(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/43 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/155 ( ) A61K 38/26 ( ) A61K 38/28 ( ) A61K 45/06 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Liksysenatyd z insuliną glargine i metforminą jako terapia skojarzona do leczenia cukrzycy typu 2 (30) Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/23 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/05 (73) Uprawniony z patentu: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt am Main, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 LOUISE SILVESTRE, Paris, FR ELISABETH SOUHAMI, Paris, FR XIAODAN WEI, Bridgewater, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Janina Kossowska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kombinacja do zastosowania w leczeniu cukrzycy typu 2, kombinacja obejmująca (a) despro 36 Eksendynę-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (c) metforminę lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0002] Metformina jest biguanidowym czynnikiem hipoglikemicznym stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2 nie odpowiadającej na dietę. Metformina poprawia kontrolę glikemiczną przez poprawę wrażliwości na insulinę. Metforminę zwykle podaje się doustnie. [0003] Insulina jest polipeptydem mającym 51 reszt aminokwasowych. Insulina składa się z łańcucha A mającego 21 reszt aminokwasowych i łańcucha B mającego 30 reszt aminokwasowych. Łańcuchy są połączone przez 2 disulfidowe mostki. Formulacje insuliny stosowano przez długi czas do leczenia cukrzycy typu 1 i 2. Ostatnio, stosowano pochodne insuliny i analogi insuliny. [0004] Jednak kontrola cukrzycy typu 2 przez metforminę i insulinę może być niewystarczająca. Zatem u tych pacjentów mogą być wymagane dodatkowe środki do kontrolowania cukrzycy typu 2. [0005] Pierwszym aspektem niniejszego wynalazku jest kombinacja do stosowania w leczeniu cukrzycy typu 2 obejmująca (a) despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 (AVE0010, liksysenatyd) lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (c) metforminę lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0006] Związki (a), (b) i (c) mogą być podawane potrzebującemu ich pacjentowi w ilości wystarczającej do wywołania działania terapeutycznego. [0007] Związek des Pro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 (AVE0010, liksysenatyd) jest pochodną Eksendyny- 4. W WO 01/04156 jest ujawniony AVE0010 jako Sek. Id. Nr:93: SEK. ID. Nr:1 AVE00 (44 AS) SEK.ID.NR:2 Eksendyna-4 (39 AS) [0008] Eksendyny są grupą peptydów, które mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Analog eksendyny AVE0010 charakteryzuje się C-końcowym odcięciem sekwencji natywnej Eksendyny-4. AVE0010 obejmuje sześć C-końcowych reszt lizyny nieobecnych w Eksendynie -4. [0009] W kontekście niniejszego wynalazku AVE0010 obejmuje jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Specjalista w dziedzinie zna farmaceutycznie dopuszczalne sole AVE0010. Korzystną farmaceutycznie dopuszczalną solą AVE0010 stosowaną w niniejszym wynalazku jest octan. [0010] AVE0010 (despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 ) lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być podawana pozajelitowo np. przez iniekcję podskórną. Odpowiednie urządzenie do iniekcji, na przykład, tak zwane peny zawierające kasetę zawierającą aktywny składnik i igłę do iniekcji, są znane. AVE0010 1

3 lub/i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól mogą być podawane w odpowiedniej ilości, na przykład, w ilości w zakresie 10 do 15 µg na dawkę lub 15 do 20 µg na dawkę raz dziennie (postępujące miareczkowanie od 10 do 15 i do 20 µg /dzień. 20 µg jest skuteczną dawką podtrzymującą). [0011] W niniejszym wynalazku AVE0010 lub/i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól mogą być podawane w dziennej dawce w zakresie 10 do 15 µg lub w zakresie 15 do 20 µg (postępujące miareczkowanie od 10 do 15 i do 20 µg /dzień. 