Wytyczne dotyczące nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego

Transkrypt

1 European Association of Urology 2010 Wytyczne dotyczące nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego M. Babjuk, W Oosterlinck, R. Sylvester, E. Kaasinen, A. Boehle, J. Palou, M. Roupret 1

2 Spis treści 1. Wstęp Historia publikacji Metodologia Epidemiologia Czynniki ryzyka Klasyfikacja Klasyfikacja TNM Ocena stopnia histologicznej złośliwości w rakach nienaciekających mięśniówkę właściwą pęcherza moczowego Kontrowersyjna definicja raków nienaciekających mięśniówkę właściwą ( powierzchownych ) Stopień złośliwości i zaawansowania problemy interpretacyjne Szczególny charakter raka in situ i jego klasyfikacja kliniczna ROZPOZNANIE Objawy Badanie przedmiotowe Diagnostyka obrazowa Urografia i tomografia komputerowa Ultrasonografia Badanie cytologiczne osadu moczu Markery nowotworowe w moczu Praktyczne zastosowanie badania cytologicznego moczu i markerów nowotworowych Cystoskopia Przezcewkowa elektroresekcja (TUR) powierzchownych nowotworów pęcherza (TaT1) Biopsje pęcherza i cewki sterczowej Diagnostyka fotodynamiczna (cystoskopia fluorescencyjna) Powtórna elektroresekcja Raport badania histopatologicznego Zalecenia dotyczące pierwotnej oceny nienaciekających mięśniówki właściwej nowotworów pęcherza PREDYKCJA NAWROTÓW I PROGRESJI NOWOTWORU Nowotwory powierzchowne TaT CIS LECZENIE ADJUWANTOWE Chemioterapia dopęcherzowa

3 7.1.1 Pojedyncza wlewka chemioterapii podana bezpośrednio po resekcji nowotworu Dodatkowe wlewki adjuwantowej chemioterapii dopęcherzowej Optymalizacja chemioterapii dopęcherzowej Immunoterapia dopęcherzowa z zastosowaniem BCG Skuteczność BCG Optymalny schemat leczenia BCG Optymalna dawka BCG Toksyczność BCG Wskazania do BCG-terapii Szczególne aspekty leczenia CIS Strategia leczenia Badania kohortowe Prospektywne randomizowane badania kliniczne Leczenie CIS zlokalizowanego poza pęcherzem moczowym Postępowanie w przypadku niepowodzenia leczenia dopęcherzowego Niepowodzenie chemioterapii dopęcherzowej Niepowodzenie immunoterapii dopęcherzowej BCG Zalecenia dotyczące leczenia adjuwantowego nowotworów TaT1 oraz CIS CYSTEKTOMIA W LECZENIU NIENACIEKAJĄCEGO RAKA PĘCHERZA OBSERWACJA KLINICZNA PACJENTÓW Z NOWOTWORAMI PĘCHERZA MOCZOWEGO NIENACIEKAJĄCYMI MIĘŚNIÓWKI WŁAŚCIWEJ Zalecenia dotyczące kontroli pacjentów po TUR nowotworu pęcherza moczowego nienaciekającego mięśniówki właściwej PIŚMIENNICTWO SKRÓTY UŻYTE W TEKŚCIE Konflikt interesów

4 1. Wstęp 1.1 Historia publikacji Pierwsze wytyczne Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU) dotyczące raka pęcherza moczowego zostały opublikowane w 2002 roku (1). Później podjęto decyzję o stworzeniu odrębnych wytycznych dla różnych kategorii nowotworów urotelialnych: Raki brodawkowate w stopniu zaawansowania TaT1 (rak pęcherza moczowego bez naciekania mięśniówki właściwej) Carcinoma in situ (CIS) Raki pęcherza naciekający mięśniówkę właściwą Raki górnych dróg moczowych W European Urology opublikowano odrębne wytyczne dotyczące TaT1, CIS i raków górnych dróg moczowych (2-4). Z powodów logistycznych zespół opracowujący wytyczne dotyczące powierzchownego raka pęcherza moczowego postanowił zintegrować wytyczne dotyczące raków TaT1 i CIS w jednym wydaniu. Niniejszy przegląd reprezentuje zaktualizowane wytyczne EAU dotyczące raków nienaciekających mięśniówki właściwej (CIS, Ta, T1). 1.2 Metodologia Członkowie zespołu opracowującego każdą część wytycznych dotyczących powierzchownego raka pęcherza moczowego dokonywali systematycznego przeglądu piśmiennictwa. Do poszukiwania publikacji artykułów oryginalnych oraz przeglądowych wykorzystywano bazy danych Medline, Web of Science oraz Embase. Do obecnej aktualizacji wzięto pod uwagę wszystkie prace opublikowane między 2008 a 2010 rokiem dla raków TaT1, oraz między 2004 a 2010 rokiem dla CIS. Głównym celem poszukiwań były wszystkie publikacje zawierające zalecenia klasy 1 (przeglądy systematyczne oraz metaanalizy kontrolowanych randomizowanych badań klinicznych [RTC]) zgodnie z metodologią EAU. Członkowie zespołu oceniali prace wg systemu klasyfikacji zmodyfikowanego przez Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (LE) (5). Dodatkowo zalecenia podzielono na klasy zaleceń, by zachować przejrzystość różnic między dowodami z badań a zaleceniem z wytycznych. 4

5 Tabela 1: Stopnie wiarygodności danych (Level of evidence, LE) Stopień wiarygodności Rodzaj dowodu badawczego 1a Dowody uzyskane z metaanalizy wyników randomizowanych badań klinicznych 1b Dowody uzyskane z przynajmniej jednego randomizowanego badania klinicznego. 2a Dowody uzyskane z jednego dobrze zaprojektowanego badania kontrolnego bez randomizacji. 2b Dowody uzyskane z przynajmniej jednego dobrze zaprojektowanego quasi-eksperymentalnego badania innego typu. 3 Dowody uzyskane z dobrze zaprojektowanych badań nieeksperymentalnych takich, jak badania porównawcze, analizy korelacji czy opisy przypadków. 4 Dowody uzyskane z raportów komisji ekspertów, opinii lub doświadczenia klinicznego uznanych autorytetów w danej dziedzinie. Zmodyfikowany tekst z Sackett i wsp.(5). Warto zauważyć, iż w przypadku klasyfikacji siły zaleceń, związek między stopniem wiarygodności danych a klasą zaleceń nie jest ściśle liniowy. Dostępność randomizowanych badań klinicznych niekoniecznie musi przekładać się na zalecenie klasy A, jeśli istnieją ograniczenia metodologiczne lub niespójność opublikowanych wyników. Z drugiej strony brak danych o najwyższym stopniu wiarygodności niekoniecznie wyklucza zalecenia klasy A, jeśli przemawia za nim bogate doświadczenie kliniczne i konsensus. Dodatkowo mogą zdarzyć się wyjątkowe sytuacje, w których przeprowadzenie badań potwierdzających jest niemożliwe, np. z powodów natury etycznej lub innej. W takich przypadkach jednoznaczne zalecenia mogą okazać się pomocne dla czytelnika. Jakość dowodów naukowych, choć stanowi istotny czynnik dla ustalenia klasy zalecenia, musi być rozpatrywania z uwzględnieniem korzyści i obciążeń, zalet i preferencji oraz kosztów (6-8). Wydział EAU ds. Wytycznych nie dokonuje oceny kosztów, nie bierze także pod uwagę lokalnych/narodowych preferencji. We wszystkich przypadkach, gdy dane takie są dostępne, informacja o nich zostanie przekazana ekspertom. Tabela 2: Klasa zaleceń (Grade of recommendation) 5

