CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO GlimeHEXAL 1 GlimeHEXAL 2 GlimeHEXAL 3 GlimeHEXAL 4 GlimeHEXAL 6 1 mg, tabletki 2 mg, tabletki 3 mg, tabletki 4 mg, tabletki 6 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ GlimeHEXAL 1: 1 tabletka zawiera 1 mg glimepirydu (Glimepiridum) GlimeHEXAL 2: 1 tabletka zawiera 2 mg glimepirydu (Glimepiridum) GlimeHEXAL 3: 1 tabletka zawiera 3 mg glimepirydu (Glimepiridum) GlimeHEXAL 4: 1 tabletka zawiera 4 mg glimepirydu (Glimepiridum) GlimeHEXAL 6: 1 tabletka zawiera 6 mg glimepirydu (Glimepiridum) Substancje pomocnicze, patrz: pkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. GlimeHEXAL 1: GlimeHEXAL 2: GlimeHEXAL 3: GlimeHEXAL 4: GlimeHEXAL 6: jasnoczerwone, płaskie tabletki o zmodyfikowanym podłuŝnym kształcie, z nacięciem, oznaczone G 1 po jednej stronie. jasnozielone, płaskie tabletki o zmodyfikowanym podłuŝnym kształcie, z nacięciem, oznaczone G 2 po jednej stronie. jasnoŝółte, płaskie tabletki o zmodyfikowanym podłuŝnym kształcie, z nacięciem, oznaczone G 3 po jednej stronie. jasnoniebieskie, płaskie tabletki o zmodyfikowanym podłuŝnym kształcie, z nacięciem, oznaczone G 4 po jednej stronie. białe lub białawe, płaskie tabletki o zmodyfikowanym podłuŝnym kształcie, z nacięciem, oznaczone G 6 po jednej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie cukrzycy typu 2, gdy samo zastosowanie diety, ćwiczeń fizycznych i zmniejszenie masy ciała jest niewystarczające. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podstawą skutecznego leczenia cukrzycy jest odpowiednia dieta, regularne ćwiczenia fizyczne, jak równieŝ rutynowe badania krwi i moczu. Leki doustne i insulina nie będą skuteczne, jeŝeli pacjent nie przestrzega zalecanej diety. Dawkowanie ustala się w zaleŝności od wyników oznaczeń glukozy we krwi i w moczu. Dawka początkowa wynosi 1 mg glimepirydu na dobę. W przypadku uzyskania prawidłowej kontroli glikemii, dawkę tę naleŝy stosować w leczeniu podtrzymującym. JeŜeli skuteczność leczenia nie jest zadowalająca, dawkę naleŝy zwiększać stopniowo co 1-2 tygodnie, w zaleŝności od wyników kontroli glikemii, do 2, 3 lub 4 mg glimepirydu na dobę. Dawka powyŝej 4 mg glimepirydu na dobę tylko w wyjątkowych przypadkach daje lepsze wyniki leczenia. Zalecana dawka maksymalna glimepirydu wynosi 6 mg na dobę. U pacjentów, u których nie udaje się uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii maksymalną dawką dobową metforminy, moŝna rozpocząć leczenie skojarzone z glimepirydem. Zachowując dotychczasową dawkę metforminy leczenie glimepirydem naleŝy rozpocząć od małej dawki, którą 1

2 moŝna stopniowo zwiększać w zaleŝności od poŝądanej kontroli metabolicznej. Leczenie skojarzone naleŝy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza. U pacjentów, u których nie udaje się uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii maksymalną dawką dobową glimepirydu, moŝna rozpocząć leczenie skojarzone z insuliną. Zachowując dotychczasową dawkę glimepirydu leczenie insuliną naleŝy rozpocząć od małej dawki, którą moŝna stopniowo zwiększać w zaleŝności od kontroli glikemii. Leczenie skojarzone naleŝy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza. Sposób podawania Pojedyncza dawka dobowa glimepirydu jest na ogół wystarczająca. Dawkę tę naleŝy przyjmować na krótko przed lub w trakcie obfitego śniadania lub pierwszego głównego posiłku w ciągu dnia (jeŝeli pacjent nie je śniadania). Tabletki naleŝy połykać w całości popijając niewielką ilością płynu. W razie pominięcia dawki leku nie naleŝy zwiększać kolejnej dawki. Wystąpienie u pacjenta hipoglikemii po zastosowaniu dawki 1 mg glimepirydu wskazuje na moŝliwość