20 µg jest skuteczną dawką podtrzymującą). AVE0010 lub/i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól mogą być podawane w jednej iniekcji na dzień. [0012] Insulina glargine (Lantus) jest Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- ludzką insuliną. W kontekście niniejszego wynalazku, insulina glargine obejmuje jej farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0013] Insulina glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być podawana przez iniekcję (przez iniekcję podskórną). Znane są odpowiednie urządzenia do iniekcji, na przykład, tak zwane peny obejmujące kasetę zawierającą składnik aktywny i igłę do iniekcji. Insulina glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól mogą być podawane w odpowiedniej ilości, na przykład, w ilości w zakresie co najmniej 10 jednostek na dzień (początkowa dawka wynosi 10 jednostek; 80 jednostek jest maksymalną dawką możliwą w penie w 1 iniekcji). [0014] W niniejszym wynalazku, insulina glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być podawana w dawce dziennej co najmniej 10 jednostek. Insulina glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być podawana w jednej iniekcji na dzień. [0015] W niniejszym wynalazku AVE0010 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być dostarczona w ciekłej kompozycji. Specjalista zna ciekłe kompozycje AVE0010 odpowiednie do podskórnego podawania. [0016] W niniejszym wynalazku insulina glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być dostarczona w ciekłej kompozycji. Specjalista w dziedzinie zna ciekłe kompozycje insuliny glargine odpowiednie do podskórnego podawania. [0017] Ciekła kompozycja tu stosowana może mieć kwaśne lub fizjologiczne ph. Kwaśne ph korzystnie jest w zakresie 1 6,8, ph 3,5 6,8, lub ph 3,5-5. Fizjologiczne ph korzystnie jest w zakresie ph 2,5-8,5, ph 4,0 do 8,5, lub ph 6,0 do 8,5. ph można dostosować farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczonym kwasem (typowo HCl) lub farmaceutycznie dopuszczalną rozcieńczoną zasadą (typowo NaOH). [0018] Korzystne ph jest w zakresie ph 3,5 do 5,0. [0019] Ciekła kompozycja może zawierać bufor, taki jak fosforanowy, cytrynianowy, octanowy. Korzystnie może ona zawierać bufor octanowy w ilości do 5 µg/ml, do 4 µg/ml lub do 2 µg/ml. [0020] Ciekła kompozycja tu stosowana może zawierać odpowiednie konserwanty. Odpowiednie konserwanty mogą być wybrane spośród fenolu, m-krezolu, alkoholu benzylowego i estru kwasu p- hydroksybenzoesowego. Korzystnym konserwantem jest m-krezol. Jednak korzystna ciekła kompozycja nie zawiera konserwantu. [0021] Ciekła kompozycja tu stosowana może zawierać czynnik toniczności. Odpowiedni czynnik toniczności może być wybrany spośród glicerolu, laktozy, mannitolu, glukozy, NaCl związków zawierających, wapń lub magnez, jak CaCl 2. Stężenie glicerolu, laktozy, sorbitolu mannitolu i glukozy może być w zakresie mm. Stężenie NaCl może wynosić do 150 mm. Korzystnym czynnikiem toniczności jest glicerol. [0022] W dodatku ciekła kompozycja może zawierać L-metioninę od 0,5 µg/ml do 20 µg/ml, korzystnie od 1 µg/ml do 5 µg/ml. Korzystnie może ona zawierać L-metioninę. 2

4 [0023] Metformina jest międzynarodową spośród związków zawierających niezastrzeżoną nazwą 1,1- dimetylbiguanidu (CAS Numer ). W niniejszym wynalazku termin "metformina" obejmuje jej dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0024] W niniejszym wynalazku metformina może być podawana doustnie. Specjalista zna formulacje metforminy odpowiednie do leczenia cukrzycy typu 2 przez podawanie doustne. Metformina może być podawana w dawce co najmniej 1,5 g/dzień. Do podawania doustnego metforminę można formułować w stałej postaci dawkowania, takiej jak tabletka lub pigułka. [0025] W niniejszym wynalazku, despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest podawana w terapii skojarzonej do podawania metforminy i insuliny glargine. [0026] W niniejszym wynalazku terminy "skojarzony", "leczenie skojarzone" i "terapia skojarzona" dotyczą leczenia cukrzycy typu 2 metforminą, insuliną glargine i AVE0010. Metforminę, insulinę glargine i AVE0010 można podawać w przedziale czasowym 24 h. Metforminę, insulinę glargine i AVE0010 każdą można podawać w dawce raz dziennie. Metforminę można podawać innymi drogami podawania niż insulinę glargine i AVE0010. Metforminę można podawać doustnie, podczas gdy AVE0010 i insulinę glargine można podawać podskórnie. [0027] Pacjent, który ma być leczony kombinacją według niniejszego wynalazku, może mieć stężenie glukozy w osoczu na czczo co najmniej 7 mmol/l lub/i 2 godziny