6 Stopień Charakter zaleceń A Oparte na spójnych analizach klinicznych dobrej jakości, dotyczących konkretnych zaleceń i obejmujące przynajmniej jedno randomizowane badanie kliniczne. B Oparte na dobrze przeprowadzonych badaniach klinicznych bez randomizacji. C Stworzone mimo braku odpowiednich badań klinicznych dobrej jakości. Zmodyfikowany tekst z Sackett i wsp. (5). 2. Epidemiologia Rak pęcherza moczowego jest najczęstszym nowotworem złośliwym układu moczowego. Na świecie średnia zapadalność (ASR) standaryzowana do wieku wynosi 10,1 na dla mężczyzn oraz 2,5 na dla kobiet (9). W Europie najwyższa zapadalność została odnotowana w Europie Zachodniej (23,6 dla mężczyzn i 5,4 dla kobiet) oraz Południowej (27,1 dla mężczyzn i 4,1 dla kobiet), w dalszej kolejności północna część Europy to 16,9 dla mężczyzn i 4,9 dla kobiet. Najniższą zapadalność obserwuje się w krajach Europy Wschodniej (14,7 dla mężczyzn, 2,2 dla kobiet) (10). Na świecie śmiertelność wśród mężczyzn wynosi 4 na i 1,1 na dla kobiet. ASR (na ) waha się dla mężczyzn od 5,6 dla krajów rozwiniętych do 3,1 dla krajów rozwijających się, a dla kobiet odpowiednio od 1,4 w krajach rozwiniętych do 0,9 w rejonach mniej rozwiniętych (9). W Europie śmiertelność zmniejszyła się znacznie na przestrzeni ostatniej dekady o około 16% dla mężczyzn i 12% dla kobiet (11). Około 75-85% pacjentów z rakiem pęcherza ma chorobę ograniczoną do śluzówki (stopnie zaawansowania Ta, CIS) lub błony podśluzowej (T1). Kategorie te zalicza się do raków urotelialnych nienaciekających mięśniówki właściwej pęcherza moczowego. 3. Czynniki ryzyka Znanych jest wiele czynników etiologicznych rozwoju raka pęcherza. Urolodzy powinni być świadomi narażenia zawodowego, potencjalnie związanego z ekspozycją na karcinogeny oddziałujące na drogi moczowe (12-14). Jako pierwsze z tej grupy zidentyfikowano aminy aromatyczne. Narażeni na czynniki ryzyka są 6

7 pracownicy następujących gałęzi przemysłu: drukarstwo, obróbka żelaza i aluminium, malowanie przemysłowe, przetwórstwo gazu i smoły (LE: 3). Kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka jest palenie papierosów, które trzykrotnie zwiększa ryzyko zachorowania na raka pęcherza (15-17) (LE: 2a). Palenie wiąże się z większą śmiertelnością z powodu raka pęcherza w długim czasie obserwacji, choć w analizie wieloczynnikowej efekt prognostyczny palenia był słabszy niż innych czynników takich jak stopień zaawansowania, stopień złośliwości czy wieloogniskowa lokalizacja zmian (18). 4. Klasyfikacja 4.1 Klasyfikacja TNM Klasyfikacja TNM z 2002 roku przyjęta przez międzynarodową Unię ds. Zwalczania raka (UICC) zyskała powszechną akceptację. W 2009 roku została ona uaktualniona, ale bez zmian dotyczących nowotworów pęcherza moczowego (Tabela 3) (19). Tabela 3. Klasyfikacja TNM nowotworów pęcherza moczowego z 2009 roku. PĘCHERZ MOCZOWY T- guz pierwotny TX nie można ocenić guza pierwotnego T0 nie stwierdza się guza pierwotnego Ta - Nieinwazyjny rak brodawkowaty Tis - Carcinoma urotheliale in situ ("non-papillary flat tumour") T1 - Nowotwór nacieka podnabłonkową tkankę łączną T2 - Nowotwór nacieka mięśniówkę właściwą pęcherza: pt2a - w jej części powierzchownej (wewnętrzna połowa grubości) pt2b - w jej części głębokiej (zewnętrzna połowa grubości) T3 - Nowotwór nacieka tkankę tłuszczową okołopęcherzową: T3a - wyłącznie mikroskopowo T3b - makroskopowo T4 Nowotwór nacieka: podścielisko gruczołu krokowego, (przypis red.: w oryginalnym TNM z 2010 r występuje w T4 naciek pęcherzyka nasiennego którego w tym opracowaniu brak), macicę, pochwę, ścianę miednicy, ścianę jamy brzusznej T4a Nowotwór nacieka podścielisko gruczołu krokowego, macicę lub pochwę T4b Nowotwór nacieka ścianę miednicy mniejszej lub ścianę jamy brzusznej N węzły chłonne NX nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych N0 nie stwierdza się przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych N1 - Przerzut w pojedynczym regionalnym węźle chłonnym miednicy (węzły podbrzuszne, zasłonowe, biodrowe zewnętrzne oraz przedkrzyżowe) 7

8 N2 - Przerzuty w licznych regionalnych węzłach chłonnych miednicy (węzły podbrzuszne, zasłonowe, biodrowe zewnętrzne oraz przedkrzyżowe) N3 - Przerzut(y) do węzłów chłonnych biodrowych wspólnych M1 - Przerzut odległy MX nie można ocenić przerzutów odległych M0 nie stwierdza się przerzutów odległych M1 stwierdzony przerzut odległy 4.2 Ocena stopnia histologicznej złośliwości w rakach nienaciekających mięśniówkę właściwą pęcherza moczowego. W roku 1998 WHO i ISUP (Międzynarodowe Towarzystwo Patologii Urologicznej, ang. International Society of Urological Pathology) zaproponowały nową klasyfikację nienaciekających nowotworów urotelialnych, która w roku 2004 została następnie opublikowana przez WHO (20,21)(Tabela 4). Zawiera ona szczegółowy opis histologiczny poszczególnych stopni złośliwości ocenianych na podstawie kryteriów architektonicznych i cytologicznych. Aby zwiększyć precyzję jej stosowania stworzono stronę internetową ( ilustrującą przykłady nowotworów urotelialnych w różnych stopniach złośliwości. Tabela 4: Stopień złośliwości nowotworów urotelialnych wg WHO 1974 i 2004 (20,21) WHO 1973 Brodawczak urotelialny G1: rak dobrze zróżnicowany G2: rak średnio zróżnicowany G3: rak słabo zróżnicowany WHO 2004 Zmiany płaskie Rozrost / hyperplazja (zmiana płaska bez atypii i tworzenia brodawek) Atypia odczynowa (zmiana płaska z atypią) Atypia o niejasnym znaczeniu Dysplazja urotelialna oraz rak in situ (carcinoma in situ, CIS) Zmiany brodawkowate Brodawczak urotelialny (zmiana łagodna) Brodawkowaty nowotwór urotelialny o niskim potencjale złośliwości (Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential, PUNLMP) Brodawkowaty rak urotelialny o niskiej złośliwości (low-grade) Brodawkowaty rak urotelialny o wysokiej złośliwości (high-grade) Klasyfikacja WHO z 2004 roku obejmuje następujące zmiany płaskie: rozrost / hyperplazję nabłonka urotelialnego, odczynową atypię nabłonka urotelialnego, atypię 8