uzyskania kontroli glikemii za pomocą samej diety. Poprawa kontroli glikemii wiąŝe się z większą wraŝliwością na insulinę, dlatego w trakcie leczenia zapotrzebowanie na glimepiryd moŝe się zmniejszyć. W celu uniknięcia hipoglikemii naleŝy odpowiednio wcześnie rozwaŝyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. MoŜe być konieczna zmiana dawkowania w przypadku zmian masy ciała lub trybu Ŝycia pacjenta, bądź teŝ innych czynników zwiększających ryzyko hipo- lub hiperglikemii. Zastąpienie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych glimepirydem Zastąpienie innych leków przeciwcukrzycowych glimepirydem jest na ogół moŝliwe. NaleŜy przy tym uwzględnić dawkę i okres półtrwania poprzednio stosowanego leku. W niektórych przypadkach, dotyczących zwłaszcza leków przeciwcukrzycowych o długim okresie półtrwania (np.chlorpropamidu), zaleca się zachowanie kilkudniowego okresu wypłukiwania leku z ustroju w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii na skutek sumowania się działania leków. Zalecana dawka początkowa glimepirydu wynosi 1 mg na dobę. W zaleŝności od reakcji na leczenie, dawkę glimepirydu moŝna stopniowo zwiększać w sposób opisany powyŝej. Zastąpienie insuliny glimepirydem W wyjątkowych przypadkach u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną moŝe być wskazana zmiana leku na glimepiryd. Zmianę taką naleŝy przeprowadzać pod ścisłą kontrolą lekarza. Niewydolność nerek i wątroby Patrz: pkt 4.3 Przeciwwskazania. Dzieci i młodzieŝ (< 18 lat) Brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania glimepirydu. Osoby w podeszłym wieku Brak danych wskazujących na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. 4.3 Przeciwwskazania Cukrzyca insulinozaleŝna, śpiączka cukrzycowa, kwasica ketonowa, cięŝkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby, nadwraŝliwość na glimepiryd, na inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy, bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą. 2

3 Glimepiryd jest przeciwwskazany w okresie ciąŝy i karmienia piersią (patrz: pkt 4.6 CiąŜa lub laktacja ). W przypadku cięŝkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby wymagana jest zmiana leku na insulinę. 4.4 Specjalne ostrzeŝenia i środki ostroŝności dotyczące stosowania Glimepiryd naleŝy przyjmować na krótko przed posiłkiem lub w trakcie posiłku. W przypadku nieregularnego spoŝywania posiłków lub ich pomijania, stosowanie glimepirydu moŝe prowadzić do hipoglikemii. MoŜliwe objawy hipoglikemii obejmują: ból głowy, uczucie wilczego głodu, nudności, wymioty, znuŝenie, senność, zaburzenia snu, niepokój, agresywność, upośledzenie koncentracji, czujności i czasu reakcji, depresję, dezorientację, zaburzenia mowy i wzroku, afazję, drŝenie, niedowład, zaburzenia czucia, zawroty głowy, bezradność, utratę samokontroli, majaczenie, drgawki pochodzenia mózgowego, utratę przytomności do śpiączki włącznie, płytki oddech i bradykardię. Ponadto mogą występować objawy kompensacji adrenergicznej, takie jak pocenie się, wilgotna skóra, lęk, tachykardia, nadciśnienie, kołatanie serca, dławica piersiowa i zaburzenia rytmu serca. Obraz kliniczny cięŝkiego napadu hipoglikemii moŝe przypominać udar. Objawy prawie zawsze moŝna szybko opanować niezwłocznym spoŝyciem węglowodanów (cukru). Sztuczne środki słodzące są nieskuteczne. Z doświadczeń dotyczących innych pochodnych sulfonylomocznika wiadomo, Ŝe hipoglikemia moŝe nawracać mimo początkowo skutecznych środków zaradczych. CięŜka lub przedłuŝająca się hipoglikemia, tylko krótkotrwale dająca się opanować za pomocą zwykle stosowanych ilości cukru, wymaga niezwłocznego leczenia i niekiedy hospitalizacji. Czynniki