po posiłku glukozę w osoczu co najmniej 11,1 mmol/l. Pacjent może mieć wartość HbA1c w zakresie 7% do 10%. [0028] Pacjent, który ma być leczony kombinacją według niniejszego wynalazku, może być pacjentem dorosłym. Pacjent może być w zakresie wieku od 18 do 50 lat. [0029] Kombinacją według niniejszego wynalazku korzystnie jest kombinacja do zastosowania w leczeniu pacjenta cierpiącego na cukrzycę typu 2, gdy cukrzyca typu 2 nie jest odpowiednio kontrolowana przez samą metforminę i insulinę, na przykład, w dawce co najmniej 1,5 g/dzień metforminy i dawce insuliny co najmniej 10 jednostek, korzystnie 15 do 80 U/dzień przez 3 miesiące. [0030] Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca (a) despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (c) metforminę lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0031] Korzystnie, kombinacja według niniejszego wynalazku jest do leczenia cukrzycy typu 2. [0032] Jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kombinacji zawierającej (a) despro 36 Eksendynę-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (c) metforminę lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy typu 2. [0033] Lek zawiera despro 36 Eksendynę-4(1-39)-Lys 6 -NH 2, insulinę glargine i metforminę w oddzielnych formulacjach, jak tu opisano. [0034] Wynalazek jest dalej zilustrowany przez następujący przykład. Przykład 24-tygodniowe leczenie cukrzycy typu 2 liksysenatydem (AVE0010) jako terapia skojarzona z insuliną glargine i metforminą [0035] Pacjent z przykładu jest z wieloośrodkowego badania randomizowanego, kontrolowanego placebo, z dwuramienną grupą równoległą, z 24-tygodniowym okresem leczenia z podwójną ślepą próbą oceniającego 3

5 skuteczność i bezpieczeństwo liksysenatydu u pacjentów z cukrzycami typu 2 niewystarczająco kontrolowanymi insuliną glargine i metforminą. Badanie pierwszorzędnych celów [0036] Podstawowym celem tego badania jest ocena wpływów liksysenatydu na kontrolę glikemiczną, w porównaniu z placebo, jako leczenia skojarzonego z insuliną glargine i metforminą przez okres 24 tygodni. Badanie celów drugorzędnych [0037] Celami drugorzędnymi są : Ocena wpływów liksysenatydu (AVE0010) na procent pacjentów osiągających HbA1c <7 % i < lub = 6,5 %, na glukozę w osoczu (na czczo, po posiłku podczas standaryzowanego badania z wykorzystaniem posiłku testowego, 7-punktowe profile samodzielnego pomiaru), ciężar ciała, dawki insuliny glargine. Ocena bezpieczeństwa liksysenatydu i tolerancyjności jako leczenia skojarzonego z insuliną glargine i metforminą. Ocena wpływu liksysenatydu na satysfakcję z leczenia z użyciem kwestionariusza Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (state) (DTSQs) w krajach uczestniczących, gdzie jest on walidowany. Stan Interwencja Faza Cukrzyca typu 2 Lek liksysenatyd (AVE0010) Faza III Lek placebo Lek: insulina glargine (HOE901) Typ badania: Interwencyjny Projekt badania: Leczenie, randomizowane z podwójną ślepą próbą (Uczestnik, Opiekun, Badacz, rzeczoznawca wyników), Kontrola Placebo, Przypisanie równoległe, Badanie skuteczności [0038] Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmiana stężenia glikowanej hemoglobiny (HbA1c) (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) [0039] Drugorzędowe punky końcowe: Procent pacjentów z HbA1c <7 %, < lub = 6,5 % (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Zmiana w glukozie osoczowej po posiłku (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Zmiana w glukozie osoczowej na czczo (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Zmiana w 7-punktowych profilach Samodzielnego Pomiaru stężenia glukozy w osoczu (SMPG) (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Zmiana w ciężarze ciała (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Zmiana w dawce insuliny glargine (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) 4