9 o niejasnym znaczeniu, dysplazję nabłonka urotelialnego oraz raka in situ (CIS). Wśród nienaciekających nowotworów brodawkowatych wyróżnia się: PUNLMP, raki o niskiej złośliwości oraz raki o wysokiej złośliwości. PUNLMP definiuje się jako rozrost brodawkowaty złożony z komórek urotelialnych bez cytologicznych cech nowotworu złośliwego. Pomimo niewielkiego ryzyka progresji rozrosty typu PUNLMP nie są nowotworami łagodnymi i wykazują skłonność do nawrotów. Pośredni stopień złośliwości, będący przedmiotem kontrowersji w klasyfikacji WHO z 1973 roku został z aktualnej klasyfikacji wyeliminowany (22,23) (Rycina1). Wykazano, że klasyfikacja z 2004 roku charakteryzuje się lepszą powtarzalnością niż klasyfikacja z roku 1973 (24). Wartość rokownicza obu wersji klasyfikacji została potwierdzona w licznych opracowaniach. Próby wykazania wyższości jednej z nich dały, jak dotąd jedynie kontrowersyjne wyniki (22-25). Większość opublikowanych dotąd badań klinicznych dotyczących powierzchownych raków pęcherza (TaT1) została wykonana w oparciu o klasyfikację z 1973 roku, dlatego poniższe wytyczne oparte są na tej właśnie klasyfikacji. Do chwili potwierdzenia wartości rokowniczej klasyfikacji WHO 2004 w badaniach prospektywnych, dopuszcza się stosowanie jednego, dowolnie wybranego z tych systemów. Rycina 1. Podział nowotworów wg stopnia złośliwości w klasyfikacji WHO 1973 oraz WHO 2004 (26)* Spektrum histologiczne raków przejściowokomórkowych (przypis red.: obecnie stosowana nazwa rak uroteliany) Rycina 1 Porównanie klasyfikacji WHO z 1973 i 2004 roku. Raki w stopniu G1 z klasyfikacji WHO 1973 przypisywane są aktualnie do kategorii PUNLMP oraz częściowo do raków o niskiej złośliwości (low-grade). Większość dawnych raków w stopniu G2 odpowiada obecnie kategorii raków o niskiej złośliwości (low-grade), 9

10 niektóre rakom o wysokiej złośliwości (high-grade). Wszystkie nowotwory w stopniu G3 wg klasyfikacji WHO 1973 odpowiadają w klasyfikacji WHO 2004 kategorii raków o wysokiej złośliwości (high-grade). *Rycina wykorzystana za zgodą MacLennan GT, Kirkali Z, Cheng L. Histologic grading of noninvasive papillary urothelial neoplasms. Eur Urol 2007 Apr;51(4): Copyright 2007 Elsevier. 4.3 Kontrowersyjna definicja raków nienaciekających mięśniówkę właściwą ( powierzchownych ) Rozpoznanie nienaciekającego mięśniówkę właściwą raka pęcherza wymaga uwzględnienia wszystkich dostępnych preparatów z przezcewkowych elektoresekcji (TUR). Nieinwazyjny rak brodawkowaty klasyfikowany jest w systemie TNM jako Ta. Nowotwory naciekające blaszkę właściwą błony śluzowej (lamina propria) klasyfikowane są jako T1. Raki w stopniach zaawansowania Ta i T1 mogą zostać usunięte drogą przezcewkowej elektroresekcji, dlatego więc, ze względów na taki sam sposób leczenia, klasyfikowane są łącznie jako raki powierzchowne. Do tej kategorii zalicza się również nieinwazyjne, płaskie (nie-brodawkowate) raki o wysokiej złośliwości (Carcinoma in situ, CIS) Należy jednak podkreślić, że przy pomocy technik biologii molekularnej wykazano wysoką agresywność i potencjał inwazyjny raków Tis i T1. Wydaje się więc, że kategoria raków powierzchownych ma jedynie charakter opisowy i przybliżony. Uważa się, że niektóre cechy morfologiczne oceniane histopatologicznie w materiale tkankowym z usuniętego nowotworu mają znaczenie rokownicze. Należą do nich: - U pacjentów z rakiem T1 bierze się pod uwagę głębokość naciekania blaszki właściwej błony śluzowej ocenianą względem warstwy mięśniowej błony śluzowej (muscularis mucosae). Grupę raków T1 dzieli się dodatkowo na T1a (raki naciekające powyżej poziomu muscularis mucosae) i T1b (raki naciekające w obręb lub poniżej muscularis mucosae). Wartość rokowniczą takiego podziału potwierdzono w niektórych retrospektywnych badaniach kohortowych (27-29)(stopień wiarygodności danych: 3). - Inwazja nowotworowa naczyń uważana jest w rakach T1 za niekorzystny czynnik rokowniczy (29,30) (stopień wiarygodności danych: 3). 10

11 - Mikrobrodawkowaty wariant raka urotelialnego wiąże się ze złym rokowaniem (31) (stopień wiarygodności danych: 3). 4.4 Stopień złośliwości i zaawansowania problemy interpretacyjne. Mimo dobrze zdefiniowanych kryteriów rozpoznania raka urotelialnego obserwuje się znacznego stopnia rozbieżności pomiędzy patologami w ocenie raka in situ (CIS). Zgodność rozpoznań zaobserwowano w takim wypadku jedynie w 70-78% przypadków (32,33). Istotne rozbieżności ocen różnych patologów dotyczą również różnicowania pomiędzy nowotworami w stopniu Ta i T1 a także ogólnej oceny stopnia złośliwości. Zgodność rozpoznań oscyluje wokół 50-60% (24, 32-36). Rozbieżność rozpoznań różnych diagnostów jest mniejsza w przypadkach stosowania klasyfikacji WHO 2004 w porównaniu z klasyfikacją z 1973 roku (23,24). Dlatego w przypadkach raków w stopniu T1, raka in situ i innych raków o wysokiej złośliwości wskazana jest powtórna ocena preparatów histologicznych. 4.5 Szczególny charakter raka in situ i jego klasyfikacja kliniczna. Carcinoma in situ (CIS) jest płaskim (nie-brodawkowatym), nieinwazyjnym rakiem o wysokiej złośliwości. Termin in situ może sugerować zmianę będącą prekursorem nowotworu. Carcinoma in situ jest prawdopodobnie prekursorem raka naciekającego, ale jego cechy cytologiczne i histologiczne odpowiadają złośliwemu nowotworowi. W ocenie makroskopowej podczas cystoskopii CIS może pozostać niezauważony lub uznany przez wykonującego badanie za zmianę zapalną. Rozpoznanie możliwe jest drogą biopsji. Rak in situ jest często zmianą wieloogniskową przebiegającą z zajęciem górnych dróg moczowych, przewodów wyprowadzających stercza i cewki moczowej (37). Z klinicznego punktu widzenia Carcinoma in situ dzielony jest na 3 typy: Pierwotny: izolowany CIS bez współistniejącego bądź uprzedniego nowotworu egzofitycznego; Wtórny: CIS wykrywany w trakcie kontroli pacjentów z rozpoznanym uprzednio nowotworem urotelialnym; Jednoczesny: CIS towarzyszący egzofitycznym nowotworom urotelialnym. 11

