Uniwersytet Łódzki, Wydział Chemii, Katedra Chemii Organicznej i Stosowanej

ENZYMY W CHEMII. Michał Rachwalski. Uniwersytet Łódzki, Wydział Chemii, Katedra Chemii Organicznej i Stosowanej ENZYMY W CHEMII Michał Rachwalski Uniwersytet Łódzki, Wydział Chemii, Katedra Chemii rganicznej i Stosowanej Czym są enzymy? Enzymy są białkami zawierającymi od 60 do 1000 reszt aminokwasów; Enzymy są

Bardziej szczegółowo

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków Komputerowe wspomaganie projektowanie leków wykład II Prof. dr hab. Sławomir Filipek Grupa BIOmodelowania Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III www.biomodellab.eu

Bardziej szczegółowo

Synteza, struktura i właściwości antyproliferacyjne in vitro pochodnych 2-amino-1H-benzimidazolu i imidazo[4,5-b]pirydyny.

Synteza, struktura i właściwości antyproliferacyjne in vitro pochodnych 2-amino-1H-benzimidazolu i imidazo[4,5-b]pirydyny. Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Katedra i Zakład Technologii Leków Rozprawa doktorska Streszczenie Synteza, struktura i właściwości antyproliferacyjne in vitro pochodnych 2-amino-1H-benzimidazolu

Bardziej szczegółowo

Metody badania ekspresji genów

Metody badania ekspresji genów Metody badania ekspresji genów dr Katarzyna Knapczyk-Stwora Warunki wstępne: Proszę zapoznać się z tematem Metody badania ekspresji genów zamieszczonym w skrypcie pod reakcją A. Lityńskiej i M. Lewandowskiego

Bardziej szczegółowo

I. Przebieg kariery zawodowej. II. Ocena dorobku naukowego II a. Ocena merytoryczna dorobku naukowego uzyskanego przed habilitacją

I. Przebieg kariery zawodowej. II. Ocena dorobku naukowego II a. Ocena merytoryczna dorobku naukowego uzyskanego przed habilitacją OCENA całokształtu dorobku naukowego, dydaktycznego i organizacyjnego dr. nauk chem. Roberta Musioła oraz jego publikacji stanowiących podstawę habilitacji na temat Pochodne chinoliny o działaniu przeciwgrzybiczym.

Bardziej szczegółowo

IZOLACJA KWASÓW NUKLEINOWYCH WARUNKI ZALICZENIA PRZEDMIOTU- 7 ECTS PRZEDMIOT PROGOWY!!!

IZOLACJA KWASÓW NUKLEINOWYCH WARUNKI ZALICZENIA PRZEDMIOTU- 7 ECTS PRZEDMIOT PROGOWY!!! WARUNKI ZALICZENIA PRZEDMIOTU- 7 ECTS PRZEDMIOT PROGOWY!!! W1-4p W2-4p W3-4p W4-4p W5-4p W6-4p W7-4p W8-4p W9-4p W10-4p min 21p wyjściówka I 40p wyjściówka II 40p egzamin I egzamin II min 21p 60p 60p min

Bardziej szczegółowo

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków Komputerowe wspomaganie projektowanie leków wykład VI Prof. dr hab. Sławomir Filipek Grupa BIOmodelowania Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III www.biomodellab.eu

Bardziej szczegółowo

Wydział Chemii. Dr hab. Bogusława Łęska, prof. UAM Poznań r. Wydział Chemii UAM R E C E N Z J A

Wydział Chemii. Dr hab. Bogusława Łęska, prof. UAM Poznań r. Wydział Chemii UAM R E C E N Z J A Dr hab. Bogusława Łęska, prof. UAM Poznań 4.11.2015 r. Wydział Chemii UAM R E C E N Z J A pracy doktorskiej Pani mgr inż. Pauli Ossowicz pt.: Synteza nowych cieczy jonowych na bazie produktów pochodzenia

Bardziej szczegółowo

protos (gr.) pierwszy protein/proteins (ang.)

protos (gr.) pierwszy protein/proteins (ang.) Białka 1 protos (gr.) pierwszy protein/proteins (ang.) cząsteczki życia materiał budulcowy materii ożywionej oraz wirusów wielkocząsteczkowe biopolimery o masie od kilku tysięcy do kilku milionów jednostek

Bardziej szczegółowo

OFERTA TEMATÓW PROJEKTÓW DYPLOMOWYCH (MAGISTERSKICH) do zrealizowania w Katedrze INŻYNIERII CHEMICZNEJ I PROCESOWEJ

OFERTA TEMATÓW PROJEKTÓW DYPLOMOWYCH (MAGISTERSKICH) do zrealizowania w Katedrze INŻYNIERII CHEMICZNEJ I PROCESOWEJ OFERTA TEMATÓW PROJEKTÓW DYPLOMOWYCH (MAGISTERSKICH) do zrealizowania w Katedrze INŻYNIERII CHEMICZNEJ I PROCESOWEJ Badania kinetyki utleniania wybranych grup związków organicznych podczas procesów oczyszczania