sprzyjające wystąpieniu hipoglikemii obejmują: niechęć lub (częściej u pacjentów w podeszłym wieku) niezdolność pacjenta do współpracy niedoŝywienie, nieregularne spoŝywanie posiłków lub ich pomijanie, przedłuŝające się okresy postu zmiany diety brak równowagi pomiędzy wysiłkiem fizycznym a spoŝyciem węglowodanów spoŝywanie alkoholu, zwłaszcza przy jednoczesnym pomijaniu posiłków zaburzenia czynności nerek cięŝkie zaburzenia czynności wątroby przedawkowanie glimepirydu niektóre niewyrównane zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego, wpływające na metabolizm węglowodanów lub mechanizmy kompensacyjne w hipoglikemii (jak np. w niektórych zaburzeniach czynności tarczycy oraz w niewydolności przedniego płata przysadki lub kory nadnerczy) jednoczesne stosowanie niektórych leków (patrz: pkt 4.5 Interakcje ). Leczenie glimepirydem wymaga regularnego monitorowania stęŝenia glukozy we krwi i w moczu. U osób w podeszłym wieku pierwsze objawy niskiego lub wysokiego stęŝenia glukozy we krwi mogą być trudno dostrzegalne lub mogą w ogóle nie występować. Dodatkowo zaleca się oznaczanie glikowanej hemoglobiny. Podczas leczenia glimepirydem wymagane jest regularne monitorowanie czynności wątroby i parametrów hematologicznych (zwłaszcza leukocytów i płytek krwi). W warunkach stresu (na przykład wypadków, operacji z nagłych wskazań, zakaŝeń przebiegających z gorączką itp.) moŝe być wskazana tymczasowa zmiana leczenia na insulinę. Brak doświadczeń dotyczących stosowania glimepirydu u pacjentów z cięŝkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u pacjentów dializowanych. U pacjentów z cięŝkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wskazana jest zmiana leczenia na insulinę. 3

4 Preparat zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji W przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z niektórymi innymi lekami moŝe wystąpić zarówno niekorzystne nasilenie, jak i osłabienie hipoglikemizującego działania glimepirydu. Z tego powodu inne leki moŝna stosować wyłącznie w porozumieniu z lekarzem lub na jego zlecenie. Glimepiryd jest metabolizowany z udziałem cytochromu P450 2C9 (CYP2C9). Wiadomo, Ŝe na proces ten mają wpływ jednocześnie stosowane induktory (np. ryfampicyna) lub inhibitory (np. flukonazol) izoenzymu CYP2C9. Wyniki publikowanych w literaturze badań in vivo dotyczących interakcji wykazały, Ŝe wartość AUC glimepirydu zwiększała się około dwukrotnie pod wpływem flukonazolu, jednego z najsilniejszych inhibitorów CYP2C9. Na podstawie doświadczeń dotyczących glimepirydu i innych pochodnych sulfonylomocznika, naleŝy wymienić następujące interakcje. Nasilenie działania obniŝającego stęŝenie glukozy we krwi i tym samym w niektórych przypadkach hipoglikemia, moŝe wystąpić w związku z zastosowaniem jednego z następujących leków: fenylobutazon, azapropazon i oksyfenbutazon sulfinpirazon insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe niektóre długo działające sulfonamidy metformina tetracykliny salicylany i kwas p-aminosalicylowy inhibitory MAO steroidy anaboliczne i męskie hormony płciowe antybiotyki chinolonowe chloramfenikol probenecyd leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny mikonazol fenfluramina pentoksyfilina (duŝe dawki podawane pozajelitowo) fibraty trytokwalina inhibitory ACE fluoksetyna allopurinol leki sympatykolityczne cyklofosfamidy, trofosfamidy i ifosfamidy flukonazol Osłabienie działania hipoglikemizującego, a w konsekwencji zwiększenie stęŝenia glukozy we krwi, moŝe wystąpić w przypadku zastosowania jednego z następujących leków: estrogeny i progestageny saluretyki, tiazydowe leki moczopędne leki pobudzające czynność tarczycy, glikokortykoidy pochodne fenotiazyny, chlorpromazyna adrenalina i inne leki sympatykomimetyczne kwas nikotynowy (w duŝych dawkach) i jego pochodne leki przeczyszczające (stosowane długotrwale) fenytoina, diazoksyd 4