12 5. ROZPOZNANIE 5.1 Objawy Najczęściej występującym objawem nienaciekających mięśniówki właściwej raków pęcherza jest krwiomocz. Nowotwory te rzadko powodują dolegliwości bólowe czy inne objawy ze strony dolnych dróg moczowych. W przypadku ich wystąpienia można podejrzewać raka in situ (CIS). 5.2 Badanie przedmiotowe Badanie przedmiotowe nie ma zastosowania w diagnostyce powierzchownych raków pęcherza. 5.3 Diagnostyka obrazowa Urografia i tomografia komputerowa. Urografia (ang.: IVU, Intravenous urography) może wykazywać ubytki wypełnienia kielichów, miedniczki i moczowodów czy obecność wodonercza mogącego świadczyć o nowotworze moczowodu. Duże egzofityczne guzy mogą być uwidocznione w postaci ubytków wypełnienia pęcherza moczowego. Konieczność wykonania IVU w sytuacji wykrytego już nowotworu pęcherza jest kwestionowana ze względu na niewielką częstość istotnych nieprawidłowości stwierdzanych tą metodą (39-41) (stopień wiarygodności danych: 3). Częstość występowania nowotworów górnych dróg moczowych jest niska (1,8%), ale zwiększa się w przypadku współistniejących guzów zlokalizowanych w trójkącie pęcherza moczowego (7,5%) (40). Ryzyko nawrotu nowotworu w górnych drogach moczowych rośnie w przypadkach wieloogniskowych nowotworów z grupy wysokiego ryzyka (42). W wielu ośrodkach jako alternatywę dla IVU wykonuje się urografię metodą tomografii komputerowej (43). Tomografia komputerowa jest źródłem dodatkowych informacji (włącznie ze stanem węzłów chłonnych i narządów sąsiadujących) szczególnie w przypadkach raków naciekających mięśniówkę pęcherza oraz W przypadkach raków rozwijających się w obrębie górnych dróg moczowych (stopień wiarygodności danych: 4). Wadą tomografii komputerowej jest większa niż w przypadku IVU dawka promieniowania jonizującego. 12

13 5.3.2 Ultrasonografia Ultrasonografia (USG) coraz częściej znajduje zastosowanie jako narzędzie wstępnej oceny dróg moczowych. Jest tak nie tylko ze względu na brak konieczności stosowania środków kontrastujących, ale również dzięki coraz lepszej zdolności obrazowania górnych dróg moczowych i pęcherza dzięki stosowaniu głowic o większej czułości. USG wykonywane przez powłoki umożliwia obrazowanie guzów nerki, wykrywanie wodonercza oraz wizualizację rozrostów egzofitycznych Skuteczność USG w wykrywaniu zastoju w górnych drogach moczowych jest porównywalna z IVU (39) (stopień wiarygodności danych: 3). USG wydaje się być użytecznym narzędziem badania pacjentów z krwiomoczem i podejrzeniem zastoju. Niestety metoda ta nie pozwala na pewne wykluczenie nowotworu górnych dróg moczowych. Techniki diagnostyki obrazowej (IVU, CT, USG) nie mają zastosowania w diagnostyce raka in situ (CIS). 5.4 Badanie cytologiczne osadu moczu Badanie cytologiczne moczu z mikcji czy popłuczyn z pęcherza moczowego pod kątem złuszczonych komórek nowotworowych charakteryzuje się dużą czułością w przypadku raków o wysokiej złośliwości i niską czułością w nowotworach o niskiej złośliwości (stopień wiarygodności danych: 2b). W przypadku CIS ze względu na osłabione siły kohezji międzykomórkowej, w moczu znajduje się liczne komórki nowotworowe z cechami znacznej atypii. Dzięki temu czułość badania cytologicznego moczu w wykrywaniu CIS przekracza 90%. Cytologia osadu moczu jest więc badaniem użytecznym w przypadkach raków o wysokiej złośliwości, w tym CIS. Z drugiej strony wynik badania cytologicznego jest ujemny w przypadkach nowotworów o niskiej złośliwości. Dodatni wynik osadu cytologii moczu z mikcji może oznaczać nowotwór urotelialny zlokalizowany w dowolnym odcinku dróg moczowych, od układu kielichowo-miedniczkowego do proksymalnego odcinka cewki moczowej. Interpretacja obrazu cytologicznego zależy od oceniającego badanie diagnosty (44). Ustalenie rozpoznania może być utrudnione w przypadkach ubogokomórkowej próbki moczu, zakażenia układu moczowego, kamicy lub zmian związanych z leczeniem dopęcherzowym. Należy jednak podkreślić, że w doświadczonych rękach metoda ta charakteryzuje swoistością przekraczającą 90% (45)(stopień wiarygodności danych: 2b). Badanie cytologiczne powinno być przeprowadzane na 13

14 świeżej próbce odpowiednio utrwalonego moczu. Mocz z pierwszej porannej mikcji nie jest odpowiedni do badania ze względu na zaawansowaną cytolizę. 5.5 Markery nowotworowe w moczu W wyniku intensywnych badań opracowano liczne testy wykrywania raka urotelialnego oparte o rozpuszczalne lub komórkowo swoiste markery (45-51). W ostatnich latach w piśmiennictwie pojawiło się wiele prac przeglądowych dotyczących markerów nowotworowych w moczu (45-59). Niektóre z nich znalazły zastosowanie w praktyce klinicznej, ale żaden nie zyskał akceptacji jako procedura diagnostyczna stosowana w rutynowej praktyce i ujęta w standardach postępowania. Szczególnie obiecujące wydają się trzy z nich: NMP22, UroVysion i ImmunoCyt (49,50,60-64). Niniejszy akapit zawiera najważniejsze dane podsumowujące wartość istniejących testów. Test BTA ma ograniczone zastosowanie ze względu na znaczną ilość wyników fałszywie dodatnich oraz niską czułość w przypadkach nowotworów o niskiej złośliwości (65,66). Test NMP22 jest także obciążony znacznym odsetkiem wyników fałszywie dodatnich, ale jego czułość przekracza tę przypisywaną cytologii osadu moczu. Przy właściwym doborze pacjentów możliwe jest poprawienie swoistości testu a ze względu na wysoką ujemną wartość predykcyjną, co daje możliwość późniejszego wykonania cystoskopii (60,62,67-69). Test ImmunoCyt charakteryzuje się najwyższą czułością dla nowotworów o niskiej złośliwości a na jego wyniki w niewielkim stopniu wpływają inne procesy chorobowe w drogach moczowych. Niestety przy wykrywalności nowotworów o niskiej złośliwości na poziomie 60%, test ten nie może zastąpić cytologii moczu w rutynowej praktyce klinicznej (64,70). UroVysion nie jest testem pomocnym w monitorowaniu pacjentów z rakami o niskiej złośliwości. W przypadkach nowotworów o wysokiej złośliwości może on zastępować cytologię moczu, szczególnie w sytuacji braku doświadczonego cytodiagnosty czy niejednoznacznego obrazu cytologicznego. Część wyników fałszywie dodatnich związana jest prawdopodobnie z możliwością wykrycia zmian niemych klinicznie a co za tym idzie z możliwością identyfikacji pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem wznowy. Test ten może też znaleźć zastosowanie jako narzędzie predykcji odpowiedzi na leczenie dopęcherzowe (63,71,72). Najbardziej obiecującą spośród metod wymienionych w tabeli 5 była 14

15 analiza mikrosatelitarna. Umożliwia on a predykcję aż 80% przypadków nawrotów nowotworów o niskiej złośliwości, ale nadal charakteryzuje się niską czułością (73-75). Wg ekspertów z International Consensus Panel on Bladder Tumor Markers czułość tego rodzaju testów można poprawić przez ich łączenie (45). Być może tego typu testy znajdą wkrótce powszechne zastosowanie w praktyce klinicznej, ale zanim to nastąpi konieczna będzie analiza kosztów i sprawdzenie czy będą one opłacalną i skuteczną alternatywą dla cystoskopii (76). Tabela 5 zawiera podsumowanie dostępnych testów w odniesieniu do tych aspektów ich stosowania. Tabela 5. Zestawienie najważniejszych markerów oznaczanych w moczu Markery Czułoś Swoistoś Czułość Możliwe Wyniki Komentarz ć (%) ć (%) dla raków o do wykonani podatne na wpływ wysokiej a w leczenia złośliwoś miejscu BCG lub ci (%) oceny innych pacjenta (np. oddział, procesów chorobowy ch? przychod nia) UroVysion Nie Nie Kosztowne i pracochłonne Analiza Nie Nie Kosztowne i mikrosatelitar pracochłonne na Mikromacierz Nie Nie Kosztowne i e genowe pracochłonne Immunocyt / Nie Tak Dobra czułość dla ucyt+ nowotworów o niskiej złośliwości, wpływ leczenia BCG na wynik NMP , Tak Tak Niska czułość, wpływ innych procesów na wynik BTA stat ,5 Tak Tak Niska czułość, wpływ leczenia BCG i innych 15

16 procesów na wynik BTA TRAK Nie Tak Niska czułość, wpływ leczenia BCG i innych procesów na wynik Cytokeratyny Nie Tak Niska czułość, wpływ leczenia BCG i innych procesów na wynik Survivin nie nie Niska czułość, kosztowne i pracochłonne BCG=Bacillus Calmette Gubin 5.6 Praktyczne zastosowanie badania cytologicznego moczu i markerów nowotworowych Dobry marker raka pęcherza powinien spełniać pewne ogólne kryteria: - Prostota oznaczenia (najlepiej w miejscu przyjęcia pacjenta z możliwością szybkiego uzyskania wyniku, łatwy do wykonania i nie wymagający wieloletniego doświadczenia badającego); - niski koszt; - wiarygodne i powtarzalne wyniki; - wysoka dokładność (czułość i swoistość); - wysoka pozytywna wartość predykcyjna umożliwiająca uniknięcie dodatkowych badań w celu eliminacji wyników fałszywie dodatnich oraz odpowiednia ujemna wartość predykcyjna celem uniknięcia niedodiagnozowania istniejącego nowotworu. Parametry te są różne w populacjach różniących się częstością występowania raka pęcherza i nie mogą służyć do porównywania metod diagnostycznych; - co najważniejsze w praktyce klinicznej zdolność wykrywania wszystkich przypadków raków o wysokiej złośliwości w okresie gdy są one wyleczalne. Zastosowanie cytologii osadu moczu i markerów nowotworowych może służyć następującym celom: - badanie przesiewowe populacji o większym ryzyku wystąpienia raka pęcherza moczowego W piśmiennictwie znajdują się opracowania dotyczące zastosowania paskowego testu do diagnostyki krwinkomoczu, testu NMP22 i UroVysion w badaniach 16

17 przesiewowych pod kątem raka pęcherza moczowego w populacjach wysokiego ryzyka (60,61). Rutynowe stosowanie tych testów jest jednak przedmiotem dyskusji ze względu na niepewne aspekty ich opłacalności i możliwości wykonania. - Badanie pacjentów z krwiomoczem w wywiadzie lub innymi objawami sugerującymi nowotwór pęcherza. Istnieje zgodność, co do tego, że żaden z tych testów nie może zastąpić cystoskopii, ale cytologia moczu lub badanie markerów może być uzupełnieniem cystoskopii szczególnie w sytuacji nowotworów niewidocznych w czasie tego badania, np. CIS. Metoda diagnostyczna musi w takiej sytuacji charakteryzować się wysoką czułością i swoistością wykrywania raków o wysokiej złośliwości. Cytologia osadu moczu charakteryzuje się w tym względzie wysoką czułością i swoistością. Większość dostępnych komercyjnie testów markerowych przewyższa nieco cytologię pod względem czułości. Problemem jest jednak ich niższa swoistość. - monitorowanie pacjentów z rakami nienaciekającymi mięśniówki właściwej celem zmniejszenia ilości badań cystoskopowych (48,52,62,65). Uniknięcie licznych cystoskopii możliwe jest dzięki testom charakteryzujących się zdolnością wykrywania nawrotów nowotworu, zanim ogniska nowotworowe są liczne i osiągają znaczne rozmiary. Ograniczeniem cytologii moczu jest jej niska czułość dla nowotworów o niskiej złośliwości. Wiele dostępnych testów ma w tym względzie przewagę, ale ich stosowanie owocuje wykryciem mniej niż połowy przypadków nawrotów stwierdzanych drogą cystoskopii. Spośród dostępnych testów największą skutecznością w wykrywaniu nawrotów raków o niskiej złośliwości charakteryzuje się immunocytologia. Nadal nie dysponujemy dużymi badaniami prospektywnymi dotyczącymi nawrotowości nowotworów o niskiej złośliwości, dlatego obecnie aktualnie dostępne markery nowotworowe raka pęcherza nie mogą zastąpić cystoskopii. 5.7 Cystoskopia Rozpoznanie raka pęcherza opiera się na badaniu cystoskopowym pęcherza i ocenie histopatologicznej usuniętej tkanki. Rozpoznanie CIS ustalane jest często drogą 17

18 skojarzonego zastosowania cystoskopii, cytologii osadu moczu i biopsji losowej - mapping (77). Cystoskopia jest początkowo wykonywana w gabinecie przy użyciu giętkich narzędzi. Jeśli ognisko nowotworowe zostało uprzednio uwidocznione w badaniach obrazowych, pacjent nie musi być poddawany diagnostycznej cystoskopii, ponieważ wskazane jest wykonanie przezcewkowej elektroresekcji (TUR). Kluczowe znaczenie ma dokładny opis stwierdzonych zmian. Powinien on zawierać informacje dotyczące lokalizacji, wielkości, liczby i wyglądu (brodawkowaty, lity) nowotworu, jak również wszelkich nieprawidłowości pozostałej błony śluzowej. Zalecane jest stosowanie diagramu topograficznego pęcherza. 5.8 Przezcewkowa elektroresekcja (TUR) powierzchownych nowotworów pęcherza (TaT1) Celem TUR w przypadkach nowotworówtat1 jest ustalenie właściwego rozpoznania i usunięcie wszystkich widocznych zmian. Strategia resekcji zależy od wielkości stwierdzonego nowotworu. Ogniska średnicy <1cm mogą zostać usunięte w całości (en bloc); a uzyskany materiał zawiera całość ogniska nowotworowego z przylegającą niezmienioną ścianą pęcherza. W opinii niektórych ekspertów głęboka resekcja nie jest konieczna w przypadku małych nowotworów o morfologii sugerujących niską złośliwość i przy uprzednim rozpoznaniu nowotworu Ta G1. Większe ogniska nowotworowe powinny być usuwane w oddzielnych fragmentach obejmujących część egzofityczną guza, głębsze warstwy ściany pęcherza włącznie z mięśniem wypieraczem a także obrzeże obszaru resekcji. Materiał z poszczególnych okolic powinien być osobno (w oddzielnych pojemnikach) przesyłany do badania histopatologicznego, tak by możliwa była ich identyfikacja i ustalenie stopnia zaawansowania nowotworu. W czasie resekcji powinno się do minimum ograniczyć zastosowanie elektrokoagulacji powodującej uszkodzenie materiału tkankowego przesyłanego do badania. Prawidłowe i radykalne wykonanie TUR jest niezbędne do uzyskania dobrego rokowania (78). W piśmiennictwie udowodniono, że brak mięśniówki właściwej w preparacie z TUR związany jest ze znacząco wyższym ryzykiem pozostawienia resztkowego nowotworu i wczesnego nawrotu (79)(stopień wiarygodności danych: 2). 18

19 5.9 Biopsje pęcherza i cewki sterczowej. Carcinoma in situ ma w badaniu cystoskopowym wygląd zaczerwienionej, śluzówki przypominającej plusz i nieróżniącej się od zmian widocznych w przypadkach zapalenia. W wielu wypadkach nie stwierdza się żadnych zmian makroskopowych. CIS może być zmianą całkowicie płaską, bez części egzofitycznej, lub może towarzyszyć brodawkowatym rakom TaT1. W przypadkach, gdy widoczna jest nieprawidłowa błona śluzowa zaleca się wykonanie biopsji przy pomocy kleszczyków lub pętli resekcyjnej. Biopsje z niezmienionych obszarów śluzówki (tzw. biopsja losowa mapping ) powinny być wykonywane u pacjentów z dodatnim wynikiem cytologii moczu a bez widocznych zmian w pęcherzu. Bioptaty powinny pochodzić z okolic trójkąta, szczytu oraz wszystkich czterech ścian pęcherza moczowego (ściana prawa, lewa, przednia i tylna). U pacjentów z nowotworami TaT1nie zaleca się rutynowego stosowania losowych biopsji pęcherza. Prawdopodobieństwo stwierdzenia CIS, szczególnie w przypadkach niskiego ryzyka, jest bardzo niskie (<2%) (80)(stopień wiarygodności danych: 2a). Biopsje kleszczykowe niezmienionej śluzówki powinny być wykonywane w przypadkach dodatniego wyniku badania cytologii moczu lub, gdy egzofityczne ognisko nowotworowe nie ma architektoniki brodawkowatej. Materiał z biopsji losowych lub celowanych powinien być przesyłany do badania histopatologicznego w osobnych pojemnikach. W przypadkach CIS, w następstwie słabych sił kohezji międzykomórkowej uzyskuje się często bioptaty pozbawione wyściółki nabłonkowej, szczególnie przy zastosowaniu kleszczyków lub pętli resekcyjnej (81). U pacjentów z rakiem bez naciekania mięśniówki właściwej może dojść do zajęcia cewki sterczowej lub przewodów wyprowadzających stercza. Dokładne ryzyko zajęcia tych okolic nie jest znane, ale wydaje się być wyższe w przypadkach lokalizacji nowotworu w trójkącie lub szyi pęcherza, a także w przypadku towarzyszącego CIS oraz nowotworów wieloogniskowych (82,83)(stopień wiarygodności danych: 3). W przypadkach dodatniego wyniku badania cytologii osadu moczu bez widocznych zmian w pęcherzu lub, gdy cystoskopowo widoczne są nieprawidłowości w świetle cewki moczowej zaleca się wykonanie biopsji sterczowego odcinka cewki. Bioptaty powinny pochodzić z nieprawidłowych obszarów oraz powinny obejmować okolicę powyżej wzgórka (w pozycji między godziną piątą a siódmą). Zaleca się stosowanie pętli resekcyjnej. 19

20 5.10 Diagnostyka fotodynamiczna (cystoskopia fluorescencyjna) Standardowo cystoskopia i TUR wykonywane są w świetle białym. Zastosowanie światła białego wiąże się z ryzykiem niezauważenia części ognisk nowotworowych. Diagnostyka fotodynamiczna (ang.: PDD, photodynamic diagnosis) polega na ocenie pęcherza w świetle ultrafioletowym (UV) po uprzednim dopęcherzowym podaniu kwasu 5-aminolewulinowego (ALA) lub kwasu heksoaminolewulinowego (HAL). Wykazano, że diagnostyka w świetle fluorescencyjnym charakteryzuje się wyższą niż klasyczna cystoskopia zdolnością wykrywania nowotworów, a w szczególności CIS (84-86)(stopień wiarygodności danych: 2a). Według danych skumulowanych z prospektywnych badań klinicznych odsetek dodatkowo wykrytych ognisk nowotworowych sięga w przypadku PDD 20% dla ogółu nowotworów i 23% dla CIS (87). Zapalenie, przebyty zabieg TUR czy okres <3miesięcy od leczenia wlewkami BCG może prowadzić do uzyskania wyników fałszywie dodatnich (88). Korzystny wpływ zabiegu TUR z diagnostyka fotodynamiczną z użyciem ALA, na przeżycie bez nawrotów, wykazano w wielu o niewielkiej liczbie pacjentów randomizowanych badaniach klinicznych (89-91). Skumulowane wyniki trzech badań klinicznych wykazały, że przeżycie bez nawrotu było o 15,8-27% dłuższe po 12 miesiącach od TUR w świetle białym i o 12-15% dłuższe po 24 miesiącach od TUR w świetle białym na korzyść cystoskopii w świetle fluorescencyjnym (87) (stopień wiarygodności danych: 2). Z drugiej strony w dużym badaniu ze Szwecji nie wykazano przewagi PDD z użyciem ALA (stosowanej rutynowo u wszystkich pacjentów z nienaciekającym mięśniówkę właściwą rakiem pęcherza) nad klasyczną oceną cystoskopową w świetle białym (92). W przeprowadzonym niedawno dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym analizującym PDD z użyciem HAL wykazano, że metoda ta umożliwiła (w stosunku do klasycznego TUR) na maksymalnie 9-procentową redukcję odsetka nawrotów w 9 miesięcznym okresie obserwacji (93) (stopień wiarygodności danych: 1b). Konieczne są dalsze badania, które mogłyby wykazać ewentualny korzystny wpływ cystoskopii fluorescencyjnej na odsetek progresji czy przeżycie. Diagnostyka fotodynamiczna ma największe uzasadnienie w przypadkach diagnostyki CIS, dlatego jej zastosowanie powinno być ograniczone do pacjentów podejrzanych o raka urotelialnego o wysokiej złośliwości, np. u chorych z dodatnim wynikiem cytologii moczu lub z wywiadem raka o wysokiej złośliwości. Z uwagi na sprzeczne dane dotyczące odsetka nawrotów, wskazania do stosowania PDD 20

21 zostały w niniejszym opracowaniu zawężone w stosunku do opublikowanego niedawno opracowania przeglądowego stworzonego przez ekspertów w tej dziedzinie (94). Rozważając zastosowanie PDD należy również wziąć pod uwagę koszt sprzętu i preparatów do wlewek Powtórna elektroresekcja Jak wykazano w piśmiennictwie pierwotna resekcja nowotworu pęcherza moczowego TaT1 wiąże się z istotnym ryzykiem pozostawienia resztkowego utkania nowotworowego.(78,95)(stopień wiarygodności danych: 2a). Przetrwałe utkanie nowotworowe po resekcji raków w stopniu T1 obserwuje się u 33-53% pacjentów (95-100). Należy podkreślić, że stopień zaawansowania nowotworu jest często niedoszacowany po pierwotnej resekcji. Prawdopodobieństwo tego, że rak w stopniu T1 został niedodiagnozowany pod względem stopnia złośliwości i w powtórzonej resekcji stwierdzona zostanie inwazja mięśniówki właściwej wynosi 4-25%. W niektórych seriach badanych cystektomii ryzyko to rośnie nawet do 50%, ale badania te obejmują wyselekcjonowanych pacjentów(96,101,102) (stopień wiarygodności danych: 2).` Ze względu na fakt, iż leczenie nowotworu TaT1 o wysokiej złośliwości w istotny sposób różni się od leczenia raków T2, precyzyjna ocena stopnia zaawansowania jest niezmiernie ważna. Powtórny TUR powinien być brany pod uwagę, gdy pierwotna resekcja była nieradykalna (np. duże, wieloogniskowe nowotwory) lub, gdy w badaniu histopatologicznym nie stwierdzono obecności mięśniówki właściwej (z wyłączeniem przypadków TaG1). Powtórny TUR powinien być też wykonany, gdy w pierwotnej resekcji stwierdzono raka o wysokiej złośliwości lub w stopniu zaawansowania T1 (103). Wykazano, że w takich przypadkach powtórny TUR może wydłużyć przeżycie wolne od nawrotu (98,99,104)(stopień wiarygodności danych: 2a). Nie ma zgodności, co do strategii czasowej wykonania powtórnego TUR. Większość autorów zaleca powtórzenie tego zabiegu w 2-6 tygodni po pierwotnej resekcji. Powtórny TUR powinien obejmować miejsce pierwotnej resekcji. 21

22 5.12 Raport badania histopatologicznego Ocena histopatologiczne materiału uzyskanego drogą TUR jest istotnym etapem w rozpoznaniu nowotworu pęcherza. Raport powinien zawierać informację o stopniu złośliwości zmian(y) oraz o głębokości naciekania ściany pęcherza. Istotne jest czy badany materiał zawiera blaszkę właściwą błony śluzowej (lamina propria) oraz mięśniówkę właściwą (przypis red.: muscularis propria) (104). Warunkiem precyzyjnej oceny histopatologicznej jest dobrze zachowana tkanka. Obecność w preparacie odpowiedniej ilości mięśniówki właściwej jest kluczowa dla dokładnej oceny stopnia zaawansowania. Zalecana jest ścisła współpraca patologa i urologa Zalecenia dotyczące pierwotnej oceny nienaciekających mięśniówki właściwej nowotworów pęcherza Zalecenie USG pęcherza i nerek może być wykonane w ramach wstępnej diagnostyki krwiomoczu. Urografia sposobem tomografii komputerowej lub klasyczna urografia powinna być wykonana tylko w wybranych sytuacjach diagnostyki pierwotnego guza pęcherza moczowego (np. gdy guz zlokalizowany jest w trójkącie pęcherza). Klasa zalecenia C B U każdego pacjenta z objawami sugerującymi nowotwór pęcherza zaleca się wykonanie cystoskopii. Badanie to nie może być zastąpione badaniem cytologicznym osadu ani żadnym innym testem nieinwazyjnym. Opis cystoskopii powinien zwierać pełne informacje o stwierdzonym nowotworze (lokalizacja, wielkość, ilość ognisk oraz typ wzrostu) jak również o wszelkich nieprawidłowościach błony śluzowej poza guzem. Zaleca się stosowanie diagramu topograficznego pęcherza moczowego. Do predykcji nowotworu o wysokiej złośliwości przed planowym TURT, sugerowane jest wykonanie cytologii osadu moczu lub oceny markerów nowotworowych z moczu. Małe nowotwory brodawkowate (<1cm) powinny być usuwane w jednym fragmencie (en bloc) włącznie z głębszymi warstwami ściany pęcherza Nowotwory średnicy >1cm powinny być usuwane we fragmentach (włącznie z mięśniówką właściwą). Zaleca się pobranie bioptatów ze zmienionych obszarów błony śluzowej. Biopsję z niezmienionych obszarów śluzówki (trójkąt, szczyt, oraz wszystkie cztery ściany A C C B B C 22

23 pęcherza (ściana lewa, prawa, tylna i przednia) zaleca się jedynie w przypadkach, gdy dodatni jest wynik cytologii moczu lub, jeśli nowotwór egzofityczny nie wykazuje architektoniki brodawkowatej. Biopsję sterczowego odcinka cewki moczowej zaleca się, gdy nowotwór zlokalizowany C jest w szyi pęcherza, stwierdzono lub istnieje podejrzenie CIS, gdy dodatni jest wynik cytologii moczu przy braku widocznych zmian w pęcherzu lub, gdy widoczne są nieprawidłowości w cewce sterczowej. Jeśli biopsja cewki sterczowej nie została wykonana w czasie pierwszorazowego TUR, można ją wykonać w czasie powtórnego zabiegu. Biopsja powinna obejmować okolicę powyżej wzgórka w pozycji pomiędzy godziną 5 i 7. Zaleca się stosowanie pętli resekcyjnej. W razie dostępności sprzętu zaleca się wykonanie biopsji drogą cystoskopii B fluorescencyjnej (PDD), szczególnie w przypadkach podejrzenia CIS (np. przy dodatnim wyniku cytologii moczu lub nawrotowym nowotworze po uprzednim rozpoznaniu raka o wysokiej złośliwości). Wykonanie powtórnej resekcji zaleca się 2-6 tygodni po pierwotnym TUR w A przypadkach, gdy pierwotna resekcja jest niekompletna (duże, wieloogniskowe nowotwory, brak mięśniówki w preparacie) albo gdy rozpoznano nowotwór egzofityczny o wysokiej złośliwości i/lub w stopniu T1. Raport badania histopatologicznego powinien zawierać opis stopnia złośliwości, A głębokości naciekania ściany pęcherza jak również informację o tym czy preparat zawiera odpowiednią ilość blaszki właściwej błony śluzowej oraz mięśniówki właściwej. CIS= carcinoma in situ; CT=tomografia komputerowa; IVU= urografia; PDD=diagnostyka fotodynamiczna; TUR= elektroresekcja przezcewkowa 6. PREDYKCJA NAWROTÓW I PROGRESJI NOWOTWORU 6.1 Nowotwory powierzchowne TaT1 Klasycznym modelem postępowania jest stratyfikacja pacjentów z nowotworami pęcherza TaT1 na grupy ryzyka zależne od czynników rokowniczych zidentyfikowanych drogą analiz wieloczynnikowych. Zgodnie z tą strategią zaproponowano, by dzielić pacjentów na grupy niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka (105). Jednakże posługując się takimi grupami rzadko analizuje się osobno zagadnienia ryzyka nawrotów i progresji nowotworów. Chociaż w niektórych sytuacjach czynniki rokownicze mogą wskazywać wysokie ryzyko nawrotu nowotworu, to ryzyko progresji może wciąż być małe (na niskim poziomie). W innych przypadkach zarówno ryzyko progresji i nawrotu może być znaczne. 23

24 Do oddzielnej oceny krótko- i długoterminowego ryzyka nawrotu oraz progresji Grupa ds. Układu Moczowo-Płciowych EORTC (ang. Genitourinary group, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC-GU) opracowała system punktowy i tabele ryzyka (106). Podstawą tych tabel jest baza danych EORTC obejmująca 2596 pacjentów z rozpoznaniem nowotworu pęcherza TaT1, uprzednio randomizowanych do siedmiu badań klinicznych. Pacjenci z izolowanym CIS nie zostali włączeni. U 78% pacjentów zastosowano leczenie dopęcherzowe, głównie chemioterapię, ale w większości nie zostali oni poddani powtórnej elektroresekcji (TUR) czy podtrzymującemu leczeniu BCG. System oceny punktowej opiera się na sześciu najistotniejszych czynnikach klinicznych i patologicznych: o Liczba ognisk nowotworu; o Wielkość nowotworu; o Dotychczasowa częstość nawrotów o Stopień zaawansowania (cecha T); o Współistnienie CIS; o Stopień złośliwości nowotworu. Tabela 6 ilustruje udział poszczególnych czynników w obliczeniu ryzyka nawrotu lub progresji. Tabela 7 podsumowuje poszczególne sumy punktowe tak jak przedstawiono w artykule oryginalnym (106), podzielone na cztery kategorie odzwierciedlające różnego stopnia prawdopodobieństwo nawrotu lub progresji po upływie roku i 5 lat. Łącząc dwie z czterech dostępnych kategorii, grupa robocza EAU sugeruje stosowanie systemu trójstopniowego wyróżniającego grupy niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka zarówno nawrotu jak i progresji (pierwsza kolumna po prawej w tabeli 7). Tabela 6. Udział poszczególnych czynników w obliczaniu ryzyka nawrotu i progresji. Czynnik Nawrót Progresja Liczba ognisk nowotworu i więcej 6 6 Wielkość guza <3cm cm i więcej 3 3 Dotychczasowa częstość nawrotów 24

25 Brak guz pierwotny nawrót / rok 2 2 >1 nawrót / rok 4 2 Stopień zaawansowania Ta 0 0 T1 1 4 Współistnienie CIS Nie 0 0 Tak 1 6 Stopień złośliwości (wg WHO 1973) G1 0 0 G2 1 0 G3 2 5 SUMA CIS=Carcinoma in situ Tabela 7: Prawdopodobieństwo nawrotu i progresji w zależności od sumy punktów przyporządkowanych czynnikom ryzyka. Nawrót suma Prawdopodobieństwo Prawdopodobieństwo nawrotu Grupa ryzyka punktów nawrotu po 1 roku po 5 latach nawrotu % (95% CI) % (95% CI) 0 15 (10-19) 31 (24-37) Niskie ryzyko (21-26) 46 (42-49) Pośrednie ryzyko (35-41) 62 (58-65) (55-67) 78 (73-84) Wysokie ryzyko Progresja suma Prawdopodobieństwo Prawdopodobieństwo progresji Grupa ryzyka punktów progresji po 1 roku po 5 latach progresji % (95% CI) % (95% CI) 0 0,2 (0-0,7) 0,8 (0-1,7) Niskie ryzyko (0,4-1,6) 6 (5-8) Pośrednie ryzyko (4-7) 17 (14-20) Wysokie ryzyko (10-24) 45 (35-55) Uwaga: Elektroniczny kalkulator danych z tabel 6 i 7 dostępny jest on-line pod adresem: 25

26 Hiszpańska grupa onkologii urologicznej (CUETO; hiszp. Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico) przedstawiła w ostatnim czasie model prognostyczny krótko- i długoterminowego ryzyka nawrotu i progresji dla pacjentów leczonych BCG. Opiera się on na analizie 1062 pacjentów badanych w czterech badaniach klinicznych prowadzonych przez CUETO, w których porównywano różnego rodzaju terapie dopęcherzowe. Pacjenci otrzymywali wlewki w okresie 5-6 miesięcy, przy czym u żadnego nie stosowano wlewek bezpośrednio po TUR ani nie wykonano powtórnego zabiegu resekcji. Model prognostyczny opiera się na ocenie siedmiu parametrów rokowniczych: - płeć - wiek - częstość nawrotów - ilość ognisk nowotworowych - stopień zaawansowania (cecha T) - współistnienie CIS - stopień złośliwości nowotworu Ryzyko nawrotu obliczone wg modelu hiszpańskiego jest niższe niż to wynikające z modelu EORTC, zaś ryzyko progresji jest niższe jedynie u pacjentów z rakiem o wysokiej złośliwości (107). Niższe ryzyko uzyskiwane wg tabel CUETO może wynikać z bardziej efektywnego leczenia dopęcherzowego analizowanego w poszczególnych badaniach, na których opiera się model prognostyczny. Proces walidacji modelu punktowego EORTC stosowanego w niezależnej populacji pacjentów z długim okresem obserwacji potwierdził jego wartość rokowniczą (108). 6.2 CIS U około 54% pacjentów z rakiem in situ (CIS) bez dodatkowego leczenia dochodzi do progresji z naciekaniem mięśniówki właściwej (T2). Niestety aktualnie nie dysponujemy wiedzą na temat czynników rokowniczych, które mogłyby przewidywać przebieg kliniczny i identyfikować najbardziej agresywne przypadki. Dostępne publikacje mają charakter retrospektywny, obejmują niewielkie grupy pacjentów a ich wyniki nie są jednolite. W niektórych analizach zaobserwowano gorsze rokowanie w przypadkach współistnienia CIS i raków T1 w porównaniu do izolowanego CIS 26

27 (110,111) jak również w porównaniu z rozległym CIS (112) (stopień wiarygodności danych: 3). W wielu publikacjach wykazano, że ważnym czynnikiem rokowniczym dalszej progresji i ryzyka śmierci z powodu raka pęcherza jest odpowiedź na leczenie dopęcherzowe (BCG lub chemioterapia) ( ). Spośród pacjentów z całkowitą odpowiedzią u 10-12% stwierdza się progresję do raka naciekającego mięśniówkę właściwą, u pacjentów bez odpowiedzi odsetek ten sięga 66% ( ) (stopień wiarygodności danych: 2). 7. LECZENIE ADJUWANTOWE 7.1 Chemioterapia dopęcherzowa Mimo, że prawidłowo wykonana resekcja przezcewkowa może zapewnić całkowite usunięcie powierzchownego nowotworu pęcherza (TaT1), w znacznym odsetku przypadków obserwuje się nawrót a w ograniczonej liczbie przypadków - progresję do raka naciekającego mięśniówkę właściwą. Znaczna różnorodność 3- miesięcznego odsetka nawrotu wskazuje na nieradykalny TUR lub, fakt iż zabieg prowokuje nawroty u znacznego odsetka pacjentów (78) Dlatego u każdego pacjenta należy rozważyć zastosowanie leczenia adjuwantowego. Ogólne ryzyko nawrotu lub progresji nie zawsze jest wskaźnikiem ryzyka, przy którym zastosowanie danego leczenia jest optymalne. Dobór metody leczenia zależny jest od ryzyka akceptowalnego przez indywidualnego pacjenta oraz leczącego go urologa Pojedyncza wlewka chemioterapii podana bezpośrednio po resekcji nowotworu W metaanalizie obejmującej siedem randomizowanych badań klinicznych (1476 pacjentów z medianą okresu obserwacji 3,4 lat) podanie pojedynczej wlewki chemioterapii bezpośrednio po TUR wiąże się z redukcją odsetka nawrotów w porównaniu do samego TUR (117) (stopień wiarygodności danych: 1a). W wartościach bezwzględnych redukcja odsetka nawrotów wynosiła 11,7% (z 48,4% do 36,7%), co oznacza redukcję ryzyka względnego o 24,2%. Większość analizowanych pacjentów (>80%) miało pojedynczy nowotwór, ale w ograniczonej liczebnie grupie pacjentów z nowotworem wieloogniskowym wykazano także znacznie większą redukcję odsetka nawrotów, niemal uzyskującą znamienność statystyczną. 27