Bardziej szczegółowo

TERMOSTABILNOŚĆ PEPTYDAZ I INHIBITORÓW PEPTYDAZ NASION ROŚLIN SPOŻYWANYCH PRZEZ CZŁOWIEKA

TERMOSTABILNOŚĆ PEPTYDAZ I INHIBITORÓW PEPTYDAZ NASION ROŚLIN SPOŻYWANYCH PRZEZ CZŁOWIEKA BROMAT. CHEM. TOKSYKOL. XLV, 2012, 3, str. 654 658 Marta Siergiejuk, Marek Gacko TERMOSTABILNOŚĆ PEPTYDAZ I INHIBITORÓW PEPTYDAZ NASION ROŚLIN SPOŻYWANYCH PRZEZ CZŁOWIEKA Klinika Chirurgii Naczyń i Transplantacji,

Bardziej szczegółowo

Katedra Chemii Nieorganicznej i Analitycznej Uniwersytet Łódzki ul.tamka 12, Łódź

Katedra Chemii Nieorganicznej i Analitycznej Uniwersytet Łódzki ul.tamka 12, Łódź Katedra hemii Nieorganicznej i Analitycznej Uniwersytet Łódzki ul.tamka 12, 91-403 Łódź Dr Paweł Krzyczmonik Łódź, kwiecień 2014 Plan wykładu Biosensory wstęp Metody immobilizacji enzymów i białek Kinetyka

Bardziej szczegółowo

KATEDRA CHEMII BIOMEDYCZNEJ

KATEDRA CHEMII BIOMEDYCZNEJ Sylwia Rodziewicz-Motowidło KATEDRA CHEMII BIOMEDYCZNEJ Katedra Chemii Biomedycznej dr hab. Sylwia Rodziewicz-Motowidło budynek A, piętro I i parter Pracownia Chemii Medycznej dr hab. Sylwia Rodziewicz-Motowidło

Bardziej szczegółowo

OCENA Rozprawy doktorskiej mgr Aksany Varabyovej Biogeneza dysmutazy ponadtlenkowej 1 w mitochondrialnej przestrzeni międzybłonowej

OCENA Rozprawy doktorskiej mgr Aksany Varabyovej Biogeneza dysmutazy ponadtlenkowej 1 w mitochondrialnej przestrzeni międzybłonowej prof. dr hab. Barbara Zabłocka Pracownia Biologii Molekularnej Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN ul. Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa tel: 22-60 86 486 e-mail: bzablocka@imdik.pan.pl

Bardziej szczegółowo

Raport z badania Działanie wirusobójcze środka dezynfekującego wobec Feline calicivirus. 25 października 2006

Raport z badania Działanie wirusobójcze środka dezynfekującego wobec Feline calicivirus. 25 października 2006 Raport z badania Działanie wirusobójcze środka dezynfekującego wobec Feline calicivirus 25 października 2006 Dr Tobias J. Tuthill Wydział Nauk Biologicznych Uniwersytet Leeds Leeds LS2 9JT www.fbs.leeds.ac.uk

Bardziej szczegółowo

Prezentacja Pracowni Ekologii Drobnoustrojów w Katedry Mikrobiologii UJCM

Prezentacja Pracowni Ekologii Drobnoustrojów w Katedry Mikrobiologii UJCM Prezentacja Pracowni Ekologii Drobnoustrojów w Katedry Mikrobiologii UJCM Informacja o Katedrze Rozwój j naukowy młodej kadry naukowców w w kontekście priorytetów badawczych: W 2009 roku 1 pracownik Katedry

Bardziej szczegółowo

Definicja immobilizacji

Definicja immobilizacji Definicja immobilizacji Immobilizacja technika unieruchamiania biokatalizatorów / enzymów na nośnikach, stosowana powszechnie w badaniach naukowych i przemyśle (chemicznym, spożywczym) Problemy związane

Bardziej szczegółowo

Labowe know-how : ELISA

Labowe know-how : ELISA Labowe know-how : ELISA Test immunoenzymatyczny ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) jest jedną z najpowszechniejszych metod stosowanych w badaniach diagnostycznych i naukowych. Jej zadaniem jest

Bardziej szczegółowo

Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii

Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii Mol jest to liczebność materii występująca, gdy liczba cząstek (elementów) układu jest równa liczbie atomów zawartych w masie 12 g węgla 12 C (równa liczbie

Bardziej szczegółowo

Warszawa, 15.04 2013 r. Prof. dr hab. Aleksandra Misicka-Kęsik Wydział Chemii Uniwersytet Warszawski misicka@chem.uw.edu.pl Tel.

Warszawa, 15.04 2013 r. Prof. dr hab. Aleksandra Misicka-Kęsik Wydział Chemii Uniwersytet Warszawski misicka@chem.uw.edu.pl Tel. Prof. dr hab. Aleksandra Misicka-Kęsik Wydział Chemii Uniwersytet Warszawski misicka@chem.uw.edu.pl Tel. 605 231 688 Warszawa, 15.04 2013 r Ocena dorobku naukowego i rozprawy habilitacyjnej dr Elżbiety

Bardziej szczegółowo

Podstawy projektowania leków wykład 12

Podstawy projektowania leków wykład 12 Podstawy projektowania leków wykład 12 Łukasz Berlicki Projektowanie wspomagane komputerowo Ligand-based design QSAR i 3D-QSAR Structure-based design projektowanie oparte na strukturze celu molekularnego

Bardziej szczegółowo

katedra fizjologii i biochemii zwierząt

katedra fizjologii i biochemii zwierząt katedra fizjologii i biochemii zwierząt RYS HISTORYCZNY Powstanie Katedry 1951 r Z chwilą utworzenia Wydziału Zootechnicznego Wyższej Szkoły Rolniczej w Poznaniu (rozporządzenie Ministra Szkół Wyższych