5 glukagon, barbiturany i ryfampicyna acetazolamid. Antagoniści receptora H 2, beta-adrenolityki, klonidyna i rezerpina mogą prowadzić albo do nasilenia, albo do osłabienia działania obniŝającego stęŝenie glukozy we krwi. Po wpływem leków o działaniu sympatykolitycznym, takich jak beta-adrenolityki, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy kompensacyjnego pobudzenia adrenergicznego w odpowiedzi na hipoglikemię mogą być osłabione lub mogą w ogóle nie występować. SpoŜycie alkoholu moŝe w sposób nieprzewidywalny nasilać lub osłabiać działanie hipoglikemizujące glimepirydu. Glimepiryd moŝe nasilać lub osłabiać działanie pochodnych kumaryny. 4.6 CiąŜa lub laktacja CiąŜa Glimepiryd jest przeciwwskazany w okresie ciąŝy. W takiej sytuacji konieczne jest stosowanie insuliny. Pacjentki planujące ciąŝę powinny poinformować o tym lekarza prowadzącego. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję występowało działanie embriotoksyczne, teratogenne oraz szkodliwy wpływ na rozwój. Wszystkie szkodliwe działania związane z toksycznym wpływem na reprodukcję są prawdopodobnie spowodowane oddziaływaniem bardzo duŝych dawek, a nie są swoiste dla substancji czynnej. Laktacja PoniewaŜ pochodne sulfonylomocznika, do których naleŝy glimepiryd, przenikają do mleka matki, kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leku. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznymi i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Pacjentom naleŝy zalecić zachowanie środków ostroŝności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów. Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów, którzy słabo lub w ogóle nie odczuwają objawów zapowiadających hipoglikemię, bądź u których epizody hipoglikemii występują często. W takich przypadkach naleŝy rozwaŝyć, czy wskazane jest, by pacjent kierował pojazdami lub obsługiwał urządzenia mechaniczne. 4.8 Działania niepoŝądane Na podstawie doświadczenia z zastosowaniem glimepirydu i innych pochodnych sulfonylomocznika opisano następujące działania niepoŝądane: Zaburzenia układu immunologicznego* NIEZBYT CZĘSTO (>1/1 000, <1/100) RZADKO (>1/10 000, <1/1 000) BARDZO RZADKO (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami) łagodne reakcje nadwraŝliwości mogą się rozwinąć w cięŝkie reakcje z dusznością, obniŝeniem ciśnienia tętniczego krwi i czasami wstrząsem. Alergiczne zapalenie naczyń. 5

6 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odŝywiania Zaburzenia oka Zaburzenia Ŝołądkowojelitowe Zaburzenia wątroby i dróg Ŝółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Badania przemijające zaburzenia wzroku**** reakcje nadwraŝliwości takie, jak świąd, wysypka i pokrzywka. umiarkowana do cięŝkiej trombocytopenia leukopenia erytrocytopenia granulocytopenia agranulocytoza niedokrwistość hemolityczna pancytopenia** hipoglikemia*** dolegliwości Ŝołądkowo-jelitowe takie, jak nudności, wymioty, biegunka, ucisk lub uczucie pełności w Ŝołądku i ból brzucha***** zaburzenia czynności wątroby takie, jak cholestaza, Ŝółtaczka i zapalenie wątroby.