6 Procent pacjentów wymagających leczenia ratunkowego podczas okresu podwójnej ślepej próby (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Zmiana w punktacji zadowolenia z leczenia (kwestionariusz DTSQ, (rama czasowa: 24 tygodnie, wyznaczone jako problem bezpieczeństwa: nr) Szacunkowy zapis: [0040] Ramiona Liksysenatyd: Doświadczalne 24-tygodniowe leczenia liksysenatydem raz dziennie na szczycie insuliny glargine (oba wstrzykiwane rano w ciągu 1 godziny przed śniadaniem) i metforminą (co najmniej 1,5g/dzień) Placebo: Komparator Placebo 24-tygodniowe leczenie placebo raz dziennie na szczycie insuliny glargine (oba wstrzyknięte rano w ciągu okresu 1 godziny przed śniadaniem) i metforminą (co najmniej 1,5g/dzień) Przydzielone interwencje Lek: roztwór liksysenatydu (AVE0010) do iniekcji podskórnej Lek: roztwór insuliny glargine (HOE901) do iniekcji podskórnej Lek: roztwór placebo do iniekcji podskórnej Lek: roztwór insuliny glargine (HOE901) do iniekcji podskórnej Szczegółowy opis [0041] Badanie będzie obejmowało 3 okresy: Aż do 14-tygodniowego okresu przesiewowego, który obejmuje fazę przesiewową aż do 2- tygodniowej fazy przesiewowej i 12-tygodniowej fazy przeprowadzania z wprowadzeniem i miareczkowaniem insuliny glargine na szczycie metforminy +/-TZDs. Przy końcu fazy wprowadzającej, pacjenci, których HbA1 c (test scentralizowany) wynosi > lub = 7% i < lub = 9% i których średnia na czczo SMPG obliczona z samodzielnych pomiarów z 7 dni przed wizytą 12 (tydzień -1) jest mniejsza niż lub równa 126 mg/dl (7,0 mmol/l), przystąpią do 24- tygodniowego randomizowanego okresu leczenia z podwójną ślepą próbą porównującego liksysenatyd z placebo (na szczycie insulina glargine + metformin +/-TZDs). 3 dniowy okres obserwacji bezpieczeństwa. Maksymalny czas trwania 39 tygodni ± 7 dni Kwalifikowalność [0042] Wiek nadający się do badania: Płeć nadająca się do badania: Przyjęcie zdrowych ochotników: 18 lat i starsi Obie Nie Kryteria włączenia: [0043] Przy skriningu Pacjenci z cukrzycą typu 2, jak określeni przez WHO (glukoza w osoczu na czczo > lub = 7 mmol/l (126mg/dl) lub 2 godziny po posiłku glukoza w osoczu > lub = 11,1 mmol/l (200 mg/dl), zdiagnozowani co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową 5

7 Przez co najmniej 3 miesiące leczenie stałą dawką metforminy > lub = 1,5 g/dzień lub kombinacją stałych dawek metforminy > lub = 1,5 g/dzień z sulfonylomocznikami (SUs) (które mają być wycofane przy 1 wizycie) i/lub Tiazolidynodionami (TZDs) Glikowana hemoglobina (HbA1c) > lub = 7,0 i < lub = 10% [0044] Pod koniec tej fazy i przed randomizacją: HbA1c> lub = 7,0 i <lub = 9% Średnia z samodzielnego pomiaru glukozy w osoczu (SMPG) na czczo obliczona z samodzielnych pomiarów z 7 dni przed wizytą 12 (tydzień -1) jest mniejsza niż lub równa 126 mg/dll (7,0 mmol/l) Kryteria wykluczenia: [0045] Przy skriningu : Ciąża lub karmienie piersią Kobiety w wieku rozrodczym z nieskuteczną metodą antykoncepcyjną. Cukrzyca typu 1 Metformina w dawce, która nie jest stała co najmniej 1,5 g/dzień przez co najmniej 3 miesiące przed wizytą przesiewową. Stosowanie wstrzykiwanych środków antydiabetycznych lub hipoglikemicznych innych niż metformina, sulfonylomocznik i tiazolidynodiony w ciągu 3 miesięcy przed czasem skriningu, stosowanie leków odchudzających, jeżeli nie były podawane w stałej dawce przez co najmniej 3 miesiące przed wizytą przesiewową. Historia nieświadomości hipoglikemii. Historia nieoczekiwanego zapalenia trzustki, przewlekłego zapalenia trzustki, wycięcia trzustki, operacje brzuszne/żołądkowe, choroba zapalna jelit Historia kwasicy metabolicznej, obejmująca kwasicę ketonową w ciągu 1 roku przed skiriningiem Hemoglobinopatia lub anemia hemolityczna, produkty transfuzji krwi lub osocza w ciągu 3 miesięcy przed czasem skiriningu W ciągu co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem historia zawału serca, udaru, lub niewydolność serca wymagająca hospitalizacji Znana historia nadużywania leku lub alkoholu w ciągu 6 miesięcy przed czasem skriningu Niekontrolowane lub nieodpowiednio kontrolowane nadciśnienie w czasie skriningu z ciśnieniem krwi skurczowym lub rozkurczowym odpowiednio >180 mmhg lub >110 mmhg Stosowanie układowych glukokortykoidów (z wyłączeniem stosowania miejscowego lub postaci wziewnych) przez jeden tydzień lub więcej w ciągu 3 miesięcy przed czasem skriningu Stosowanie badanego leku w ciągu 3 miesięcy przed skriningiem Niewydolność nerek określona kreatyniną w surowicy >1,4 mg/dl u kobiet i >1,5 mg/dl u mężczyzn Historia nadwrażliwości na insulinę glargine lub jakąkolwiek substancję pomocniczą Istotna klinicznie historia choroby żołądkowo-jelitowej związanej z przedłużąjącymi się nudnościami i wymiotami w tym (ale nie wyłącznie): gastropareza, niestabilne (tj. pogarszające się) i niekontrolowane (tj. przedłużające się nudności i wymioty) choroba refluksowa przełyku wymagająca leczenia w ciągu 6 miesięcy przed czasem skiringu Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie liksysentatydem (no. uczestniczenie we wcześniejszym badaniu z liksysentatydem ) 6

8 Reakcja alergiczna na dowolnego agonistę receptora GLP-1 w przeszłości (np. eksenatyd, liraglutyd) lub na metakrezol [0046] Dodatkowe kryteria wykluczenia podczas lub przy końcu fazy wprowadzającej przed randomizacją: Wycofanie świadomej zgody (pacjent, który nie jest chętny do kontynuowania lub nie stawił się) Średnia SMPG na czczo obliczona z samodzielnych pomiarów przez 7 dni przed wizytą 12 (tydzień - 1) wynosi >126 mg/dl (7,0 mmol/l) HbA1 c mierzona przy wizycie 12 (tydzień -1) wynosi <7% lub >9 %, Amylaza i/lub lipaza >3 razy powyżej górnej granicy normalnego zakresu laboratoryjnego przy wizycie 12 (tydzień -1) [0047] Nie było zamiarem umieszczenia w powyższych informacjach wszystkich zagadnień istotnych dla potencjalnego uczestnictwa pacjenta w próbie klinicznej. LISTA SEKWENCJI [0048] <110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH <120> Sposób leczenia cukrzycy typu 2 obejmujący terapię skojarzoną z insuliną glargine i metforminą <130> DE2009/200 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> AVE0010 (44 AS) Pozycja 44 (Lys) jest amidowana <400> 1 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Sztuczna <220> <223> Heloderma Suspectum Pozycja 39 (Ser) jest amidowana <400> 2 7

9 Zastrzeżenia 1. Kombinacja do zastosowania w leczeniu cukrzycy typu 2 obejmująca (a) despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (c) metforminę lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. 2. Kombinacja do zastosowania według zastrzeżenia 1, gdzie despro 36 Ekstendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jest podawana podskórnie. 3. Kombinacja do zastosowania według zastrzeżenia 1 lub 2, gdzie insulina glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest podawana podskórnie. 4. Kombinacja do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, gdzie metformina jest podawana doustnie. 5. Kombinacja do zastosowania według któregokolwiek z poprzedzających zastrzeżeń, gdzie despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest podawana w terapii skojarzonej z podawaniem metforminy i insuliny glargine. 6. Kombinacja do zastosowania według któregokolwiek z poprzedzających zastrzeżeń, gdzie leczonym pacjentem jest pacjent dorosły. 7. Kombinacja do zastosowania według któregokolwiek z poprzedzających zastrzeżeń, w której cukrzyca typu 2 nie jest odpowiednio kontrolowana samą metforminą i insuliną. 8. Kombinacja do zastosowania według zastrzeżenia 7, gdzie leczenie dawką co najmniej 1,5 g/dzień samej metforminy i co najmniej 10 jednostkami/dzień samej insuliny przez trzy miesiące nie wystarczająco kontroluje cukrzycę typu 2 9. Kombinacja do zastosowania według któregokolwiek z poprzedzających zastrzeżeń, gdzie pacjent, który ma być leczony, ma wartość HbA1 c w zakresie 7% do 10% lub/i stężenie glukozy w osoczu na czczo co najmniej 7 mmol/l lub/i 2 godziny po posiłku wynosiła co najmniej 11,1 mmol/l. 10. Kombinacja farmaceutyczna obejmująca (a) despro 36 Eksendyna-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (c) metforminę lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. 11. Kombinacja według zastrzeżenia 10, która jest do zastosowania w leczeniu cukrzycy typu Zastosowanie kombinacji (a) despro 36 Eksendyny-4(1-39)-Lys 6 -NH 2 lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (b) insuliny glargine lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i (c) metforminy lub/i jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia cukrzycy typu 2. 8

10 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Lista przytoczonych przez zgłaszającego odnośników ma na uwadze jedynie wygodę czytelnika. Nie stanowi ona części Europejskiego dokumentu patentowego. Mimo, że zestawienie było wykonane z dużą starannością, nie można wykluczyć błędów lub pominięć i EUP nie bierze za nie żadnej odpowiedzialności. Dokumenty patentowe cytowane w opisie 9