Bardziej szczegółowo

Reakcje enzymatyczne. Co to jest enzym? Grupy katalityczne enzymu. Model Michaelisa-Mentena. Hamowanie reakcji enzymatycznych. Reakcje enzymatyczne

Reakcje enzymatyczne. Co to jest enzym? Grupy katalityczne enzymu. Model Michaelisa-Mentena. Hamowanie reakcji enzymatycznych. Reakcje enzymatyczne Reakcje enzymatyczne Enzym białko katalizujące reakcje chemiczne w układach biologicznych (przyśpieszają reakcje przynajmniej 0 6 raza) 878, Wilhelm uehne, użył po raz pierwszy określenia enzym (w zaczynie)

Bardziej szczegółowo

Ustawa z dnia 14 marca 2003 roku o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki

Ustawa z dnia 14 marca 2003 roku o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki Ustawa z dnia 14 marca 2003 roku o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki Rozporządzenie Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego z dnia 1 września 2011 roku w sprawie

Bardziej szczegółowo

Wpływ białka immunomodulującego Y na postęp zmian otępiennych w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera

Wpływ białka immunomodulującego Y na postęp zmian otępiennych w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera mgr Marta Jakubik Zakład Psychiatrii Konsultacyjnej i Badań Neurobiologicznych Katedra Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Wpływ białka immunomodulującego Y na postęp

Bardziej szczegółowo

Zastosowanie metody Lowry ego do oznaczenia białka w cukrze białym

Zastosowanie metody Lowry ego do oznaczenia białka w cukrze białym Zastosowanie metody Lowry ego do oznaczenia białka w cukrze białym Dr inż. Bożena Wnuk Mgr inż. Anna Wysocka Seminarium Aktualne zagadnienia dotyczące jakości w przemyśle cukrowniczym Łódź 10 11 czerwca

Bardziej szczegółowo

A. B. Co warto wiedzieć o aminokwasach?

A. B. Co warto wiedzieć o aminokwasach? A. B. Co warto wiedzieć o aminokwasach? a) 1. Cele lekcji a. a) Wiadomości Uczeń zna pojęcia: asymetryczny atom węgla, L-aminokwas, peptyd, reakcja kondensacji, aminokwas białkowy, aminokwas egzogenny

Bardziej szczegółowo

UNIWERSYTET MEDYCZNY W BIAŁYMSTOKU WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY Z ODDZIAŁEM MEDYCYNY LABORATORYJNEJ

UNIWERSYTET MEDYCZNY W BIAŁYMSTOKU WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY Z ODDZIAŁEM MEDYCYNY LABORATORYJNEJ UNIWERSYTET MEDYCZNY W BIAŁYMSTOKU WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY Z ODDZIAŁEM MEDYCYNY LABORATORYJNEJ Zakład Syntezy i Technologii Środków Leczniczych 15-089 Białystok, ul. Kilińskiego 1 Tel. (85) 748-57-41, FAX

Bardziej szczegółowo

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Genetyka ogólna wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Uniwersytet Warszawski Wydział Biologii andw@ibb.waw.pl http://arete.ibb.waw.pl/private/genetyka/ Wykład 4 Jak działają geny?

Bardziej szczegółowo

1 wkład osiągnięcia naukowego udziału procentowego

1 wkład osiągnięcia naukowego udziału procentowego Uchwała Rady Młodych Naukowców nr V/2 z 11 grudnia 2015 r. w sprawie uwag do wzorów Wykazu opublikowanych prac naukowych lub twórczych prac zawodowych oraz informacja o osiągnięciach dydaktycznych, współpracy

Bardziej szczegółowo

Mechanizmy działania i regulacji enzymów

Mechanizmy działania i regulacji enzymów Mechanizmy działania i regulacji enzymów Enzymy: są katalizatorami, które zmieniają szybkość reakcji, same nie ulegając zmianie są wysoce specyficzne ich aktywność może być regulowana m.in. przez modyfikacje

Bardziej szczegółowo

Antyoksydanty pokarmowe a korzyści zdrowotne. dr hab. Agata Wawrzyniak, prof. SGGW Katedra Żywienia Człowieka SGGW

Antyoksydanty pokarmowe a korzyści zdrowotne. dr hab. Agata Wawrzyniak, prof. SGGW Katedra Żywienia Człowieka SGGW Antyoksydanty pokarmowe a korzyści zdrowotne dr hab. Agata Wawrzyniak, prof. SGGW Katedra Żywienia Człowieka SGGW Warszawa, dn. 14.12.2016 wolne rodniki uszkodzone cząsteczki chemiczne w postaci wysoce

Bardziej szczegółowo

Enzymy katalizatory biologiczne

Enzymy katalizatory biologiczne Enzymy katalizatory biologiczne Kataliza zjawisko polegające na obniżeniu energii aktywacji reakcji i zwiększeniu szybkości reakcji chemicznej i/lub skierowaniu reakcji na jedną z termodynamicznie możliwych

Bardziej szczegółowo

Biotechnologia w przemyśle farmaceutycznym

Biotechnologia w przemyśle farmaceutycznym Drobnoustroje jako biologiczne źródło potencjalnych leków 1 2 Etanol ANTYBIOTYKI - substancje naturalne, najczęściej pochodzenia drobnoustrojowego oraz ich półsyntetyczne modyfikacje i syntetyczne analogi,

Bardziej szczegółowo

Dr hab. Janusz Matuszyk. Ocena rozprawy doktorskiej. Pani mgr Hanny Baurskiej

Dr hab. Janusz Matuszyk. Ocena rozprawy doktorskiej. Pani mgr Hanny Baurskiej Dr hab. Janusz Matuszyk INSTYTUT IMMUNOLOGII I TERAPII DOŚWIADCZALNEJ im. Ludwika Hirszfelda P OLSKIEJ A K A D E M I I N AUK Centrum Doskonałości: IMMUNE ul. Rudolfa Weigla 12, 53-114 Wrocław tel. (+48-71)

Bardziej szczegółowo

Ruch zwiększa recykling komórkowy Natura i wychowanie

Ruch zwiększa recykling komórkowy Natura i wychowanie Wiadomości naukowe o chorobie Huntingtona. Prostym językiem. Napisane przez naukowców. Dla globalnej społeczności HD. Ruch zwiększa recykling komórkowy Ćwiczenia potęgują recykling komórkowy u myszy. Czy

Bardziej szczegółowo

OBSZARY NAUK: PRZYRODNICZYCH, ROLNICZYCH, LEŚLNYCH I WETERYNARYJNYCH ORAZ MEDYCZNYCH, NAUK O ZDROWIU, NAUK O KULTURZE FIZYCZNEJ

OBSZARY NAUK: PRZYRODNICZYCH, ROLNICZYCH, LEŚLNYCH I WETERYNARYJNYCH ORAZ MEDYCZNYCH, NAUK O ZDROWIU, NAUK O KULTURZE FIZYCZNEJ WZÓR OBSZARY NAUK: PRZYRODNICZYCH, ROLNICZYCH, LEŚLNYCH I WETERYNARYJNYCH ORAZ MEDYCZNYCH, NAUK O ZDROWIU, NAUK O KULTURZE FIZYCZNEJ Wykaz opublikowanych prac naukowych lub twórczych prac zawodowych oraz

Bardziej szczegółowo

BIOSYNTEZA ACYLAZY PENICYLINOWEJ. Ćwiczenia z Mikrobiologii Przemysłowej 2011

BIOSYNTEZA ACYLAZY PENICYLINOWEJ. Ćwiczenia z Mikrobiologii Przemysłowej 2011 BIOSYNTEZA ACYLAZY PENICYLINOWEJ Ćwiczenia z Mikrobiologii Przemysłowej 2011 Acylaza penicylinowa Enzym hydrolizuje wiązanie amidowe w penicylinach Reakcja przebiega wg schematu: acylaza Reszta: fenyloacetylowa

Bardziej szczegółowo

fenol ninhydryna difenyloamina kwas octowy Określ ph amin: n-butyloamina dietyloamina difenyloamina anilina N,N-dimetyloanilina

fenol ninhydryna difenyloamina kwas octowy Określ ph amin: n-butyloamina dietyloamina difenyloamina anilina N,N-dimetyloanilina REAKCJE PROBÓWKOWE 5. Aminy, aminokwasy, białka imię i nazwisko data nr str. Rubryki oznaczone po prawej stronie ciemnym prostokątem należy wypełniać przed zajęciami. W reakcjach obowiązują wzory strukturalne

Bardziej szczegółowo

Potrzeby instytutów badawczych w zakresie wsparcia procesu rozwoju nowych leków, terapii, urządzeń medycznych... OŚRODEK TRANSFERU TECHNOLOGII

Potrzeby instytutów badawczych w zakresie wsparcia procesu rozwoju nowych leków, terapii, urządzeń medycznych... OŚRODEK TRANSFERU TECHNOLOGII Potrzeby instytutów badawczych w zakresie wsparcia procesu rozwoju nowych leków, terapii, urządzeń medycznych... DR ADAM SOBCZAK OŚRODEK TRANSFERU TECHNOLOGII BIO&TECHNOLOGY INNOVATIONS PLATFORM POLCRO

Bardziej szczegółowo

Wielofunkcyjne bialko CBC dynamika wiazania konca 5 mrna

Wielofunkcyjne bialko CBC dynamika wiazania konca 5 mrna Wielofunkcyjne bialko CBC dynamika wiazania konca 5 mrna Ryszard Stolarski UNIWERSYTET WARSZAWSKI Wydzial Fizyki, Instytut Fizyki Doswiadczalnej, Zaklad Biofizyki ul. Zwirki i Wigury 93, 02-089 Warszawa

Bardziej szczegółowo

Politechnika Łódzka Instytut Biochemii Technicznej

Politechnika Łódzka Instytut Biochemii Technicznej Prof. dr hab. inż. Grzegorz Bujacz Politechnika Łódzka Instytut Biochemii Technicznej Łódź, 10 maja 2013 rok. Recenzja pracy habilitacyjnej dr Elżbiety Jankowskiej na temat " Badanie peptydów i białek

Bardziej szczegółowo

Prof. dr hab. Anna Tukiendorf. Instytut Biologii i Biochemii

Prof. dr hab. Anna Tukiendorf. Instytut Biologii i Biochemii 000001353 Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej Wydzia ł Biołogii i Biotechnologii Instytut Biologii i Biochemii Zakład Fizjologii Roślin ul, Akademicka 19, 20-033 Lublin Prof. dr hab. Anna Tukiendorf Zakład

Bardziej szczegółowo

Nowoczesne systemy ekspresji genów

Nowoczesne systemy ekspresji genów Nowoczesne systemy ekspresji genów Ekspresja genów w organizmach żywych GEN - pojęcia podstawowe promotor sekwencja kodująca RNA terminator gen Gen - odcinek DNA zawierający zakodowaną informację wystarczającą

Bardziej szczegółowo

Wykład 2. Kinetyka reakcji enzymatycznych.

Wykład 2. Kinetyka reakcji enzymatycznych. Wykład 2 Kinetyka reakcji enzymatycznych. Kofaktory enzymów wd_2 2 Ryboflawina witamina B 2 Ryboflawina wit. B 2 FAD dinukleotyd flawinoadeninowy wd_2 3 Niacyna witamina PP (B 3 ) NAD + dinukleotyd nikotynamidoadeninowy

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI BIOLOGII Z WYKORZYSTANIEM FILMU. Czym są choroby prionowe?

SCENARIUSZ LEKCJI BIOLOGII Z WYKORZYSTANIEM FILMU. Czym są choroby prionowe? SCENARIUSZ LEKCJI BIOLOGII Z WYKORZYSTANIEM FILMU Czym są choroby prionowe? SPIS TREŚCI: I. Wprowadzenie. II. Części lekcji. 1. Część wstępna. 2. Część realizacji. 3. Część podsumowująca. III. Karty pracy.

Bardziej szczegółowo

Recenzja pracy doktorskiej Mgr inż. Mariusza Belki. Pt.:

Recenzja pracy doktorskiej Mgr inż. Mariusza Belki. Pt.: Dr hab. inż. Maciej Bagiński, prof. nadzw. PG Katedra Technologii Leków i Biochemii Wydział Chemiczny Politechnika Gdańska Ul. Narutowicza 11/12 80-233 Gdańsk, Polska Tel.: (58) 347 15 96 Fax: (+48) (58)

Bardziej szczegółowo

Rzeszów, 27 listopada, 2012 r.

Rzeszów, 27 listopada, 2012 r. Rzeszów, 27 listopada, 2012 r. OPINIA o całokształcie dorobku naukowego dr inż. Marii MADEJ- LACHOWSKIEJ ze szczególnym uwzględnieniem rozprawy habilitacyjnej pt. Reforming metanolu parą wodną termodynamika,

Bardziej szczegółowo

Aminokwasy, peptydy i białka. Związki wielofunkcyjne

Aminokwasy, peptydy i białka. Związki wielofunkcyjne Aminokwasy, peptydy i białka Związki wielofunkcyjne Aminokwasy, peptydy i białka Aminokwasy, peptydy i białka: - wiadomości ogólne Aminokwasy: - ogólna charakterystyka - budowa i nazewnictwo - właściwości

Bardziej szczegółowo

KATEDRA CHEMII MEDYCZNEJ http://www.chem.univ.gda.pl/kchmed/struktura.html

KATEDRA CHEMII MEDYCZNEJ http://www.chem.univ.gda.pl/kchmed/struktura.html Sylwia Rodziewicz-Motowidło KATEDRA CHEMII MEDYCZNEJ http://www.chem.univ.gda.pl/kchmed/struktura.html Katedra Chemii Medycznej dr hab. Sylwia Rodziewicz-Motowidło dr hab. Franciszek Kasprzykowski dr hab.

Bardziej szczegółowo

TaqNovaHS. Polimeraza DNA RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925

TaqNovaHS. Polimeraza DNA RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925 TaqNovaHS RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925 RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925 TaqNovaHS Polimeraza TaqNovaHS jest mieszaniną termostabilnej polimerazy DNA

Bardziej szczegółowo

PRZYKŁADOWE ZADANIA ORGANICZNE ZWIĄZKI ZAWIERAJĄCE AZOT

PRZYKŁADOWE ZADANIA ORGANICZNE ZWIĄZKI ZAWIERAJĄCE AZOT PRZYKŁADOWE ZADANIA ORGANICZNE ZWIĄZKI ZAWIERAJĄCE AZOT Zadanie 1127 (1 pkt) Uszereguj podane związki według rosnącego ph w roztworze wodnym. Właściwy porządek podaj zapisując go wzorami półstrukturalnymi.

Bardziej szczegółowo

Prof. dr hab. Czesław S. Cierniewski

Prof. dr hab. Czesław S. Cierniewski Prof. dr hab. Czesław S. Cierniewski PROFESOR EDWARD F. PLOW Dr Edward F. Plow otrzymał stopień doktora nauk przyrodniczych w zakresie biochemii w 1970 roku na Uniwersytecie Zachodniej Wirginii (West Virginia

Bardziej szczegółowo

WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY WARSZAWSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY WYDZIAŁ LEKARSKO-DENTYSTYCZNY KATEDRA PROTETYKI STOMATOLOGICZNEJ ANALIZA ZMIAN WARTOŚCI SIŁY RETENCJI W TRÓJELEMENTOWYCH UKŁADACH KORON TELESKOPOWYCH Rozprawa na stopień

Bardziej szczegółowo

Profil metaboliczny róŝnych organów ciała

Profil metaboliczny róŝnych organów ciała Profil metaboliczny róŝnych organów ciała Uwaga: tkanka tłuszczowa (adipose tissue) NIE wykorzystuje glicerolu do biosyntezy triacylogliceroli Endo-, para-, i autokrynna droga przekazu informacji biologicznej.

Bardziej szczegółowo

Dokumentacja dorobku artystycznego oraz informacja o osiągnięciach dydaktycznych, współpracy naukowej i popularyzacji nauki

Dokumentacja dorobku artystycznego oraz informacja o osiągnięciach dydaktycznych, współpracy naukowej i popularyzacji nauki WZÓR OBSZAR SZTUKI Dokumentacja dorobku artystycznego oraz informacja o osiągnięciach dydaktycznych, współpracy naukowej i popularyzacji nauki I. Wykaz dorobku stanowiącego osiągnięcie naukowe lub artystyczne,

Bardziej szczegółowo

Ocena. wykonanej pod kierunkiem prof. dr hab. med. Małgorzaty Polz-Docewicz

Ocena. wykonanej pod kierunkiem prof. dr hab. med. Małgorzaty Polz-Docewicz UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU KATEDRA I ZAKŁAD MIKROBIOLOGII LEKARSKIEJ Kierownik: prof. dr hab. Andrzej Szkaradkiewicz ul. Wieniawskiego 3 tel. 61 8546 138 61-712 Poznań fax

Bardziej szczegółowo

2. Autor/autorzy, data wydania, tytuł, wydawca lub czasopismo, tom, strony. Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na Mój udział procentowy szacuję

2. Autor/autorzy, data wydania, tytuł, wydawca lub czasopismo, tom, strony. Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na Mój udział procentowy szacuję WZÓR OBSZAR NAUK SPOŁECZNYCH Wykaz opublikowanych prac naukowych lub twórczych prac zawodowych oraz informacja o osiągnięciach dydaktycznych, współpracy naukowej i popularyzacji nauki I. Wykaz publikacji

Bardziej szczegółowo

Projekt SONATA BIS 4, Wydział Chemii UJ, Kraków

Projekt SONATA BIS 4, Wydział Chemii UJ, Kraków Zaproszenie do udziału w realizacji projektu NCN SONATA BIS (UMO-2014/14/E/ST5/00357) Nanoprzestrzenna inżynieria krystaliczna nowych rozgałęzionych magnetyków molekularnych Kierownik projektu: dr hab.

Bardziej szczegółowo

1) na Wydziale Humanistycznym studia doktoranckie w dyscyplinie: a) historia

1) na Wydziale Humanistycznym studia doktoranckie w dyscyplinie: a) historia Załącznik nr. Liczba punktów przyznawanych za poszczególne elementy postępowania rekrutacyjnego: 1) na Wydziale Humanistycznym studia doktoranckie w dyscyplinie: a) historia Tematem pierwszej części rozmowy

Bardziej szczegółowo

Interaction between model peptides and lecithin

Interaction between model peptides and lecithin Uniwersytet polski Zakład Chemii Fizycznej i i Modelowania Molekularnego Interaction between model peptides and lecithin Roksana Wałęsa, Dawid Siodłak, Teobald Kupka, Małgorzata Broda Lecytyny - grupa

Bardziej szczegółowo

Ocenę niedostateczną otrzymuje uczeń, który: Ocenę dopuszczającą otrzymuje uczeń, który: Ocenę dostateczną otrzymuje uczeń, który:

Ocenę niedostateczną otrzymuje uczeń, który: Ocenę dopuszczającą otrzymuje uczeń, który: Ocenę dostateczną otrzymuje uczeń, który: Kryteria oceniania z chemii dla klasy 3A i 3B Gimnazjum w Borui Kościelnej Rok szkolny: 2015/2016 Semestr: pierwszy Opracowała: mgr Krystyna Milkowska, mgr inż. Malwina Beyga Ocenę niedostateczną otrzymuje

Bardziej szczegółowo

Podanym określeniom przyporządkuj wskaźnik bibliometryczny. Wskaźnik oceny czasopism. Wskaźnik oceny czasopism. Wskaźnik oceny czasopism

Podanym określeniom przyporządkuj wskaźnik bibliometryczny. Wskaźnik oceny czasopism. Wskaźnik oceny czasopism. Wskaźnik oceny czasopism Pytanie 2 Za pomocą opcji Cited Reference Search w bazie Web of Science Core Collection znajdziesz cytowania publikacji indeksowanych przez WoS oraz cytowania publikacji zamieszczonych w ich bibliografiach

Bardziej szczegółowo

Ćwiczenie 6 Aminokwasy

Ćwiczenie 6 Aminokwasy Ćwiczenie 6 Aminokwasy Aminokwasy są to związki dwufunkcyjne, których cząsteczki zawierają grupy karboksylowe i aminowe: grupa aminowa:nh 2 grupa karboksylowa COOH Nomenklatura aminokwasów: Naturalne aminokwasy

Bardziej szczegółowo

SPIS TREŚCI OD AUTORÓW... 5

SPIS TREŚCI OD AUTORÓW... 5 SPIS TREŚCI OD AUTORÓW... 5 BIAŁKA 1. Wprowadzenie... 7 2. Aminokwasy jednostki strukturalne białek... 7 2.1. Klasyfikacja aminokwasów... 9 2.1.1. Aminokwasy białkowe i niebiałkowe... 9 2.1.2. Zdolność

Bardziej szczegółowo

1. Napisz schematy reakcji otrzymywania z 1-bromo-2-fenyloetanu i z dowolnych innych reagentów następujących amin: 2-fenyloetyloaminy

1. Napisz schematy reakcji otrzymywania z 1-bromo-2-fenyloetanu i z dowolnych innych reagentów następujących amin: 2-fenyloetyloaminy REPETYTORIUM A Z zakresu aminy alifatyczne i aromatyczne, związki heterocykliczne, związki karbopolicykliczne, węglowodany, aminokwasy i peptydy, terpeny, steroidy, lipidy 1. Napisz schematy reakcji otrzymywania

Bardziej szczegółowo

Sesje Sprawozdawcze IChF. Sesja: I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI Wykłady zaproszonych gości. I Sesja Sprawozdawcza IChF PAN

Sesje Sprawozdawcze IChF. Sesja: I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI Wykłady zaproszonych gości. I Sesja Sprawozdawcza IChF PAN Sesje Sprawozdawcze IChF Sesja: I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI Wykłady zaproszonych gości I Sesja Sprawozdawcza IChF PAN 7-go kwietnia 2009 r. (wtorek) o godz. 10.00 w auli IChF odbędzie sie

Bardziej szczegółowo

Przewaga klasycznego spektrometru Ramana czyli siatkowego, dyspersyjnego nad przystawką ramanowską FT-Raman

Przewaga klasycznego spektrometru Ramana czyli siatkowego, dyspersyjnego nad przystawką ramanowską FT-Raman Porównanie Przewaga klasycznego spektrometru Ramana czyli siatkowego, dyspersyjnego nad przystawką ramanowską FT-Raman Spektroskopia FT-Raman Spektroskopia FT-Raman jest dostępna od 1987 roku. Systemy

Bardziej szczegółowo

Wskaźniki włóknienia nerek

Wskaźniki włóknienia nerek Wskaźniki włóknienia nerek u dzieci z przewlekłą chorobą nerek leczonych zachowawczo Kinga Musiał, Danuta Zwolińska Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich

Bardziej szczegółowo

1. Biotechnologia i inżynieria genetyczna zagadnienia wstępne 13

1. Biotechnologia i inżynieria genetyczna zagadnienia wstępne 13 Spis treści Przedmowa 11 1. Biotechnologia i inżynieria genetyczna zagadnienia wstępne 13 1.1. Wprowadzenie 13 1.2. Biotechnologia żywności znaczenie gospodarcze i społeczne 13 1.3. Produkty modyfikowane

Bardziej szczegółowo

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza dr hab. Beata Schlichtholz Gdańsk, 20 października 2015 r. Katedra i Zakład Biochemii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 1 80-211 Gdańsk Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza pt.

Bardziej szczegółowo

Laboratorium 4. Określenie aktywności katalitycznej enzymu. Wprowadzenie do metod analitycznych. 1. CZĘŚĆ TEORETYCZNA

Laboratorium 4. Określenie aktywności katalitycznej enzymu. Wprowadzenie do metod analitycznych. 1. CZĘŚĆ TEORETYCZNA Laboratorium 4 Określenie aktywności katalitycznej enzymu. Wprowadzenie do metod analitycznych. Prowadzący: dr inż. Karolina Labus 1. CZĘŚĆ TEORETYCZNA Enzymy to wielkocząsteczkowe, w większości białkowe,

Bardziej szczegółowo

Walidacja metod wykrywania, identyfikacji i ilościowego oznaczania GMO. Magdalena Żurawska-Zajfert Laboratorium Kontroli GMO IHAR-PIB

Walidacja metod wykrywania, identyfikacji i ilościowego oznaczania GMO. Magdalena Żurawska-Zajfert Laboratorium Kontroli GMO IHAR-PIB Walidacja metod wykrywania, identyfikacji i ilościowego oznaczania GMO Magdalena Żurawska-Zajfert Laboratorium Kontroli GMO IHAR-PIB Walidacja Walidacja jest potwierdzeniem przez zbadanie i przedstawienie

Bardziej szczegółowo

SYNTEZA I BADANIA STRUKTURALNE CYTOTOKSYCZNYCH KARBOKSYLANÓW PLATYNY(II) Z TRIAZOLOPIRYMIDYNAMI

SYNTEZA I BADANIA STRUKTURALNE CYTOTOKSYCZNYCH KARBOKSYLANÓW PLATYNY(II) Z TRIAZOLOPIRYMIDYNAMI SYTEZA I BADAIA STRUKTURALE CYTOTOKSYCZYCH KARBOKSYLAÓW PLATYY(II) Z TRIAZOLOPIRYMIDYAMI Kamil Hoffmann, a Joanna Wietrzyk, b Iwona Łakomska a a Zespół aukowy Chemia Bionieorganiczna, Katedra Chemii Analitycznej

Bardziej szczegółowo

pt. Ochronna rola chemeryny w fizjologii naskórka

pt. Ochronna rola chemeryny w fizjologii naskórka Prof. dr hab. Wanda Małek Lublin, 18.03.2015 Zakład Genetyki i Mikrobiologii Instytut Mikrobiologii i Biotechnologii Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej Ul. Akademicka 19 20-033 Lublin e-mail wanda.malek@poczta.umcs.lublin.pl

Bardziej szczegółowo

ZAKRES DANYCH WYMAGANYCH

ZAKRES DANYCH WYMAGANYCH Załącznik nr 2 ZAKRES DANYCH WYMAGANYCH WE WNIOSKU O FINANSOWANIE PROJEKTU BADAWCZEGO, REALIZOWANEGO PRZEZ DOŚWIADCZONEGO NAUKOWCA, MAJĄCEGO NA CELU REALIZACJĘ PIONIERSKICH BADAŃ NAUKOWYCH, W TYM INTERDYSCYPLINARNYCH,

Bardziej szczegółowo

1. Oznaczanie aktywności lipazy trzustkowej i jej zależności od stężenia enzymu oraz żółci jako modulatora reakcji enzymatycznej.

1. Oznaczanie aktywności lipazy trzustkowej i jej zależności od stężenia enzymu oraz żółci jako modulatora reakcji enzymatycznej. ĆWICZENIE OZNACZANIE AKTYWNOŚCI LIPAZY TRZUSTKOWEJ I JEJ ZALEŻNOŚCI OD STĘŻENIA ENZYMU ORAZ ŻÓŁCI JAKO MODULATORA REAKCJI ENZYMATYCZNEJ. INHIBICJA KOMPETYCYJNA DEHYDROGENAZY BURSZTYNIANOWEJ. 1. Oznaczanie

Bardziej szczegółowo

Toruń, dnia r.

Toruń, dnia r. dr hab. Dariusz Jan Smoliński Zakład Biologii Komórki Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Toruń, dnia 24.06.2013 r. RECENZJA rozprawy doktorskiej Pana magistra

Bardziej szczegółowo

Biotechnologiczne Projekty Grupy Adamed

Biotechnologiczne Projekty Grupy Adamed Biotechnologiczne Projekty Grupy Adamed Sebastian Pawlak Dział Badawczy, Departament Innowacyjny, Grupa Adamed Zabrze, 18 Marca, 2016 Misja: Odpowiadamy na kluczowe wyzwania współczesnej medycyny Maciej

Bardziej szczegółowo

// // Zastosowanie pól magnetycznych w medycynie. Wydanie drugie. Autor: Aleksander Sieroń.

// // Zastosowanie pól magnetycznych w medycynie. Wydanie drugie. Autor: Aleksander Sieroń. // // Zastosowanie pól magnetycznych w medycynie. Wydanie drugie. Autor: Aleksander Sieroń. Prof. Aleksander Sieroń jest specjalistą z zakresu chorób wewnętrznych, kardiologii i medycyny fizykalnej. Kieruje

Bardziej szczegółowo

Recenzja rozprawy habilitacyjnej i ocena dorobku naukowego dr Anety Kaszy

Recenzja rozprawy habilitacyjnej i ocena dorobku naukowego dr Anety Kaszy Prof. dr hab. Jacek Bigda Gdańsk, dnia 4 czerwca 2013 roku Zakład Biologii Komórki Międzyuczelniany Wydział Biotechnologii UG i GUMed Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 1 80-211 Gdańsk Recenzja rozprawy

Bardziej szczegółowo

Materiał i metody. Wyniki

Materiał i metody. Wyniki Abstract in Polish Wprowadzenie Selen jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Selen jest wbudowywany do białek w postaci selenocysteiny tworząc selenobiałka (selenoproteiny).

Bardziej szczegółowo

CHOROBY WŁOSÓW. i skóry owłosionej. pod redakcją Ligii Brzezińskiej-Wcisło

CHOROBY WŁOSÓW. i skóry owłosionej. pod redakcją Ligii Brzezińskiej-Wcisło Prof. zw. dr hab. n. med. Ligia Brzezińska-Wcisło absolwentka Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, specjalista w zakresie dermatologii i wenerologii. Od 1999 r. pełni funkcję kierownika Katedry i

Bardziej szczegółowo

WNIOSEK O FINANSOWANIE PROJEKTU BADAWCZEGO REALIZOWANEGO PRZEZ OSOBĘ FIZYCZNĄ

WNIOSEK O FINANSOWANIE PROJEKTU BADAWCZEGO REALIZOWANEGO PRZEZ OSOBĘ FIZYCZNĄ Załącznik nr 2a WNIOSEK O FINANSOWANIE PROJEKTU BADAWCZEGO REALIZOWANEGO PRZEZ OSOBĘ FIZYCZNĄ niezatrudnioną w podmiotach, o których mowa w art. 10 pkt. 1-8 i pkt. 10 ustawy z dnia 30 kwietnia 2010 r.

Bardziej szczegółowo

Sprawa postępowania habilitacyjnego doktora Mirosława Zachwieji - powołanie 3 członków komisji habilitacyjnej

Sprawa postępowania habilitacyjnego doktora Mirosława Zachwieji - powołanie 3 członków komisji habilitacyjnej Temat osiągnięcia naukowego (jednotematyczny cykl 6 publikacji o tematyce z zakresu optycznej spektroskopii molekularnej): Precyzyjna rejestracja spektrometryczna wysokiej rozdzielczości oraz analiza widm

Bardziej szczegółowo

właściwości i zalety

właściwości i zalety właściwości i zalety Funkcje aminokwasów Kwas asparginowy, Treonina Kwas glutaminowy Arginina Cysteina, Histydyna Fenyloalanina Glicyna Alanina Lizyna Metionina Prolina i hydroksyprolina Seryna Tryptofan,

Bardziej szczegółowo