****** nadwraŝliwość na światło obniŝenie stęŝenia sodu w surowicy; podwyŝszenie aktywności enzymów wątrobowych. * MoŜliwa jest nadwraŝliwość krzyŝowa z innymi pochodnymi sulfonylomocznika, sulfonamidami lub innymi pokrewnymi związkami. ** Reakcje są z reguły odwracalne po zaprzestaniu stosowania preparatu. *** Reakcje te zazwyczaj występują natychmiast, mogą mieć cięŝki przebieg i nie zawsze są łatwe do wyrównania. Wystąpienie opisanych reakcji zaleŝy, podobnie jak to ma miejsce w przypadku innych terapii zmierzających do obniŝenia stęŝenia glukozy we krwi, od czynników indywidualnych takich, jak nawyki Ŝywieniowe i dawkowanie (patrz: pkt 4.4 Specjalne ostrzeŝenia i środki ostroŝności dotyczące stosowania ). **** Te zaburzenia mogą występować szczególnie na początku leczenia z powodu zmian w stęŝeniu glukozy we krwi. ***** Dolegliwości Ŝołądkowo-jelitowe rzadko prowadzą do zaprzestania leczenia. ****** Zaburzenia te mogą prowadzić do niewydolności wątroby. 6

7 4.9 Przedawkowanie Po przyjęciu nadmiernej dawki leku moŝe wystąpić hipoglikemia trwająca od 12 do 72 godzin, która moŝe nawracać po uzyskaniu początkowej normalizacji. Objawy mogą nie ujawnić się nawet w ciągu 24 godzin od zaŝycia dawki. Zaleca się obserwację w warunkach szpitalnych. Objawy Mogą wystąpić nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu. Hipoglikemii przewaŝnie mogą towarzyszyć objawy neurologiczne, takie jak niepokój ruchowy, drŝenie, zaburzenia widzenia, zaburzenia koordynacji ruchowej, senność, śpiączka i drgawki. Leczenie Leczenie polega przede wszystkim na niedopuszczeniu do wchłonięcia się leku poprzez podanie węgla aktywowanego (adsorbent) i siarczanu sodu (środek przeczyszczający). W przypadku przyjęcia duŝej ilości leku zaleca się płukanie Ŝołądka, a następnie podanie węgla aktywowanego i siarczanu sodu. W przypadku przedawkowania o cięŝkim przebiegu wskazana jest hospitalizacja na oddziale intensywnej opieki medycznej. NaleŜy jak najszybciej podać glukozę, w razie konieczności w postaci wstrzyknięcia doŝylnego (50 ml 50% roztworu glukozy), a następnie w postaci 10% roztworu w doŝylnym wlewie kroplowym, pod ścisłą kontrolą stęŝenia glukozy we krwi. Dalsze leczenie powinno być objawowe. Podczas leczenia hipoglikemii wywołanej przypadkowym zaŝyciem glimepirydu przez niemowlęta i małe dzieci dawka podawanej glukozy musi być szczególnie starannie kontrolowana w celu uniknięcia ryzyka hiperglikemii. NaleŜy dokładnie monitorować stęŝenie glukozy we krwi. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Doustne leki hipoglikemizujące: pochodne sulfonylomocznika. Kod ATC: A10BB12 Glimepiryd jest aktywną po podaniu doustnym substancją o działaniu hipoglikemizującym, naleŝącą do grupy pochodnych sulfonylomocznika. MoŜe być stosowany w cukrzycy insulinoniezaleŝnej. Glimepiryd działa głównie poprzez stymulację uwalniania insuliny z komórek beta trzustki. Podobnie jak w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika, działanie to polega na zwiększeniu reaktywności komórek beta trzustki na fizjologiczny bodziec, jakim jest glukoza. Ponadto glimepiryd prawdopodobnie wykazuje wyraźne działanie pozatrzustkowe, zakładane takŝe w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika. Uwalnianie insuliny: Pochodne sulfonylomocznika regulują wydzielanie insuliny poprzez zamykanie kanału potasowego zaleŝnego od ATP w błonie komórek beta trzustki. Zamknięcie kanału potasowego powoduje depolaryzację komórki beta i dzięki otwarciu kanałów wapniowych prowadzi do zwiększonego napływu jonów wapnia do komórki. Efektem jest uwalnianie insuliny na drodze egzocytozy. Glimepiryd wiąŝe się w sposób wysoce nietrwały z białkiem błonowym komórki beta, związanym z kanałem potasowym zaleŝnym od ATP. Miejsce wiązania jest róŝne od tego, z którym łączą się zwykle pochodne sulfonylomocznika. Działanie pozatrzustkowe: Działanie pozatrzustkowe glimepirydu polega na przykład na zwiększeniu wraŝliwości tkanek obwodowych na insulinę i zmniejszeniu wychwytu insuliny przez wątrobę. Wychwyt glukozy z krwi do tkanek obwodowych (mięśniowej i tłuszczowej) odbywa się za pośrednictwem specjalnych białek transportowych zlokalizowanych w błonie komórkowej. Transport 7

8 glukozy w tych tkankach jest etapem ograniczającym szybkość wykorzystania glukozy. Glimepiryd bardzo szybko zwiększa liczbę aktywnych cząsteczek transportujących glukozę w błonie komórek mięśniowych i tłuszczowych, a w efekcie do stymulacji wychwytu glukozy. Glimepiryd zwiększa aktywność fosfolipazy C swoistej dla glikozylofosfatydyloinozytolu, co moŝe korelować z pobudzaniem przez lek lipogenezy i glikogenezy w izolowanych komórkach mięśniowych i tłuszczowych. Glimepiryd hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stęŝenia fruktozo-2,6-difosforanu, który hamuje glukoneogenezę. Działanie ogólne U osób zdrowych minimalna skuteczna dawka doustna wynosi około 0,6 mg. Działanie glimepirydu jest zaleŝne od dawki i powtarzalne. Podczas stosowania glimepirydu zachowana jest fizjologiczna odpowiedź na intensywny wysiłek fizyczny w postaci zmniejszenia wydzielania insuliny. Nie odnotowano róŝnic w działaniu leku podanego na 30 minut przed lub bezpośrednio przed posiłkiem. U chorych na cukrzycę prawidłową kontrolę metaboliczną moŝna uzyskać stosując pojedynczą dawkę dobową. Pomimo Ŝe hydroksymetabolit glimepirydu powoduje niewielkie, choć znaczące zmniejszenie stęŝenia glukozy w surowicy zdrowych osób, stanowi to jedynie nieznaczną część ogólnego działania leku. Leczenie skojarzone z metforminą W jednym badaniu przeprowadzonym u pacjentów leczonych samą metforminą, u których nie udało się uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii maksymalną jej dawką dobową wykazano poprawę kontroli metabolicznej w wyniku skojarzonej terapii z glimepirydem. Leczenie skojarzone z insuliną Dane dotyczące leczenia skojarzonego z insuliną są ograniczone. U pacjentów, u których nie udaje się uzyskać odpowiedniej kontroli cukrzycy maksymalnymi dawkami glimepirydu, moŝna rozpocząć jednoczesne podawanie insuliny. W dwóch badaniach leczenie skojarzone pozwoliło uzyskać taką samą poprawę kontroli metabolicznej, jak w przypadku stosowania samej insuliny, jednak w leczeniu skojarzonym wymagana średnia dawka insuliny była niŝsza. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym biodostępność glimepirydu jest całkowita. SpoŜycie pokarmu nie ma istotnego wpływu na wchłanianie, jedynie szybkość wchłaniania jest nieco mniejsza. Maksymalne stęŝenia w surowicy (C max ) występuje po około 2,5 godziny po podaniu doustnym (średnio 0,3 µg/ml podczas wielokrotnego podawania dawki dobowej 4 mg). Istnieje liniowa zaleŝność pomiędzy dawką a C max i AUC (pole po krzywą zaleŝności stęŝenia od czasu). Glimepiryd ma małą objętość dystrybucji (około 8,8 l), co w przybliŝeniu odpowiada objętości dystrybucji dla frakcji albumin, wysoki stopień wiązania z białkami (>99%) i niską wartość klirensu (około 48 ml/min). Średni główny okres półtrwania, który ma istotne znaczenie dla stęŝenia w surowicy w przypadku wielokrotnego dawkowania, wynosi około 5-8 godzin. Po zastosowaniu duŝych dawek odnotowano nieco dłuŝsze okresy półtrwania. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego glimepirydu, 58% radioaktywności wykrywano w moczu, a 35% w kale. W moczu nie wykrywano leku w postaci niezmienionej. Zarówno w moczu, jak i w kale zidentyfikowano dwa metabolity (pochodną hydroksylową i pochodną karboksylową), prawdopodobnie powstałe w wyniku przemian w wątrobie (z udziałem głównego enzymu CYP2C9). Po doustnym podaniu glimepirydu, całkowite okresy półtrwania tych metabolitów wynosiły odpowiednio od 3 do 6 i od 5 do 6 godzin. Porównanie farmakokinetyki glimepirydu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nie wykazało istotnych róŝnic, a róŝnice osobnicze były niewielkie. Nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Farmakokinetyka leku była podobna u kobiet i męŝczyzn, jak równieŝ u osób młodych i w podeszłym wieku (powyŝej 65 lat). U pacjentów z niskim klirensem kreatyniny stwierdzono tendencję do wzrostu klirensu glimepirydu i spadku średnich stęŝeń w surowicy, prawdopodobnie w wyniku szybszego wydalania spowodowanego mniejszym stopniem wiązania z białkami. Wydalanie obu metabolitów 8

9 przez nerki było zaburzone. W sumie nie naleŝy spodziewać się większego ryzyka kumulacji leku u tych pacjentów. U pięciu pacjentów nie chorujących na cukrzycę, po przebytych zabiegach chirurgicznych przewodów Ŝółciowych, farmakokinetyka glimepirydu była zbliŝona do tej, jaka występuje u osób zdrowych. U zwierząt glimepiryd jest wydzielany do mleka. Glimepiryd przypuszczalnie przenika przez łoŝysko. Stopień przenikania przez barierę krew-mózg jest niewielki. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów, myszy i psów zanotowano obniŝenie stęŝenia glukozy w surowicy, jak równieŝ degranulację komórek beta trzustki; zmiany te były w zasadzie odwracalne i są uznane za przejaw farmakodynamiki leku. W badaniach toksyczności przewlekłej u psów, u dwóch zwierząt otrzymujących największe dawki (320 mg/kg masy ciała) rozwinęła się zaćma. Badania in vitro na soczewkach bydlęcych oraz badania u szczurów nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego wpływu na powstawanie zaćmy. Glimepiryd nie wykazywał działania mutagennego lub genotoksycznego. Glimepiryd w dawce 345 mg/kg/dobę powodował niewielki wzrost częstości występowania gruczolakoraków macicy u szczurów. Współczynniki bezpieczeństwa na podstawie naraŝenia układowego (wartości AUC) dla samic szczura i ludzi są wystarczająco wysokie (około 20 razy), aby wykluczyć ewentualne ryzyko dla pacjentek po zastosowaniu proponowanych dawek klinicznych. U myszy stwierdzono większą częstość występowania rozrostu komórek wysp trzustkowych i gruczolaków wywodzących się z tych komórek; uwaŝa się, Ŝe te zmiany są wynikiem przewlekłej stymulacji komórek beta. Po zastosowaniu leku u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność, przebieg ciąŝy lub porodu. Wady wrodzone (np. wady wrodzone oczu, rozszczepy i wady kości) występowały u szczurów i królików; wyłącznie u królików stwierdzono zwiększenie liczby poronień i zgonów wewnątrzmacicznych. 6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), powidon K25, magnezu stearynian. GlimeHEXAL 1 zawiera ponadto tlenek Ŝelaza czerwony (E 172) GlimeHEXAL 2 zawiera ponadto tlenek Ŝelaza Ŝółty (E 172) i indygotynę (E 132) GlimeHEXAL 3 zawiera ponadto tlenek Ŝelaza Ŝółty (E 172) GlimeHEXAL 4 zawiera ponadto indygotynę (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres waŝności Blister AL./PVC: 3 lata pojemnik HDPE: 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostroŝności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyŝej 30ºC. 9

10 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Al/PVC 20, 30, 90, 100 i 120 tabletek Pojemniki polietylenowe (PE) z zakrętką PE wraz z pierścieniem gwarancyjnym (zabezpieczającym przed naruszeniem) 20, 30, 90, 100 i 120 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań będą dostępne na rynku. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl, Austria 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU GlimeHEXAL 1: GlimeHEXAL 2: GlimeHEXAL 3: GlimeHEXAL 4: GlimeHEXAL 6: DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUśENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO