LabForum Roche Diagnostics rozszerza ofert biologii molekularnej

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "LabForum Roche Diagnostics rozszerza ofert biologii molekularnej"

Transkrypt

1 Nr 35 ISSN nak ad: 1000 egz. LabForum Roche Diagnostics rozszerza ofert biologii molekularnej

2 LabForum maj 2008 Roche Diagnostics rozszerza ofert biologii molekularnej Szanowni Paƒstwo, Spis treêci: W po owie lutego firma Roche Diagnostics zakoƒczy a proces w àczania do swojej organizacji firmy Ventana Medical Systems. Jest to amerykaƒska firma wiodàca na rynku zautomatyzowanych systemów diagnostyki nowotworowej i chorób zakaênych dla laboratoriów patologii. Immunohistochemiczne systemy Ventany sà w stanie sprostaç wysokim wymaganiom pracowni immunologicznych i biologii molekularnej. Analizatory i odczynniki tej firmy s u à do badaƒ histologii klinicznej, cytologii i opracowania nowych leków na ca ym Êwiecie. Pozwalajà na konsolidacj badaƒ prowadzonych w tym zakresie. Po àczenie firm oznacza nowà faz rozwoju Roche Diagnostics. Jak mówi CEO Dywizji Diagnostyki Roche Juergen Schwiezer ZyskaliÊmy dost p do szybko wzrastajàcego rynku diagnostyki histopatologicznej. I nie tylko stanowi to wspania e uzupe nienie naszego portfolio, ale tak e wzmacnia mo liwoêci kompleksowych rozwiàzaƒ oferowanych przez naszà firm, jak równie strategi spersonalizowanej opieki zdrowotnej Grupy Roche. W bie àcym numerze LabForum polecam lekturze artyku o lokalizacji gruczo ów przytarczycznych, publikacj wyników badania dotyczàcego diagnostyki nawracajàcej zakrzepicy y g bokich, a tak e artyku o najnowszych osiàgni ciach w dostosowywaniu sposobów leczenia do pacjenta. Znajdà w nim Paƒstwo równie wczeêniej sygnalizowane prezentacje nowych produktów Accutrend Plus i Accu-Chek Go. ycz mi ej lektury, Roche Diagnostics rozszerza ofert biologii molekularnej 2 Znaczenie Êródoperacyjnego oznaczania st enia PTH w chirurgii gruczo ów przytarczycznych 3 5 Andrzej Banaszkiewicz wraz z zespo em RDP Accutrend Plus Farmakogenetyka test AmpliChip CYP450 Ujemny wynik oznaczenia dimeru D w wykluczaniu nawracajàcej zakrzepicy y g bokich Z cukrzycà mo na normalnie yç Nasz adres: Roche Diagnostics Polska Sp. z o.o. ul. Wybrze e Gdyƒskie 6B Warszawa centrala: tel. 0-22/ , 56 faks 0-22/ Call Center: tel. 0-22/ serwis: tel. 0-22/ , 56 faks 0-22/ obs uga klienta: tel. 0-22/ faks 0-22/ internet: 2

3 maj 2008 LabForum Znaczenie Êródoperacyjnego oznaczania st enia PTH w chirurgii gruczo ów przytarczycznych Andrzej Lewiƒski 1, W odzimierz Koptas 2, Arkadiusz Zygmunt 1 1 Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, 2 Klinika Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej, Uniwersytet Medyczny w odzi W ostatnich latach obserwuje si sta y wzrost zachorowalnoêci na pierwotnà nadczynnoêç przytarczyc (P-HPT). ZachorowalnoÊç na t chorob w ogólnej populacji wyra a si aktualnie liczbà 42 przypadków na osób na rok, choç nale y zaznaczyç, e wêród kobiet powy ej 60 roku ycia cz stoêç ta jest wy sza i wynosi oko o 190 przypadków na osób na rok (1). Metodà z wyboru w terapii pierwotnej nadczynnoêci przytarczyc jest leczenie chirurgicznie (2,3,4). Wybór techniki operacyjnej uzale niony jest od przyczyny nadczynnoêci (przerost lub rozrost przytarczyc, pojedynczy gruczolak, mnogie gruczolaki, rak) oraz od mo liwoêci przedoperacyjnego okreêlenia po o enia zmienionych gruczo ów (5). Przez wiele lat standardowym post powaniem by a obustronna eksploracja szyi z poszukiwaniem powi kszonych gruczo- ów przytarczycznych. G ównà przyczynà niepowodzenia leczenia chirurgicznego P-HTP pod postacià przetrwa ej nadczynnoêci przytarczyc by a i jest du a zmiennoêç zarówno liczby, jak i lokalizacji gruczo ów przytarczycznych. Przez wiele lat powszechnie uwa ano, e powodzenie leczenia chirurgicznego jest uzale nione g ównie od doêwiadczenia operatora. W chwili obecnej chirurgia wspomagana jest przez wiele technik laboratoryjnych i obrazowych, usprawniajàcych przedi Êródoperacyjnà lokalizacj nieprawid owych przytarczyc, mi dzy innymi przez Êródoperacyjne oznaczanie czàsteczki 1 84 parathormonu (1 84 PTH). Wprowadzenie nowych metod lokalizacji przytarczyc oraz du e doêwiadczenie chirurgów pracujàcych w oêrodkach zajmujàcych si tà dziedzinà, pozwala na coraz szersze wprowadzanie techniki, zwa- nej minimalnie inwazyjnà paratyreoidektomià (6). Najcz Êciej wykonuje si minimalnie inwazyjnà paratyreoidektomi metodà wideoskopowà lub otwartà, wykonujàc ma e ci cie bezpoêrednio nad powi kszonà przytarczycà (7,8,9). W chwili obecnej w oêrodkach chirurgicznych posiadajàcych du e doêwiadczenie w leczeniu P-HPT i dysponujàcych nowoczesnymi metodami diagnostycznymi skutecznoêç leczenia zabiegowego si ga 90 95% (3, 4). Przedoperacyjna lokalizacja przytarczyc Istnieje obecnie ca y wachlarz badaƒ do przedoperacyjnej lokalizacji przytarczyc. Najpowszechniejszym z nich jest badanie ultrasonograficzne (USG), którego skutecznoêç jest ograniczana poprzez niewielkie wymiary gruczo ów przytarczycznych i cz sto nietypowe ich po o enie. W obrazowej diagnostyce lokalizacyjnej wykorzystuje si rzadziej tomografi komputerowà (TK) oraz magnetyczny rezonans jàdrowy (MR) (10). Kolejnym badaniem jest scyntygrafia z u yciem metajodobenzylguanidyny znakowanej technetem (Tc-MIBI). Badanie to znalaz o zastosowanie zarówno w diagnostyce przed- jak i Êródoperacyjnej. SkutecznoÊç tego badania uzale niona jest bezpo- Êrednio od wielkoêci i aktywnoêci metabolicznej zmienionych przytarczyc (10). Niektórzy autorzy proponujà zastosowanie cewnikowania naczyƒ ylnych szyi z oznaczaniem PTH (parathyroid venous sampling PVS), co zwi ksza czu oêç wykonanych wczeêniej obrazowych badaƒ diagnostycznych (11). adna z opisanych metod nie zosta a jednak dotychczas uznana za z oty standard diagnostyczny. Âródoperacyjna lokalizacja przytarczyc OkreÊlenie umiejscowienia zmienionych chorobowo przytarczyc podczas zabiegu operacyjnego mo liwe jest przy zastosowaniu sondy scyntylacyjnej, po uprzednim podaniu Tc-MIBI lub po podaniu kwasu 5-aminolewulinowego przed operacjà, który metabolizowany do porfiryn i poddany naêwietlaniu umo liwia uwidocznienie narzàdów w czasie operacji, ulegajàcych zabarwieniu na kolor niebieski (12, 13). Kolejnà technikà pozwalajàcà na ocen skutecznoêci post powania chirurgicznego jest oznaczanie st enia 1 84 PTH szybkà metodà chemiluminescencyjnà (14, 15, 16).Nale y podkreêliç, e Êródoperacyjne oznaczanie 1 84 PTH, w przeciwieƒstwie do pozosta ych wspomnianych metod, pozwala na ocen skutecznoêci metabolicznej przeprowadzanego leczenia chirurgicznego ju w trakcie jego trwania. Âródoperacyjne oznaczanie 1 84 PTH W tej metodzie wykorzystuje si fakt krótkiego okresu po owicznego rozpadu czàsteczki 1 84 PTH, który wynosi oko o 5 minut. Pozwala to na szybkà ocen zmniejszania si iloêci aktywnego utkania gruczo ów przytarczycznych (14, 15, 16). Krew ylnà z naczynia obwodowego do oznaczenia 1 84 PTH pobiera si od chorego w kilku punktach czasowych, w zale noêci od przyj tego w danym oêrodku kryterium skutecznoêci: przed wykonaniem ci cia chirurgicznego, przed rozpocz ciem preparowania tkanek, tu przed wyci ciem wypreparowanej zmiany, 5, 10 i 20 lub 30 minut po wyci ciu fragmentu tkankowego mogàcego byç gruczo em przytarczycowym, 3

4 LabForum maj 2008 kolejne oznaczenia powtarza si po wyci ciu kolejnych fragmentów tkankowych jeêli nie dosz o do obni enia st - enia 1 84 PTH w poprzednich oznaczeniach potwierdzajàcych wystarczajàcy zakres resekcji (17). Najcz Êciej spotykane w literaturze oceny skutecznoêci leczenia chirurgicznego P-HPT przedstawiajà si nast pujàco: kryterium Miami : spadek najwy szego, wczeêniej oznaczonego st enia 1 84 PTH w 10 minucie po wyci ciu zmiany o ponad 50%, kryterium nr 1: spadek st enia 1 84 PTH w 10 minucie w stosunku do st - enia przed rozpocz ciem operacji o ponad 50%, kryterium nr 2: spadek st enia 1 84 PTH w 10 minucie w stosunku do st - enia zanotowanego przed operacjà o ponad 50% oraz ostatnie oznaczone st enie Êródoperacyjne w granicach wartoêci referencyjnych, kryterium nr 3: spadek st enia 1 84 PTH w 10 minucie w stosunku do st - enia zanotowanego przed operacjà o ponad 50% oraz ostatnie oznaczone st enie Êródoperacyjne ni sze od wartoêci sprzed operacji, kryterium nr 4: spadek st enia 1 84 PTH w 5 minucie w stosunku do najwy szego Êródoperacyjnego st enia o ponad 50%, kryterium nr 5: spadek st enia 1 84 PTH w 10 minucie o ponad 50% w stosunku do st enia sprzed wyci cia zmiany. Na podstawie retrospektywnej analizy 352 operowanych chorych, stwierdzono, e kryterium nr 2 charakteryzuje si 88% czu oêcià, 22% swoistoêcià, pozytywnà wartoêcià prognostycznà na poziomie 97% oraz negatywnà wartoêcià prognostycznà na poziomie 6%. Stwierdzono ponadto, e powy sze kryterium dobrze koreluje z kryteriami nr 1 i 3. Zwrócono uwag, e u 14% chorych, u których Êródoperacyjnie spe nione zosta o kryterium nr 2, lecz nie zosta o spe nione kryterium nr 1, rozwin a si hiperkalcemia w trakcie 6 miesi cy po operacji. W koƒcowym podsumowaniu, autorzy powy szego doniesienia za najlepsze czenia chirurgicznego uznali kryterium nr 2, zaznaczajàc jednak, e w celu przewidzenia pooperacyjnej normokalcemii wi kszà wartoêç ma kryterium nr 1 (17). SkutecznoÊç zabiegu chirurgicznego przedstawiono schematycznie na Ryc. 1. Wykresy a, b i c przedstawiajà wartoêci st - eƒ PTH oznaczanych Êródoperacyjnie podczas zabiegu o pierwotnie wystarczajàcym zakresie resekcji. Wykres d przedstawia wartoêci st eƒ PTH podczas zabiegu o pierwotnie niewystarczajàcym zakresie resekcji. Dopiero rozszerzenie zakresu operacji spowodowa o spadek wartoêci PTH (w tym przypadku usuni to dodatkowà, ekotopowo po o onà przytarczyc ) (18). Vignali i wsp. (2002) z Uniwersytetu w Pizie opublikowali wyniki 206 paratyroidektomii ze Êródoperacyjnym monitorowaniem st enia PTH (14). PodkreÊlajà oni przydatnoêç zestawu do szybkiego oznaczania tego hormonu metodà chemiluminescencji, przy czym uznajà, e warunkiem zakoƒczenia zabiegu jest zmniejszenie st enia PTH o ponad 50% w stosunku do wartoêci wyjêciowych. Podobne wnioski przedstawili Chou i wsp. z Tajwanu (2002), którzy przekonujà o wartoêci badania w 30-tej minucie od wyci cia przytarczyc (15). Wed ug zaleceƒ amerykaƒskiej National Academy of Clinical Biochemistry (2002), zaleca si Êródoperacyjne oznaczenie PTH u pacjentów operowanych z powodu P-HPT przed wykonaniem ci cia chirurgicznego, przed rozpocz ciem preparowania tkanek, przed wyci ciem wypreparowanego, podejrzanego o nadczynnoêç gruczo u przytarczycznego oraz w 5 i 10 minucie po wyci ciu tkanki mogàcej odpowiadaç zmienionej chorobowo przytarczycy. Potwierdzeniem skuteczno- Êci zabiegu jest spadek wartoêci PTH w 5 i 10 minucie po wyci ciu przytarczycy o 50% w stosunku do najwy szej wartoêci wyjêciowej. Dodatkowe oznaczenia nie sà konieczne (19). Kolejna ca kiem odr bna korzyêç z Êródoperacyjnego oznaczania 1 84 PTH wynika z faktu, e pozwala ono na trafne rozró nienie mi dzy chorobà jednoi wielogruczo owà (16, 17). P-HPT w przebiegu zespo ów wielogruczo owych charakteryzuje si wi kszà cz stoêcià nawrotów, zwiàzanych z powstawaniem (w ró nym stopniu) zmian patologicznych w gruczo- ach przytarczycznych (20). Âródoperacyjne oznaczanie 1 84 PTH pozwala na dok adnà eliminacj nadczynnego utkania przytarczyc. kryterium Êwiadczàce o powodzeniu le- Ryc. 1. St enia PTH oznaczane Êródoperacyjnie (zmodyfikowane 18 ). 4

5 maj 2008 LabForum Z praktycznego punktu widzenia, nale y podkreêliç wysokà przydatnoêç Êródoperacyjnego oznaczania st enia 1 84 PTH u chorych operowanych z powodu przetrwa ej lub nawrotowej nadczynnoêci przytarczyc. Zmienione warunki anatomiczne oraz w takich sytuacjach zwykle nietypowe po o enie przytarczyc zazwyczaj nie pozwala na ich dok adnà lokalizacj przedoperacyjnà i zdecydowanie utrudnia odnalezienie zmienionych gruczo ów podczas eksploracji szyi (10). W podsumowaniu nale y podkreêliç, e opisywana metoda przewy sza inne, a to ze wzgl du na mo liwoêç oceny metabolicznego wyrównania operowanego chorego. Tylko oznaczenie 1 84 PTH pozwala oceniç iloêç wyci tego utkania przytarczyc i tym samym przewidzieç szanse na uzyskanie normokalcemii po operacji. Âródoperacyjne oznaczanie 1 84 PTH nale y wi c traktowaç nie tylko jako metod lokalizacji zmienionych przytarczyc, lecz tak e jako metod limitujàcà zakres resekcji, szczególnie w przypadkach zmian wielogruczo owych. PiÊmiennictwo dost pne w redakcji. Accutrend Plus Jeden przenoêny aparat cztery parametry Accutrend Plus to nowy aparat, który wykonuje iloêciowe oznaczenia st enia glukozy, cholesterolu, triglicerydów i kwasu mlekowego bezpoêrednio z krwi w o- Êniczkowej. Do oznaczeƒ ka dego z tych parametrów u ywa si specjalnie zaprojektowanych w tym celu pasków firmy Roche. Accutrend Plus to szybka i prosta ocena czynników ryzyka chorób uk adu krà enia Cholesterol ca kowity, triglicerydy i glukoza we krwi: najwa niejsze parametry umo liwiajàce diagnostyk i monitorowanie chorób uk adu krà enia. Kwas mlekowy jest kluczowym parametrem oceny stopnia zm czenia po wysi ku fizycznym, rehabilitacji i opieki w przypadkach krytycznych. Aparat Accutrend Plus zaprojektowano tak, aby mo na by o go u ywaç poza laboratorium np. w gabinecie lekarskim czy w szpitalu. Mo e on te s u yç do samodzielnego wykonywania pomiarów w domu lub przy uprawianiu sportu. Oznaczenia wykonywane sà z krwi w o- Êniczkowej, a wyniki podawane od razu. Zasada dzia ania Accutrend Plus dokonuje pomiaru intensywnoêci zabarwienia pow oki reakcyjnej paska testowego przy u yciu fotometru odbiciowego i przelicza st enie parametru w próbce przy zastosowaniu specyficznego dla serii algorytmu. Wynik wyêwietlany jest w mg/dl lub mmol/l (dla kwasu mlekowego wy àcznie w mmol/l) i zapisywany w pami ci aparatu automatycznie wraz z datà, godzinà i dodatkowymi informacjami. Aparat przechowuje do 100 wyników dla ka dego parametru. Dane techniczne Zakresy pomiarowe Najwa niejsze korzyêci Prosty w u yciu: Wygodne oznaczenia cholesterolu, triglicerydów, glukozy we krwi i kwasu mlekowego z krwi w o- Êniczkowej przy u yciu pasków testowych Roche Diagnostics. Paski testowe mo na przechowywaç w temperaturze pokojowej. Wyniki otrzymywane w krótkim czasie: cholesterol 180 sekund triglicerydy 174 sekundy glukoza 12 sekund kwas mlekowy 60 sekund Wbudowane zabezpieczenia: paski kodujàce umo liwiajàce identyfikacj serii i rozpoznawanie parametrów. Pomocne u ytkownikowi przechowywanie wyników umo liwiajàce zarzàdzanie wynikami i monitorowanie ich. Mo na przechowywaç do 100 wyników wraz z datà, godzinà i dodatkowymi informacjami dla ka dego parametru. Dok adne wyniki: Wysoka precyzja i dok adnoêç w ca ym zakresie pomiarowym dla wszystkich parametrów. Glukoza we krwi: mg/dl (1,1 33,3 mmol/l) Cholesterol: mg/dl (3,88 7,76 mmol/l) Triglicerydy: mg/dl (0,80 6,86 mmol/l) Kwas mlekowy: 0,8 21,7 mmol/l (krew pe na), 0,7 26 mmol/l (osocze) 5

6 LabForum maj 2008 Leczenie dostosowane do pacjenta Farmakogenetyka test AmpliChip CYP450 Nie jesteêmy tacy sami zarówno zewn trznie jak i wewn trznie. Lekarze i klinicyêci wiedzà, e niektórzy pacjenci nie wykazujà odpowiedzi na lek, stosowany z powodzeniem u innych z tà samà jednostkà chorobowà. Prze omowe odkrycia dotyczàce zrozumienia dzia ania organizmu cz owieka i patomechanizmów ró nych schorzeƒ na poziomie genetycznym, pozwoli y lekarzom na lepsze leczenie w skali osobniczej. Farmakogenetyka, lub inaczej badanie jak zestaw genów pacjenta mo e wp ynàç na jego odpowiedê na dany lek, pozwala lekarzowi na lepsze przewidywanie odpowiedzi pacjenta na konkretne terapie. Roche Diagnostics uwa a, e technologia mikromacierzy DNA, pomo e przybli yç dzieƒ, w którym lekarz b dzie móg zleciç wykonanie odpowiednich badaƒ, wynikiem których b dzie spe nienie nadziei stwarzanych dotychczas przez genomik : lepsze przewidywanie kto mo e odnieêç wi kszà korzyêç z konkretnej terapii i dlaczego. Zrozumienie cech genomów poszczególnych pacjentów, stwarza mo liwoêç poprawienia skutecznoêci dzia ania leków. Wiadomo na przyk ad, e dziesi ç procent ogólnej populacji, posiada tylko pojedynczà dzia ajàcà kopi jednego z kluczowych bia ek katalitycznych (odmiana CYP2C9) o podstawowym znaczeniu dla metabolizowania wielu przepisywanych leków. W przybli eniu jeden na 250 ludzi posiada dwie nie dzia ajàce kopie tego genu. W przypadku szeroko stosowanych w kardiologii doustnych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (acenokumarol, warfaryna), u takiego pacjenta, przy zastosowaniu dawki standardowej istnieje podwy szone prawdopodobieƒstwo wystàpienia najbardziej niebezpiecznego efektu ubocznego leków, czyli krwawienia. Gdy lekarz Êwiadomy jest mo liwoêci metabolicznych pacjenta jeszcze przed zaleceniem terapii, mo e zastosowaç bezpieczniejszà dawk leku lub zastosowaç zupe nie inny lek. W badaniu opublikowanym przez American Journal of Medicine, cz stoêç wyst powania szkodliwego dzia ania leków Adverse Drug Reactions (ADRs), oceniono na 2,2 miliona przypadków u pacjentów hospitalizowanych, przy czym a zakoƒczy o si zgonem pacjenta. 1 Wtym samym, trwajàcym 40 lat badaniu nie stwierdzono znaczàcej zmiany w cz stoêci wyst powania ADRs pomimo post pu w medycynie. Testy oparte na badaniu genów stwarzajà potencjalnà mo liwoêç zmniejszenia wyst powania szkodliwych efektów ubocznych leków, umo liwiajàc bardziej racjonalny wybór leku i dobór jego dawki. Identyfikacja pacjentów lepiej nadajàcych si do zastosowania danej terapii ma równie powa ne znaczenie dla prób klinicznych nowych sposobów leczenia i terapeutyków. To z kolei powinno zbli yç nas do modelu leczenia dostosowanego do indywidualnego pacjenta, przy równoczesnym osiàgni ciu wi kszej skutecznoêci. Rodzina genów CYP450 a metabolizm leków Cytochrom P450 kodowany jest przez rodzin genów obecnà w prawie wszystkich ywych organizmach na Ziemi. Uwa a si, e geny te, odgrywajàce podstawowà rol w przemianach metabolicznych istniejà ju od ponad 3,5 miliarda lat. U cz owieka, enzymy kodowane przez geny CYP450 znaleêç mo na przede wszystkim w wàtrobie, gdzie metabolizujà leki, toksyny oraz inne obce substancje, które przedostajà si do organizmu. Dzia ajàc w mechanizmie okreêlanym jako metabolizm oksydacyjny, enzymy P450 zwi kszajà rozpuszczalnoêç w wodzie obcych zwiàzków chemicznych, co u atwia ich wydalanie. W przypadku leków, proces ten zmniejsza st enie zwiàzków terapeutycznych zwi kszajàc ich klirens, chocia w niektórych przypadkach jest etapem metabolicznym wymaganym do przekszta cenia nieaktywnego pro-leku w jego aktywny metabolit. Czynniki genetyczne i niegenetyczne, które wp ywajà na metabolizm SpoÊród wielu cz onków nadrodziny cytochromów P450, kilka enzymów nale àcych do rodzin CYP2 i CYP3 uwa anych jest za posiadajàce szczególne znaczenie dla metabolizmu leków. Ka dy z nich posiada inne cechy, które determinujà czy badanie ich zmiennoêci mo e nieêç ze sobà korzyêci kliniczne w zakresie u atwienia wyboru terapii lub dawkowania leku. Na przyk ad, enzym CYP3A4 obecny jest w wàtrobie w znacznie wi kszej obfitoêci ni inne cytochromy i bierze udzia w przemianie wi kszej liczby leków ni inne. Z drugiej strony, na aktywnoêç enzymu CYP3A4 dominujàcy wp yw majà czynniki Êrodowiskowe takie jak dieta i aktualnie stosowane Êrodki farmakologiczne ni dziedziczona zmiennoêç. W przeciwieƒstwie do tego dziedziczona zmiennoêç ma znaczny wp yw na aktywnoêç enzymu CYP2D6, co àcznie ze stosowanymi lekami mo e zmieniç aktywnoêç enzymu, a w konsekwencji zwi kszyç lub zmniejszyç skutecznoêç terapii lub wywo aç niepo àdane skutki uboczne. Ró nice w aktywnoêci enzymów CYP450, niezale nie od ich przyczyny (zmiennoêç genetyczna, czynniki Êrodowiskowe dieta, równoczesne terapie, p eç, wiek, stan zdrowia, st enia hormonów, schorzenia wàtroby, obecnoêç stanów zapalnych, stan od ywienia, cià a i inne) mogà wp ywaç na biodost pnoêç leku w organizmie. Tak wi c, ró nice w aktywnoêci enzymów CYP450 mogà wp ynàç na to, czy stosowany lek osiàgnie we krwi poziom terapeutyczny, oraz jak sprawnie usuwany b dzie z organizmu. W efekcie, pacjenci wykazywaç mogà bardzo du e ró nice w odpowiedzi na leki, szczególnie kiedy leczenie przebiega z udzia em wielu leków równoczeênie. Geny CYP2D6 i CYP2C19 W efekcie szeroko zakrojonych programów badawczych wiemy ju, e dziedzi- 6

7 maj 2008 LabForum czona zmiennoêç genów CYP2D6 i CYP2C19 mo e odgrywaç kluczowà rol w determinowaniu predyspozycji danego pacjenta w zakresie metabolizowania cz sto przepisywanych leków. To z kolei wià- e si ze zmiennoêcià odpowiedzi pacjenta. ZnajomoÊç tej zmiennoêci mo e znaleêç praktyczne zastosowanie do indywidualizacji terapii poprzez wybór lepiej nadajàcych si leków i w aêciwy dobór dawek. Powinno to poprawiç efekty leczenia zmniejszajàc efekty uboczne i zwi kszajàc skutecznoêç leku. Z innych zastosowaƒ wymieniç mo na dobór pacjentów podczas prób klinicznych, pod kàtem ich potencjalnych mo liwoêci metabolicznych dla osiàgni cia skuteczniejszego i bezpieczniejszego dawkowania leku, a tak e okreêlenia znaczenia zmiennoêci genetycznej CYP450 w programach rozwojowych dla nowych leków. Leki metabolizowane przez CYP2D6 i CYP2C19 Enzym kodowany przez gen CYP2D6 odgrywa g ównà rol w metabolizmie leków stosowanych w leczeniu ostrych przypadków depresji, schizofrenii, zaburzeƒ dwubiegunowych, chorób uk adu sercowo-naczyniowego leczonych beta-blokerami, zespo u nadpobudliwoêci psychoruchowej (ADHD) oraz innych. Enzym kodowany przez gen CYP2C19 metabolizuje wiele leków przeciwpadaczkowych, inhibitorów pompy protonowej, benzodwuazepiny i Êrodki przeciwmalaryczne. Zarówno enzym CYP2D6 jak i CYP2C19 biorà udzia w metabolizmie niektórych trójcyklicznych leków stosowanych w terapii antydepresyjnej. Pacjenci leczeni Êrodkami, które sà wolno metabolizowane przez enzymy CYP2D6 i CYP2C19 wykazujà zwi kszone ryzyko pojawienia si efektów toksycznych przy standardowym re ymie dawkowania, podczas gdy ultra-szybcy metabolizerzy mogà przy tych samych dawkach nie osiàgnàç st eƒ terapeutycznych we krwi. Inaczej wyglàda sytuacja w przypadku leków, u których za dzia anie terapeutyczne odpowiadajà g ównie ich aktywne metabolity. W tym przypadku, wolny metabolizer nie osiàgnie st enia terapeutycznego leku we krwi. CYP2C19 Inhibitory pompy protonowej Antykonwulsanty Inne Omeprazol Diazepam Amitriptylina Lansoprazol Fenytoina Klomipramina Pantoprazol Fenobarbital Cyklofosfamid Progesteron CYP2D6 Beta blokeryantydepresanty Ârodki Inne przeciwpsychotyczne Carvedilol Amitriptylina Haloperidol Kodeina Metoprolol Klomipramina Risperidon Dekstromethorfan Propafenon Desipramina Tioridazin Flekainid Timolol Imipramina Mexiletin Paroksetyna Ondansetron Tamoksyfen Tramadol Wenlafaksyna Cz stoêci wyst powania wariantów polimorficznych CYP2C19 i CYP2D6 zale à od warunków geograficznych i etnicznych Warianty genetyczne CYP2C19 i CYP2D6 (zjawisko polimorfizmu) wykazujà zmienny rozk ad w populacjach ludzkich w zale noêci od ich pochodzenia i po o enia geograficznego, przy czym niektóre typy polimorfizmów i allele bywajà unikalne tylko dla pewnych grup etnicznych. W przybli eniu 7% przedstawicieli rasy kaukaskiej nale y do s abych metabolizerów, podczas gdy tylko oko o 1 2% Azjatów i 2 4% Afrykanów wykazuje przynale noêç do tej kategorii 1,2. Mimo tego znaczne rozpowszechnienie kilku innych alleli o obni onej aktywnoêci jak CYP2D6*10 u Azjatów (50% przypadków), lub CYP2D6*17 i CYP2D6*29 (po oko o 30% dla ka dego allelu) w pewnych populacjach Afrykanów, prowadzi do wy szego udzia u procentowego metabolizerów poêrednich, z niskà aktywnoêcià enzymu. Chocia fenotypy o charakterze kraƒcowym takie jak s aby i ultraszybki majà najwi kszà szans wp yni cia na szybkoêç metabolizmu u danego pacjenta, to jak wykazano równie metabolizerzy poêredni mogà wykazywaç odmienne nasilenie metabolizmu w odniesieniu do pewnych leków 3. Z drugiej strony wiadomo, e oko- o 29% Etiopczyków, 10% mieszkaƒców Europy Po udniowej i 1 2% mieszkaƒców Europy Pó nocnej, dziedziczy zduplikowane geny CYP2D6, co w wielu przypadkach prowadzi do fenotypu metabolizera ultra-szybkiego 1. Przewa ajàcà wi kszoêç s abych metabolizerów CYP2C19 przypisaç mo na obecnoêci dwóch cz sto spotykanych alleli CYP2C19*2 i CYP2C19*3. Ka dy z nich na charakter polimorfizmu pojedynczych nukleotydów (single nucleotide polymorphism SNP) i powoduje brak aktywno- Êci enzymu. Efektem pierwszego jest wprowadzenie b du w ró nicowym sk adaniu genu (splicing), a drugiego pojawienie si kodonu STOP. Oba allele sà cz sto spotykane wêród Azjatów, gdzie oko o 13 23% wykazuje fenotyp s abego metabolizera 2. Fenotyp ten w odniesieniu do CYP2C19 wyst puje te u oko o 3 5% populacji Kaukaskiej i Afro-Amerykaƒskiej. Test AmpliChip CYP450 Test AmpliChip CYP450 jest pierwszym, opartym na mikromacierzach testem farmakogenomicznym. Znalaz y w nim zastosowanie dwie technologie majàce obecnie charakter z otego standardu PCR firmy Roche i technologia mikromacierzowa Affymetrix, zapewniajàc szerokà mo liwoêç okreêlania zmiennoêci w zakresie genów CYP2D6 i CYP2C19 oraz przewidywanie na podstawie genotypowania parametrów fenotypowych zwiàzanych z nimi aktywnoêci enzymatycznych, gdy zmiennoêç wyst pujàca w tych genach mo e byç przyczynà zmiennej aktywnoêci kodowanych enzymów. 7

8 LabForum maj 2008 Dla testu AmpliChip CYP450, przewidywane fenotypy sà nast pujàce: CYP2C19 s aby metabolizer (brak aktywnoêci enzymu) ekstensywny metabolizer ( normalna aktywnoêç enzymu) CYP2D6 s aby metabolizer (brak aktywnoêci enzymu) poêredni metabolizer (obni ona aktywnoêç enzymu) ekstensywny metabolizer ( normalna aktywnoêç enzymu) ultraszybki metabolizer (wy sza od normalnej aktywnoêç enzymu) Wynik badania okreêla si jako fenotyp predykcyjny, poniewa tak e inne czynniki dziedziczne i Êrodowiskowe mogà wp ywaç na to jak b dàce w spektrum dzia ania CYP2D6 i CYP2C19 leki metabolizowane sà przez organizm. Dla zapewnienia wysokiego stopnia dok adnoêci przewidywanego fenotypu pacjenta, test AmpliChip CYP450 wyposa ony zosta w unikalnà mo liwoêç wykrywania nie tylko obecnoêci duplikacji genu CYP2D6, ale tak e jest w stanie okreêliç który wariant (allel) genu zosta zduplikowany. Powy sza cecha jest istotna dla prawid owego wykrycia metabolizera typu ultraszybkiego i unikni cia potencjalnie b dnej klasyfikacji badanego pacjenta. OkreÊlenie fenotypu dokonywane jest zgodnie z diagramem, ukazujàcym okre- Êlone warianty genetyczne w ró nych kombinacjach i wynikajàcy z tego przewidywany genotyp dla ka dego analizowanego genu: 1. Kombinacja aktywnoêci enzymów kodowanych przez dwa allele CYP2C19 okreêla ca kowità aktywnoêç metabolicznà badanego osobnika. W przypadku CYP2C19, mamy dwa fenotypy: s aby metabolizer (poor metabolizer) P i ekstensywny metabolizer E. CYP2D6 2. OkreÊlenie przewidywanego fenotypu CYP2D6 opiera si na dziedziczonych genotypach. Kombinacja aktywnoêci enzymów kodowanych przez dwa allele CYP2D6 okreêla wypadkowà aktywnoêç metabolicznà dla danego osobnika. W przypadku genu CYP2D6 przewidywaç mo na cztery potencjalne fenotypy, (E ekstensywny, I poêredni, P s aby, U ultraszybki, N nieznany) natomiast na fenotyp rzeczywisty wp yw majà tak e ró ne czynniki dziedziczne i Êrodowiskowe. Ekstensywny metabolizer (extensive metabolizer EM) posiada co najmniej jeden, ale nie wi cej ni dwa normalnie funkcjonalne allele. PoÊredni metabolizer (intermediate metabolizer IM) posiada jeden allel o obni onej aktywnoêci i jeden allel o aktywnoêci zerowej. S aby metabolizer (poor metabolizer PM) posiada dwa allele zmutowane, w wyniku czego dochodzi do ca kowitej utraty aktywnoêci enzymu. Ultraszybki metabolizer (ultrafast metabolizer UM) posiada zwykle zwielokrotnionà liczb kopii (3 13) dzia ajàcych alleli, czego wynikiem jest nadmierna aktywnoêç enzymatyczna. Podsumowanie Test AmpliChip CYP450 po raz pierwszy, oferuje pe nà analiz genów CYP2D6 i CYP2C19 àcznie z identyfikacjà okre- Êlonych alleli duplikacyjnych genu w jednej 8-godzinnej procedurze diagnostycznej opartej na technologii mikromacierzy. Technologia Mikromacierzy Technologia i systemy macierzowe Affymetrix àczà w sobie techniki wytwarzania pó przewodników, chemi fazy sta ej, biologi molekularnà, programowanie komputerowe i robotyk. Technika fotolitografii i zaprogramowane nawarstwianie czàsteczka po czàsteczce z u yciem pobudzanej Êwiat em syntezy chemicznej i zastosowanie uk adu masek, umo liwia umieszczenie tysi cy okreêlonych sekwencji DNA w elementach o d ugoêci 25 nukleotydów na powierzchni mikromacierzy. Razem, te fragmenty DNA (zwane oligonukleotydami) upakowane tysiàcami w uk adzie jednakowych komórek o powierzchni 20µm 2 ka da, tworzà mikromacierz reprezentujàcà analizowany uk ad biologiczny. Mikromacierze zwane równie mikrozestawami sond, wytwarzane sà w procesie o charakterze cyklicznym. Wi kszych rozmiarów szklana p ytka, z której wycinane sà nast pnie indywidualne mikromacierze (chips), pokryta zostaje àcznikami posiadajàcymi fotowra - Zale noêç poziomu leku od fenotypu. Wp yw fenotypu na st enie leku we krwi pacjenta Nieporzàdane skutki uboczne St enie Poziom terapeutyczny Nieefektywny Czas S aby PoÊredni Ekstensywny Ultraszybki 8

9 maj 2008 LabForum Ka da 20 µm 2 komórka mikromacierzy zawiera 10 7 fragmentów DNA lub sond liwe grupy ochronne. Z kolei nak adana jest maska ods aniajàca tylko wybrane fragmenty mikromacierzy. NaÊwietlenie usuwa fotolabilne grupy ochronne, umo liwiajàc selektywne dodawanie czàsteczek tylko w miejscach, które uprzednio nie by y przys oni te. Nast pnie po zastosowaniu innej maski, powtarza si cykl naêwietlania i sprz gania chemicznego. W drodze kolejnych powtórzeƒ cyklu, zostaje zsyntetyzowany specyficzny zestaw oligonukleotydowych sond, przy czym po o enie ka dej z nich jest znane. Ka dy produkt AmpliChip zawiera wbudowane elementy nadmiarowe oraz szereg innych elementów kontroli jakoêci co zapewnia najwy szà wydajnoêç i niezawodnoêç dzia ania. Kompletna mikromacierz przyci ta do jej w aêciwych, niewielkich rozmiarów zostaje umieszczona w obudowie z tworzywa sztucznego umo liwiajàcà jej praktyczne wykorzystanie. AmpliChip CYP450 zawiera ponad ró nych sond oligonukleotydowych s u àcych do badania zarówno sensownych, jak i antysensownych nici zamplifikowanego fragmentu badanej próbki DNA. PiÊmiennictwo dost pne w redakcji. Ujemny wynik oznaczenia dimeru D w wykluczaniu nawracajàcej zakrzepicy y g bokich Suman W. Rathbun, MD, MS, Thomas L. Whitsett, MD i Gary E. Raskob, PhD, Uniwersytet Oklahoma Health Sciences Center Wst p: Wszystkie dost pne testy w diagnostyce zakrzepicy y g bokich (Z G) majà ograniczenia w wykluczaniu ostrej nawracajàcej Z G. Oznaczanie dimeru D w osoczu przy pomocy zautomatyzowanego ilo- Êciowego testu mo e byç przydatne jako bardzo szybki wykluczajàcy test u pacjentów z podejrzeniem nawracajàcej Z G. Cel: Ocena bezpieczeƒstwa zaniechania dodatkowych testów diagnostycznych i podawania heparyny u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D w czasie rozpoznania (z zastosowaniem zautomatyzowanego iloêciowego testu STA-Liatest D-di) niezale nie od objawów. Projekt: Prospektywne badanie kohortowe. Klinika: Akademickie centrum medyczne w USA. Pacjenci: 300 kolejnych pacjentów z podejrzeniem nawracajàcej Z G. Post powanie: Przy rozpoznaniu oznaczano st enie dimeru D. U pacjentów z ujemnym wynikiem tego oznaczenia zaniechano leczenia heparynà i nie przeprowadzano adnych dalszych badaƒ diagnostycznych w kierunku Z G jako elementu poczàtkowej oceny. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia dimeru D stosowano ultrasonografi uciskowà. Pomiary: Kryterium g ównego punktu koƒcowego by o rozpoznanie nowej objawowej ylnej 9

10 LabForum maj 2008 choroby zakrzepowo-zatorowej potwierdzonej poprzez badania diagnostyczne podczas 3 miesi cznego okresu obserwacji. Wyniki: W momencie rozpoznania wyniki oznaczenia dimeru D by y ujemne u 134 (45%; kohorta z ujemnym wynikiem testu), a dodatnie u 166 z 300 pacjentów obj tych badaniem. Nowà Z G potwierdzono przy pomocy ultrasonografii kompresyjnej u 54 ze 166 pacjentów. Wyniki badania metodà ultrasonografii by y prawid owe u 79, a nie rozstrzygajàce u 33 pacjentów. Po 3 miesiàcach obserwacji u 1 z 134 pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem testu potwierdzono ylnà chorob zakrzepowo-zatorowà (0,75% [95% CI, 0,02 4,09]). Definitywnie nie mo na by o wykluczyç ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas okresu obserwacji u 5 pacjentów z nawracajàcymi objawami koƒczyn dolnych i u 1 pacjenta z powodu zgonu. JeÊli by przyjàç, e u tych pacjentów wyst powa a ylna choroba zakrzepowo-zatorowa, to zapadalnoêç na t chorob podczas 3 miesi cznego okresu obserwacji wynosi aby 6,0% (CI, 2,6 11,4) (8 ze 134 pacjentów). Ograniczenia: Nie istnieje przyj ty referencyjny standard diagnostyczny dla nawracajàcej Z G. Nale y oceniç precyzj oszacowania cz stoêci wyst powania ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas okresu obserwacji oraz mo liwoêç ekstrapolacji wyników na inne oêrodki ni akademickie centrum medyczne. Wnioski: Oznaczanie dimeru D w osoczu przy u yciu zautomatyzowanego iloêciowego testu STA-Liatest D-di wydaje si prostà metodà wykluczenia ostrej nawracajàcej Z G u pacjentów objawowych. Wprowadzenie Ostra nawracajàca zakrzepica y g bokich (Z G) jest cz sto trudna do odró nienia od zespo u pozakrzepowego, a ka da z uznanych metod diagnostycznych posiada ograniczenia. Klinicznie u yteczny by by niezawodny test wykluczajàcy rozpoznanie. Wyniki U pacjentów z podejrzeniem nawracajàcej Z G oznaczano D-dimery. W przypadku ujemnego wyniku wstrzymywano lub wycofywano podawanie heparyny i nie przeprowadzano dodatkowych badaƒ niezale nie od objawów. Trzymiesi czny okres obserwacji wykaza niskà cz stoêç wyst powania potwierdzonej Z G (0,75% [95% CI, 0,02% 4,09%]) u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D. Znaczenie Oznaczanie dimeru D mo e wykluczyç potrzeb wykonywania dodatkowych badaƒ u do dwóch trzecich pacjentów diagnozowanych pod kàtem nawracajàcej Z G. Zakrzepica y g bokich to cz ste schorzenie dotykajàce ka dego roku ponad pacjentów w USA (1, 2).Objawy nawracajàcej Z G, obejmujàce ból lub obrz k koƒczyn dolnych, pomimo odpowiedniego leczenia przeciwkrzepliwego wyst pujà u jednej trzeciej chorych (3). Niewystarczajàca dok adnoêç rozpoznania klinicznego nie pozwala na odró nienie nowej, nawracajàcej Z G od zespo u pozakrzepowego, czy innych przyczyn bólu i obrz ku nóg. Potrzebne sà badania diagnostyczne, poniewa wykazano, e dwie trzecie pacjentów z klinicznym podejrzeniem nawracajàcej Z G nie ma ostrej zakrzepicy (4). Ostrà nawracajàcà Z G potwierdza si poprzez wykrycie 1) nowego nie poddajàcego si uciskowi segmentu ylnego w ultrasonografii uciskowej, 2) nowego nieprawid owego wyniku pletyzmografii impedancyjnej lub 3) nowego ubytku wype nienia w Êwietle naczynia we flebografii (3 5). Jednak e wszystkie dost pne testy diagnostyczne majà ograniczenia w wykluczaniu ostrej nawracajàcej Z G. Wyniki ultrasonografii kompresyjnej mogà byç stale nieprawid owe przez rok u 50% pacjentów i d u ej u innych (6 8). Do wykluczania nawracajàcej Z G przydatne jest àczne wykorzystanie pletyzmografii impedancyjnej i scyntygrafii znakowanego fibrynogenu koƒczyn dolnych (4, 9). Jednak pletyzmografia impedancyjna nie jest ju dost pna, a scyntygrafii koƒczyn dolnych z u yciem fibrynogenu znakowanego I 125 ju si nie stosuje z powodu wàtpliwoêci odnoênie mo liwoêci zaka enia wirusowego zwiàzanej z iniekcjà fibrynogenu. Flebografia równie posiada ograniczenia w wykluczaniu rozpoznania nawracajàcej Z G z powodu obliteracji i rekanalizacji wczeêniej chorobowo zmienionego segmentu ylnego lub niewype nionych segmentów ylnych (5). Obiecujàcym podej- Êciem jest wenografia z antagonistami receptora p ytkowego IIb/IIIa znakowanymi technetem, jednak ma ona powa ne ograniczenie zwiàzane ze zmiennoêcià wyników uzyskiwanych przez ró nych obserwatorów (10). Zatem wenografia wymaga dodatkowej oceny zanim b dzie zalecana. Z powodu ograniczeƒ dost pnych testów diagnostycznych w kierunku Z G istnieje zainteresowanie wykorzystaniem laboratoryjnego oznaczania dimeru D jako testu wykluczajàcego. Ostatnio dost pne sta y si zautomatyzowane, bardzo szybkie iloêciowe testy do wykrywania dimeru D w osoczu. Badania u pacjentów z podejrzeniem pierwszego epizodu ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wykaza y, e niektóre z tych testów sà wysoce czu e dla ostrej Z G, czy zatorowoêci p ucnej (11). Oznaczenie dimeru D stosowano bezpiecznie jako test wykluczajàcy u pacjentów z pierwszym epizodem Z G (12 14). Czu oêç testu STA-Liatest D-di (Diagnostica Stago, Asnieres-sur-Seine, Francja i Parsippany, New Jersey) wykazano na poziomie 96% do 100% u pacjentów z podejrzeniem pierwszego epizodu Z G lub objawowej zatorowoêci p ucnej (15, 16). Jednak e nie okreêlono bezpieczeƒstwa stosowania dimeru D jako testu wykluczajàcego u pacjentów z podejrzeniem nawracajàcej Z G. Je eli oznaczanie dimeru D mog oby byç bezpiecznie stosowane do wykluczania ostrej nawracajàcej Z G, zrealizowana zosta aby wa na, a obecnie niezaspokojona, potrzeba medyczna. PrzeprowadziliÊmy prospektywne badanie kohortowe pacjentów z klinicznym podejrzeniem nawracajàcej Z G. Jego celem by a ocena bezpieczeƒstwa zaniechania leczenia przeciwkrzepliwego oraz dodatkowych testów diagnostycznych u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D w momencie rozpoznania. Poniewa wszystkie standardowe badania diagno- 10

11 maj 2008 LabForum styczne majà ograniczenia w diagnozowaniu nawracajàcej Z G, a priori okreêliliêmy kryteria dla obecnoêci lub braku nawracajàcej Z G, a nast pnie prowadziliêmy obserwacj odleg à, aby oceniç istotnoêç ujemnych wyników oznaczeƒ dimeru D. METODY Pacjenci i protokó badania Badanie przeprowadziliêmy w klinice University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma University Medical Center oraz Veterans Affairs Medical Center. Instytucjonalna komisja etyczna z University of Oklahoma Health Sciences Center zatwierdzi a projekt badawczy. Wybrano kolejnych pacjentów z Z G w wywiadzie potwierdzonà badaniami diagnostycznymi. Do badania kwalifikowano pacjentów zg aszajàcych si z objawami nawracajàcej Z G koƒczyny dolnej i kierowanych przez swojego lekarza do kliniki naczyniowej lub laboratorium prowadzàcego nieinwazyjnà diagnostyk naczyniowà. Grupa badana obejmowa a pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych. Przyczyny wykluczenia z badania by y nast pujàce: 1) objawy Z G koƒczyny górnej, 2) zakrzepica y miednicy w wywiadzie, 3) niedawny zabieg chirurgiczny w obr bie miednicy, 4) centralna kaniula ylna za o ona na sta e (wk ucie przez koƒczyn górnà lub dolnà), 5) obecna cià- a lub poród mniej ni 1 miesiàc wcze- Êniej, 6) niemo noêç przeprowadzenia ultrasonografii uciskowej z powodu ograniczeƒ fizycznych lub technicznych, lub 7) niemo noêç wizyt lub powrotu na badania w okresie obserwacji. Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujàcych warfaryn lub otrzymujàcych krócej ni 24 godziny heparyn lub heparyn drobnoczàsteczkowà. U wszystkich zakwalifikowanych pacjentów, którzy udzielili Êwiadomà zgod, oznaczano dimer D z zastosowaniem STA-Liatest D-di. Zautomatyzowany test do oznaczeƒ dimeru D w osoczu przeprowadzano przy u yciu aparatu STA Compact Diagnostica Stago (Diagnostica Stago). Wynik ujemny zdefiniowano przed badaniem jako st enie dimeru D w osoczu równe 0,47 µg/ml lub mniej, zgodnie z zaleceniem producenta. Nast pnie po- st powano zgodnie z protoko em badania (Rycina). U wszystkich pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczeƒ dimeru D wstrzymywano lub odstawiano podawanie heparyny niefrakcjonowanej i drobnoczàsteczkowej, niezale nie od wyst pujàcych objawów. W tej grupie pacjentów kohorta z ujemnym wynikiem testu) nie wykonywano dodatkowych badaƒ pod kàtem Z G w trakcie prowadzonej wst pnej oceny nawracajàcej Z G. U wszystkich pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczeƒ dimeru D przeprowadzano ultrasonografi uciskowà. Wykonywano to poprzez uciêni cie y y i pomiar Êrednicy pozosta ej cz Êci y y zaczynajàc od y y udowej wspólnej powy ej wi zad a pachwinowego i przemieszczajàc si dystalnie w 1-cm odst pach do trójpodzia u w ydce. Wyniki ultrasonografii klasyfikowano jako prawid owe, jeêli wszystkie obrazowane segmenty ca kowicie poddawa y si uciskowi (6, 17). Nowà Z G diagnozowano poprzez obecnoêç albo nowego nie poddajàcego si uciskowi segmentu ylnego lub wzrost Êrednicy y y o ponad 4 mm (w porównaniu z ostatnim wynikiem badania ultrasonograficznego) (17). Badanie przeprowadza dyplomowany ultrasonografista naczyniowy, a wyniki interpretowa 1 z 2 internistów ze specjalizacjà w zakresie medycyny naczyniowej. Osoby te dysponowa y wiedzà na temat dost pnych wczeêniejszych wyników ultrasonograficznych oraz obrazu klinicznego. Obserwacja odleg a Wszyscy pacjenci zostali poinstruowani, aby w przypadku nowych objawów lub oznak zakrzepicy ylnej lub zatorowoêci p ucnej niezw ocznie skontaktowaç si z prowadzàcymi niniejsze badanie lub udaç si do oddzia u przypadków nag ych. Pacjenci byli rutynowo badani w klinice lub udzielali informacji telefonicznie w trakcie 3 miesi cy. Podczas tego kontaktu w okresie obserwacji zbierano wywiad chorobowy z czasu od w àczenia do badania. Omawianymi kwestiami by o ogólne poczucie zdrowia, charakterystyczne objawy ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym ból koƒczyn dolnych, tkliwoêç uciskowa, obrz k, ból w klatce piersiowej, dusznoêç i krwioplucie), hospitalizacja oraz przyjmowanie leków przeciwkrzepliwych. Wszyscy pacjenci, którzy podczas okresu obserwacji powrócili z klinicznym podejrzeniem zakrzepicy ylnej czy zatorowoêci p ucnej zostali poddani badaniom. Przy podejrzeniu Z G stosowano ultrasonografi uciskowà, pletyzmografi impedancyjnà lub flebografi. Przy podejrzeniu zatorowoêci p uc wykonywano scyntygrafi, spiralnà tomografi komputerowà lub angiografi p uc. Lekarz badajàcy pacjenta wybiera badania na podstawie obrazu klinicznego oraz lokalnej dost pnoêci. Kryterium g ównego punktu koƒcowego by o rozpoznanie nowej objawowej ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, Z G lub zatorowoêci p ucnej, potwierdzonej badaniami podczas 3 miesi cznego okresu obserwacji. Uznawano, e u wszystkich pacjentów spe niajàcych co najmniej jedno z kryteriów diagnostycznych dla Z G lub zatorowoêci p ucnej, w okresie obserwacji wyst powa a potwierdzona ylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Wybrano 3 miesi czny okres obserwacji, poniewa nieodpowiednie post powanie lecznicze w ostrej Z G powoduje du à cz stoêç nawrotów zakrzepicy y podczas nast pujàcych 3 miesi cy (18 20). Kryteria diagnostyczne stosowane do potwierdzenia lub wykluczenia obecnoêci nowej Z G lub zatorowoêci p ucnej w okresie obserwacji zosta y okreêlone przed badaniem. Kryteriami diagnostycznymi stosowanymi do potwierdzenia Z G podczas obserwacji by jakikolwiek z nast pujàcych wyznaczników: nowy nie poddajàcy si uciskowi segment wykryty w ultrasonografii uciskowej (5, 6, 17),nowy trwa y ubytek wype nienia w Êwietle naczynia zidentyfikowany we flebografii (4) lub nowy nieprawid owy wynik pletyzmografii impedancyjnej (4, 9). Wyniki ultrasonografii klasyfikowano jako nierozstrzygajàce, je eli nie poddawanie si uciskowi utrzymywa o si w tych samych segmentach ylnych, co w ostatnim wyniku badania ultrasonograficznego. Kryteriami diagnostycznymi stosowanymi do potwierdzenia zatorowoêci p ucnej podczas obserwacji by jakikolwiek z nast pujàcych wyznaczników: nowy scyntygram wentylacyjno-perfuzyjny p uc 11

12 LabForum maj 2008 spe niajàcy kryteria wysokiego prawdopodobieƒstwa (zaburzenia perfuzji >75% segmentu z niedopasowaniem perfuzyjno-dyfuzyjnym lub w obszarze prawid owych wyników w radiograficznym badaniu klatki piersiowej) (21), dodatni wynik spiralnej tomografii komputerowej (22),angiogram p ucny wykazujàcy sta y ubytek wype nienia w Êwietle naczynia (21) lub zatorowoêç p ucna stwierdzona w sekcji zw ok. Kryteriami diagnostycznymi stosowanymi do wykluczenia rozpoznania Z G w okresie obserwacji by y jakiekolwiek z nast pujàcych danych klinicznych: prawid owy wynik ultrasonografii uciskowej (tzn. wszystkie y y w pe ni poddajàce si uciskowi) (5,6,8,17), ujemny wynik flebografii (23) lub prawid owe wyniki w pletyzmografii impedancyjnej (4, 9). Kryterium diagnostycznym stosowanym do wykluczenia diagnozy zatorowoêci p ucnej w okresie obserwacji by o jedno z nast pujàcych: prawid owy scyntygram perfuzyjny p uc (24) lub brak nowych zaburzeƒ perfuzji w stosunku do ostatniej scyntygrafii p uc, ujemny wynik w angiografii p uc (24) lub wykluczenie zatorowoêci p ucnej w sekcji zw ok. punkt koƒcowy w 3 miesiàcach wst pna ocena Pacjenci z ujemnym wynikiem ozaczeƒ dimerów D (n=134; 45%) Wstrzymanie lub wycofanie heparyny lub LMWH Brak dodatkowych wst pnych badaƒ diagnostycznych 3-miesi czna obserwacja LMWH = heparyna drobnoczàsteczkowa; ZP = zatorowoêç p ucna Rycina. Protokó badania pacjentów z podejrzeniem nawracajàcej zakrzepicy y g bokich (Z G) Analiza statystyczna Przed rozpocz ciem badania na podstawie wczeêniejszych doniesieƒ (4, 9 13) wysnuto hipotez, e cz stoêç ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas okresu obserwacji u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczeƒ dimeru D wyniesie 2% lub mniej. OkreÊlono a priori, e poza ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D jako przydatnego testu wykluczajàcego, górna 95% granica przedzia u ufnoêci dla rzeczywistej cz stoêci ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w trakcie okresu obserwacji powinna byç ni sza ni 5%. Dok adny 95% CI dla faktycznej cz stoêci ylnej choroby zakrzepowo-zatoromeru D do oceny pacjentów z objawami czy oznakami Z G lub zatorowoêci p ucnej podczas obserwacji odleg ej. Wyniki wszystkich badaƒ diagnostycznych w kierunku Z G lub zatorowoêci p ucnej wykonywane w okresie obserwacji by y niezale nie weryfikowane przez 2 osoby, które nie zna y wyników oznaczeƒ dimeru D u pacjentów. Ka dy przypadek zgonu by analizowany niezale nie przez 2 specjalistów nie zaanga owanych w leczenie pacjenta. Przyczyn Êmierci okreêlano nie znajàc wyników oznaczeƒ dimeru D i ultrasonografii uciskowej przy w àczeniu do badania. NiezgodnoÊci pomi dzy specjalistami odnoênie orzeczenia o ylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w trakcie obserwacji lub przyczynie zgonu rozstrzygano na podstawie niezale nego Pacjenci z podejrzeniem nawracajàcej Z G (n=507) Pacjenci zakwalifikowani (n=368; 73%) Pacjenci obj ci badaniem (n=300) Oznaczenie dimerów D potwierdzenie ZP (n=1) podejrzenie ZP; wykluczona w badaniach (n=1) podejrzenie Z G; badania nierozstrzygajàce (n=5) podejrzenie Z G; wykluczona w badaniach (n=3) podejrzenie Z G; brak badaƒ (n=1) zgon (n=1) Ultrasonografia uciskowa Nie wyra ono zgody (n=68) Pacjenci z dodatnim wynikiem ozaczeƒ dimerów D (n=166; 55%) Zagadnienia metodologiczne i unikanie b dów systematycznych Do o ono staraƒ, aby uniknàç b du systematycznego. Poprzez w àczanie kolejnych kwalifikowanych pacjentów do badania zapobie ono stronniczoêci doboru próby. Podczas poczàtkowego okresu badaƒ unikni to b du dzi ki zdefiniowaniu kryteriów ujemnego wyniku oznaczenia dimeru D a priori, nie wykonywaniu flebografii czy ultrasonografii u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczeƒ dimeru D oraz dzi ki zaniechaniu podawania heparyny i heparyny drobnoczàsteczkowej wszystkim pacjentom z ujemnym wynikiem oznaczeƒ dimeru D niezale nie od objawów. Unikni to b du tak e przy diagnostyce podejrzenia (25) poprzez przeprowadzenie badaƒ u wszystkich pacjentów, którzy powrócili w trakcie okresu obserwacji z nowymi objawami sugerujàcymi Z G lub zatorowoêç p ucnà. Unikni to b du przy w àczaniu pacjentów do badania (25) dzi ki nie stosowaniu oznaczeƒ diorzeczenia trzeciego specjalisty. Za wynik uznawano decyzj wi kszoêci. 12

13 maj 2008 LabForum wej podczas okresu obserwacji wyliczono pos ugujàc si rozk adem dwumianowym. èród a finansowania i ich rola Badania finansowano z Oklahoma Center for Science and Technology Health Research Grant oraz National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute Research Career Training Award. Firma Diagnostica Stago dostarczy a odczynniki STA-Liatest D-dimer. èród a finansowania nie mia y wp ywu na opracowanie, przeprowadzenie i sprawozdanie badania, ani te na decyzj o przed o eniu manuskryptu do publikacji. WYNIKI Pacjenci i kohorty z badania Pomi dzy marcem 2000 a sierpniem 2003 roku badano ca kowità liczb 507 kolejnych pacjentów; zakwalifikowano 368 (73%), a wy àczono 139 pacjentów. Przyczyny wy àczenia z badania by y nast pujàce: objawy Z G koƒczyny górnej (n = 5), ostatnio przebyta operacja w obr bie miednicy (n = 4), centralna kaniula ylna za o ona na sta e (n = 26), cià a (n = 10), wiek poni ej 18 lat (n = 10), w àczenie do innego badania (n = 12), przyjmowanie heparyny drobnoczàsteczkowej (n = 25), niemo noêç udzielenia Êwiadomej zgody (n = 25), uwi zienie (n = 10), wytworzenie przetoki naczyniowej do hemodializ na koƒczynie górnej (n = 6) lub omy kowe wykonanie ultrasonografii przed oznaczaniem dimeru D (n = 6). Do badania w àczono 300 (81%) z 368 pacjentów spe niajàcych kryteria (68 nie wyrazi o zgody). Tabela 1 przedstawia demograficznà i klinicznà charakterystyk badanej grupy. Wyniki poczàtkowych badaƒ Z 300 pacjentów obj tych badaniem, u 134 (45%) wynik oznaczeƒ dimeru D by ujemny (kohorta z ujemnym wynikiem), a u 166 dodatni (Rycina). U 54 ze 166 pacjentów ultrasonografia uciskowa wykaza a nowà Z G (wszyscy mieli nowe segmenty ylne nie poddajàce si uciskowi), wyniki ultrasonografii by y prawid owe u 79 pacjentów, a nierozstrzygajàce u 33 pacjentów. ylna choroba zakrzepowo-zatorowa w trakcie okresu obserwacji adnego z pacjentów nie utracono z 3 miesi cznej obserwacji. Nie mo na by o uzyskaç bezpoêredniego kontaktu z dwoma pacjentami (1 z kohorty z ujemnym wynikiem i 1 z nowà Z G przy w àczeniu do badania). W tych przypadkach krewni, którzy niedawno ich widzieli zaêwiadczyli o zdrowiu obydwu pacjentów. Tabela 2. podsumowuje wyniki 3 miesi cznej obserwacji w kohorcie z ujemnym wynikiem. Jedenastu pacjentów z tej kohorty mia o podejrzenie ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie obserwacji (Tabela 3.). Potwierdzona ylna choroba zakrzepowo-zatorowa wyst powa a u jednego ze 134 pacjentów (0,75% [CI, 0,02% 4,09%]). Pacjent ten otrzy- Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna Charakterystyka Pacjenci Pacjenci z ujemnym Pacjenci z dodatnim (n= 300) wynikiem oznaczeƒ wynikiem oznaczeƒ dimeru D (n= 134) dimeru D (n= 166) Dane demograficzne Êredni wiek (przedzia ), Y 55 (21 88) 51 (21 88) 58 (22 84) m czyêni, n (%) 167 (56) 64 (48) 103 (62) kobiety, n (%) 133 (44) 70 (52) 63 (38) pacjenci hospitalizowani, n (%) 56 (19) 13 (10) 43 (26) pacjenci ambulatoryjni, n (%) 244 (81) 121 (90) 123 (74) przyjmujàcy warfaryn w momencie rozpoznania, n (%) 139 (46) 75 (56) 64 (39) filtr ylny, n (%) 22 (7) 10 (8) 12 (7) Objawy w momencie rozpoznania, n (%) obrz k 246 (82) 110 (82) 136 (82) ból 249 (83) 111 (83) 138 (83) tkliwoêç uciskowa 248 (83) 111 (83) 137 (83) ból lub tkliwoêç uciskowa lub obrz k 300 (100) 134 (100) 166 (100) Dane kliniczne, n (%) hospitalizacja w poprzedzajàcych 6 mies. 98 (33) 38 (28) 60 (36) zabieg chirurgiczny w poprzedzajàcych 6 mies. 57 (19) 21 (16) 36 (22) uraz nóg w poprzedzajàcych 6 mies. 43 (14) 16 (12) 27 (16) nowotwór 56 (19) 22 (16) 34 (20) CHF 28 (9) 8 (6) 20 (12) unieruchomienie w poprzedzajàcym miesiàcu 27 (9) 7 (5) 20 (12) cià a w poprzedzajàcym roku 8 (3) 6 (4) 2 (1) ylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie rodzinnym 69 (23) 32 (24) 37 (22) CHF = zastoinowa niewydolnoêç serca 13

14 LabForum maj 2008 Tabela 2. Podsumowanie wyników w 3 miesiàcu obserwacji w kohorcie z ujemnym wynikiem p uc spe niajàca kryteria wysokiego prawdopodobieƒstwa. PoÊród pozosta ych 10 pacjentów badania diagnostyczne wykluczy y ostrà ylnà chorob zakrzepowo-zapunkt koƒcowy pacjenci (n= 134) [95% CI], n (%) potwierdzona ylna choroba zakrzepowo-zatorowa 1 (0,75 [0,02 4,09]) podejrzenie ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej; nierozstrzygajàce badania diagnostyczne 5 (3,73) zgon 1 (0,75 [0,02 4,09]) mywa warfaryn w czasie rozpoznania, ale przerwa przyjmowanie i 6 tygodni póêniej dosz o do zatorowoêci p ucnej; obecnoêç zatoru potwierdzi a scyntygrafia torowà u 4 pacjentów, by y nierozstrzygajàce u 5 pacjentów i niewykonane u 1 pacjenta. Ten ostatni pacjent przyjmowa warfaryn (znormalizowany wspó czynnik mi dzynarodowy, INR, 3,5) przez 61 dni w momencie rozpoznania, a lekarz zadecydowa o nie wykonywaniu badaƒ diagnostycznych. Póêniej, po zakoƒczeniu 3 miesi cznego okresu obserwacji (101 dni po w àczeniu do badania), u pacjenta rozwin a si nowa Z G, którà potwierdzono z zastosowaniem ultrasonografii uciskowej. Ten epizod nastàpi po wcze- Êniej zdefiniowanej 3 miesi cznej obser- Tabela 3. Charakterystyka pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem z podejrzeniem nawracajàcej ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie obserwacji* numer czas do warfaryna/inr nowy czynnik wyniki badaƒ dodatkowe leczenie pacjenta podejrzewanego w czasie ryzyka ylnej diagnostycznych przeciwkrzepliwe epizodu (dni podejrzewanego chorobyi punkt koƒcowy od w àczenia epizodu zakrzepowodo badania) zatorowej podejrzenie Z G R147 7 bez warfaryny hospitalizacja USG prawid owa brak R bez warfaryny brak nowego USG nierozstrzygajàca brak czynnika ryzyka R bez warfaryny brak nowego PI prawid owa brak czynnika ryzyka R warfaryna/3,6 ablacja endometrium USG nierozstrzygajàca brak R bez warfaryny brak nowego USG prawid owa brak czynnika ryzyka R warfaryna/ brak nowego USG nierozstrzygajàca brak brak INR czynnika ryzyka R warfaryna/3,5 nieprzestrzeganie nie wykonano badaƒ brak zaleceƒ przez pacjenta R warfaryna/1,5 brak nowego USG nierozstrzygajàca brak czynnika ryzyka R warfaryna/1,6 upadek na kolana USG nierozstrzygajàca leczenie LMWH z przywróceniem INR do wartoêci >2.0 podejrzenie ZP R bez warfaryny/1,2 wycofanie leczenia scyntygram brak warfarynà 72 h przed perfuzyjny p uc; w àczeniem do badania brak nowych zaburzeƒ z powodu krwawienia R bez warfaryny przerwanie leczenia scyntygram p uc spe niajàcy leczenie LMWH warfarynà 7 dni kryteria wysokiego i warfarynà po w àczeniu do badania prawdopodobieƒstwa *Z G = zakrzepica y g bokich; INR = znormalizowany wspó czynnik mi dzynarodowy; PI = pletyzmografia impedancyjna; LMWH = heparyna drobnoczàsteczkowa; ZP = zatorowoêç p ucna; USG = ultrasonografia. nierozstrzygajàca = nieprawid owa z utrzymujàcym si nie poddawaniem si uciskowi w tych samych segmentach ylnych, co w ostatnim wyniku badania ultrasonograficznego. brak = nie podawano heparyny ani LMWH i nie by o dodatkowych objawowych epizodów zakrzepicy podczas 3 miesi cy. 14

15 maj 2008 LabForum wacji; jeêli jednak uwzgl dniç go w analizie, to cz stoêç potwierdzonej ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wyniesie 1,5% (CI, 0,18% 5,3%) (2 ze 134 pacjentów). WÊród 11 pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem testu z podejrzeniem ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas obserwacji 7 otrzymywa o warfaryn w czasie w àczenia do badania. ylna choroba zakrzepowo-zatorowa potwierdzona badaniami diagnostycznymi wystàpi a u 4 (2,4%) ze 166 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia dimeru D przy w àczeniu (1 z prawid owymi wynikami w ultrasonografii uciskowej przy w àczeniu do badania i 3 z Z G przy w àczeniu do badania). Zgony w okresie obserwacji SzeÊciu pacjentów zmar o w podczas trwania badania; 1 z nich nale a do kohorty z ujemnym wynikiem testu. Ten pacjent by 44-letnim m czyznà z wrodzonà hipoplazjà y, nawracajàcà Z G i hipercholesterolemià w wywiadzie. W czasie w àczenia do badania przyjmowa warfaryn i mia INR na poziomie 2,0. Mia równie przepisanà simwastatyn, ale nie przyjmowa tego leku przez kilka tygodni. Osiem tygodni po w àczeniu do badania pacjent zmar w domu. Nie przeprowadzono sekcji zw ok, a w Êwiadectwie zgonu jako przyczyn Êmierci wymieniono ostrà niewydolnoêç wieƒcowà. JeÊli by przyjàç, e oprócz 5 pacjentów z nierozstrzygajàcymi wynikami badaƒ diagnostycznych, u zmar ego pacjenta z kohorty z ujemnym wynikiem testu (Tabela 3) oraz 1 pacjenta z nawracajàcymi objawami koƒczyn dolnych, ale bez badaƒ diagnostycznych (Rycina), u dosz o do ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, to cz stoêç nowej ChZZ w 3 miesi cznym okresie obserwacji w kohorcie z ujemnym wynikiem wynios aby 6,0% (CI, 2,6% 11,4%) (8 ze 134 pacjentów). Przyczynami zgonów 5 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczeƒ dimeru D by ostry zawa mi Ênia sercowego (6 dni po w àczeniu do badania), udokumentowana posocznica gram-ujemna (17 dni po w àczeniu do badania), przerzutowy rak Êlinianki przyusznej (11 tygodni po w àczeniu do badania), ostra bia aczka szpikowa (12 tygodni po w àczeniu do badania) i posocznica (9 tygodni po w àczeniu do badania). DYSKUSJA U chorych z podejrzeniem nawracajàcej Z G zautomatyzowany test do oznaczeƒ dimeru D, STA-Liatest D-di, zastosowany jako pojedyncza metoda diagnostyczna mo e stanowiç atwy sposób wykluczania ostrej nawracajàcej Z G. Istnieje niska cz stoêç (0,75% [CI, 0,02% 4,09%]) potwierdzonej objawowej ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po 3 miesiàcach obserwacji pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D w momencie rozpoznania. Wynik testu STA-Liatest D-di by ujemny w momencie rozpoznania u 45% pacjentów (CI, 39,0% 50,5%), co stanowi o jego wysokiej przydatnoêci klinicznej, dzi ki unikaniu koniecznoêci dodatkowych badaƒ diagnostycznych i leczenia heparynà. Koszt testu STA-Liatest D-di dla p atnika instytucjonalnego wynosi oko o 20 USD, podczas gdy koszty ultrasonografii zwykle przekraczajà 200 USD. Akceptowalnà górnà granicà dla cz sto- Êci ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas okresu obserwacji u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D pozostaje ocena kliniczna danego pacjenta. Rokowanie w czasie obserwacji pacjentów z niniejszego badania z ujemnym wynikiem oznaczenia dimeru D jest podobne do rokowania pacjentów z àcznymi ujemnymi wynikami pletyzmografii impedancyjnej i scyntygrafii koƒczyn dolnych z fibrynogenem (4) ; jest ono równie podobne do rokowania pacjentów z ujemnymi wynikami flebografii (23). Autorzy pracy uwa- ajà, e oznaczanie dimeru D jest przydatnym uzupe nieniem mo liwoêci diagnostycznych przy podejrzeniu nawracajàcej Z G, szczególnie w Êwietle ograniczeƒ i zagro eƒ obecnie dost pnych alternatywnych podejêç diagnostycznych oraz ryzyka leczenia przeciwkrzepliwego (26). Wells i wsp. (27) zastosowali po àczenie oznaczania dimeru D z klinicznym modelem przedtestowego prawdopodobieƒstwa celem zaniechania badaƒ ultrasonograficznych oraz leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z niskim prawdopodobieƒstwem wystàpienia Z G oszacowanym w modelu klinicznym. Wi kszoêç pacjentów (82%) obj ta tym badaniem mia- a podejrzenie pierwszego epizodu ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (27). Z G w wywiadzie jest kryterium w modelu klinicznym, które dobitnie przemawia na niekorzyêç klasyfikacji do niskiego prawdopodobieƒstwa a priori (27).Dlatego wed ug modelu klinicznego Wellsa wielu pacjentów z podejrzeniem nawracajàcej Z G nie b dzie klasyfikowanych do grupy o niskim prawdopodobieƒstwie i u tych pacjentów nadal b dzie wymagane wykonanie badania ultrasonograficznego. Natomiast niniejsze badanie by o ca kowicie skupione na pacjentach z podejrzeniem nawracajàcej Z G. Wykorzystano w nim wyniki oznaczeƒ dimeru D w celu ustalenia post powania bez potrzeby klinicznego modelu przedtestowego prawdopodobieƒstwa. Niniejsze badanie wykazuje kilka ograniczeƒ. Po pierwsze nie mo na by o definitywnie wykluczyç ani potwierdziç obecno- Êci ostrej nawracajàcej ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie obserwacji u 7 pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem. Odzwierciedla to praktyczne ograniczenie dost pnych metod diagnostycznych oraz brak referencyjnego standardu diagnostycznego dla nawracajàcej Z G. W niniejszej pracy wykorzystano najnowoczeêniejsze metody diagnostyczne. JeÊli nawet tych 7 pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem uzna si za majàcych ylnà chorob zakrzepowo-zatorowà, to cz stoêç jej wyst powania przy 6,0% (8 ze 134 pacjentów) pozostaje niska. Ta cz stoêç jest znacznie ni sza ni spodziewana 20% cz stoêç objawowych nawracajàcych epizodów zakrzepicy w trakcie 3 miesi cy po rozpoznaniu ostrej Z G u pacjentów poddanych nieefektywnemu leczeniu (18 20). A zatem, je eli wielu pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem testu faktycznie wyst powa a Z G przy w àczeniu do badania, to oczekiwano by znacznie wy szej cz stoêci ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w trakcie 3 miesi cznego okresu obserwacji. Po drugie, 56% pacjentów z kohorty z ujemnym wynikiem otrzymywa o warfaryn w momencie rozpoznania. Ponownie, w praktyce przedstawia to rzeczywistoêç dla pacjentów z Z G w wywiadzie. Zadecydowano o w àczeniu pacjentów przyjmujàcych 15

16 warfaryn, aby wyniki by y mo liwe do uogólnienia na praktyk klinicznà. Jest prawdopodobne, e leczenie warfarynà mog o spowodowaç fa szywie ujemne wyniki oznaczeƒ dimeru D. Aby definitywnie okre- Êliç, czy na istotnoêç ujemnego wyniku oznaczenia dimeru D w wykluczaniu ostrej nawracajàcej Z G ma wp yw dzia anie antykoagulacyjne warfaryny, nale y przeprowadziç dodatkowe badania. Po trzecie, niniejsze wyniki upowa niajà do oszacowania cz sto- Êci objawowej ylnej choroby zakrzepowo- -zatorowej podczas 3 miesi cy od otrzymania ujemnego wyniku oznaczenia dimeru D w zakresie od oko o 1% do 11%. Aby uzyskaç bardziej precyzyjne oszacowanie rzeczywistej zachorowalnoêci, nale y przeprowadziç wi cej badaƒ na du ej grupie pacjentów. I wreszcie, niniejsze badanie by o przeprowadzone w akademickim centrum me- dycznym i ekstrapolacj naszych wyników na inne kliniki wymaga dodatkowej oceny. Podsumowujàc, zautomatyzowane oznaczanie dimeru D, STA-Liatest D-di, okazuje si nieskomplikowanà metodà o wysokiej przydatnoêci klinicznej w wykluczaniu ostrej nawracajàcej Z G u pacjentów, u których istnieje podejrzenie takiego rozpoznania. PiÊmiennictwo dost pne w redakcji. Z cukrzycà mo na normalnie yç Szacuje si, e w Polsce na cukrzyc choruje ponad 2 miliony osób. Blisko po owa z nich w ogóle nie wie o swojej chorobie. Pacjenci cz sto zg aszajà si do lekarza dopiero wtedy, gdy cukrzyca jest ju w bardzo zaawansowanym stadium. Diabetolodzy ostrzegajà, e choroba ta wymaga skrupulatnego i sta ego leczenia, w przeciwnym razie mo e doprowadziç do niebezpiecznych powik aƒ np. mia d ycy prowadzàcej do chorób uk adu krà- enia, uszkodzenia oczu, nerek, stopy cukrzycowej, które mogà byç przyczynà trwa ego inwalidztwa lub Êmierci. Pierwszà i podstawowà zasadà, której powinien przestrzegaç diabetyk, jest samokontrola, czyli m.in. pomiar poziomu cukru we krwi. Nale y to robiç o okreêlonych porach: na czczo, bezpoêrednio przed g ównymi posi kami i dwie godziny po nich oraz ok. trzeciej w nocy, gdy wtedy poziom cukru jest najni szy. Wa ne jest poza tym cz ste badanie przed snem, co pomaga w zapobieganiu nocnym niedocukrzeniom. Ostatnie zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego podkre- Êlajà koniecznoêç wykonania pe nego profilu dobowego glukozy co najmniej raz w tygodniu przez pacjenta przyjmujàcego insulin i raz w miesiàcu u chorego otrzymujàcego wy àcznie leki doustne. Jak wiedzà osoby z cukrzycà, leczenie wymaga du ej samodyscypliny i bywa doêç ucià liwe, ale samokontrola jest niezb dna, gdy u atwia lekarzowi prowadzàcemu dobraç najodpowiedniejszy dla pacjenta sposób leczenia, a to z kolei umo liwia lepsze wyrównanie metaboliczne oraz znaczàco ogranicza ryzyko powik aƒ cukrzycy. Poziom glukozy we krwi mierzy si za pomocà glukometru. Nowoczesne urzàdzenia tego typu sà proste w obs udze, dyskretne (ma e rozmiary) i co najwa niejsze pozwalajà szybko i bezboleênie wykonaç precyzyjne badanie w warunkach domowych. Dok adny wynik uzyskuje si ju w ciàgu kilku sekund wystarczy do aparatu w o yç pasek testowy, nanieêç niewielkà kropl krwi na pole testowe i po chwili odczytaç wynik na wyêwietlaczu. Firma Roche Diagnostics ju od ponad 30 lat dostarcza szerokà gam innowacyjnych rozwiàzaƒ w zakresie monitorowania przebiegu cukrzycy. Du ym uznaniem wêród osób z cukrzycà cieszy si nasz glukometr Accu- -Chek Active, o czym Êwiadczy sprzeda ponad 10 milionów tych aparatów na ca- ym Êwiecie. Polscy pacjenci równie doceniajà sprawdzonà jakoêç, laboratoryjnà dok adnoêç i nowoczesne wzornictwo tego glukometru. Ponad po owa osób z cukrzycà w Polsce u ywa systemu Accu- -Chek Active w codziennej samokontroli. Wychodzàc naprzeciw rosnàcym oczekiwaniom pacjentów firma Roche Diagnostics Polska rozszerzy a swojà ofert produktowà i od lutego tego roku rozpocz a sprzeda kolejnego systemu monitorowania cukrzycy Accu-Chek Go. Jest to nowoczesny aparat, który mierzy glikemi w sposób precyzyjny i wiarygodny, co potwierdzi o w swoich badaniach kilka niezale nych oêrodków naukowych w Niemczech. Accu-Chek Go wyró nia sposób pobierania próbki krwi za pomocà kapilary oraz przycisk do usuwania zu ytego paska testowego, co zapewnia wi ksze bezpieczeƒstwo i komfort pomiaru. Ponadto glukometr ten jest wyposa ony w wiele dodatkowych funkcji u atwiajàcych pacjentom kontrolowanie swojej choroby. WÊród nich na uwag zas uguje funkcja budzika, która przypomina pacjentowi do czterech razy na dob o koniecznoêci wykonania pomiaru oraz mo liwoêç zdefiniowania w asnego zakresu docelowego glikemii, co na pewno u atwi szybkà analiz wyników. Niewàtpliwà zaletà tego aparatu dla osób niewidomych i s abowidzàcych jest opcja dêwi kowego odczytu wyników. COBAS i LIFE NEEDS ANSWERS sà znakami towarowymi nale àcymi do Roche 2008 Roche Diagnostics Roche Diagnostics Polska Sp. z o.o. Opracowanie techniczne: El bieta Czarnacka DTP: Iwona Domaga a-p awny Przygotowanie do druku i druk: A.R.-W. Arkadiusz Grzegorczyk,

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych.

Bardziej szczegółowo

VADEMECUM. Rehabilitacja. Rehabilitacja w warunkach ambulatoryjnych. Rehabilitacja w warunkach domowych

VADEMECUM. Rehabilitacja. Rehabilitacja w warunkach ambulatoryjnych. Rehabilitacja w warunkach domowych Rehabilitacja Rehabilitacja to kompleksowe post powanie, które ma na celu przywrócenie pe nej lub mo liwej do osi gni cia sprawno ci zycznej i psychicznej, zdolno ci do pracy i zarobkowania oraz zdolno

Bardziej szczegółowo

warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz

warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz warsztató OMNM ar n medk oafał ptaszewskii mgr goanna tieczorekjmowiertowskai mgr Agnieszka jarkiewicz } Pacjent w badaniu klinicznym a NFZ } Kalkulacja kosztów } Współpraca z zespołem badawczym jak tworzyć

Bardziej szczegółowo

PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA

PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA PRZYJĘCIE NA LECZENIE DO SZPITALA (Część 3 Ustawy o zdrowiu psychicznym z 1983 roku [Mental Health Act 1983]) 1. Imię i nazwisko pacjenta 2. Imię i nazwisko osoby sprawującej opiekę nad pacjentem ( lekarz

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia

Bardziej szczegółowo

Instalacja. Zawartość. Wyszukiwarka. Instalacja... 1. Konfiguracja... 2. Uruchomienie i praca z raportem... 4. Metody wyszukiwania...

Instalacja. Zawartość. Wyszukiwarka. Instalacja... 1. Konfiguracja... 2. Uruchomienie i praca z raportem... 4. Metody wyszukiwania... Zawartość Instalacja... 1 Konfiguracja... 2 Uruchomienie i praca z raportem... 4 Metody wyszukiwania... 6 Prezentacja wyników... 7 Wycenianie... 9 Wstęp Narzędzie ściśle współpracujące z raportem: Moduł

Bardziej szczegółowo

Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych. Wykład 3

Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych. Wykład 3 Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych Wykład 3 Tablice decyzyjne Spójnośd tablicy decyzyjnej Niespójna tablica decyzyjna Spójnośd tablicy decyzyjnej - formalnie Spójnośd TD a uogólniony

Bardziej szczegółowo

USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)

USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity) Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art.

Bardziej szczegółowo

Podstawowe pojęcia: Populacja. Populacja skończona zawiera skończoną liczbę jednostek statystycznych

Podstawowe pojęcia: Populacja. Populacja skończona zawiera skończoną liczbę jednostek statystycznych Podstawowe pojęcia: Badanie statystyczne - zespół czynności zmierzających do uzyskania za pomocą metod statystycznych informacji charakteryzujących interesującą nas zbiorowość (populację generalną) Populacja

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 229 14531 Poz. 1916 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW. z dnia 12 grudnia 2002 r.

Dziennik Ustaw Nr 229 14531 Poz. 1916 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW. z dnia 12 grudnia 2002 r. Dziennik Ustaw Nr 229 14531 Poz. 1916 1916 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW z dnia 12 grudnia 2002 r. zmieniajàce rozporzàdzenie w sprawie wzorów deklaracji podatkowych dla podatku od towarów i us ug oraz

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska Zarządzanie projektami wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska 1 DEFINICJA PROJEKTU Zbiór działań podejmowanych dla zrealizowania określonego celu i uzyskania konkretnego, wymiernego rezultatu produkt projektu

Bardziej szczegółowo

Automatyczne Systemy Infuzyjne

Automatyczne Systemy Infuzyjne Automatyczne Systemy Infuzyjne Wype nienie luki Nie ma potrzeby stosowania skomplikowanych i czasoch onnych udoskonaleƒ sprz tu infuzyjnego wymaganych do specjalistycznych pomp. Pompy towarzyszàce pacjentowi

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA EDUKACJI NARODOWEJ 1) z dnia 19 marca 2009 r.

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA EDUKACJI NARODOWEJ 1) z dnia 19 marca 2009 r. Dziennik Ustaw Nr 52 4681 Poz. 421 421 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA EDUKACJI NARODOWEJ 1) z dnia 19 marca 2009 r. w sprawie sta u adaptacyjnego i testu umiej tnoêci w toku post powania o uznanie kwalifikacji

Bardziej szczegółowo

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie

Bardziej szczegółowo

Rozp. w sprawie pobierania, przechowywania i przeszczepiania

Rozp. w sprawie pobierania, przechowywania i przeszczepiania Rozp. w sprawie pobierania, przechowywania i przeszczepiania Dz. U. 2009 nr 213. Data publikacji: 16 grudnia 2009 r.poz. 1656 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 4 grudnia 2009 r. w sprawie szczegółowych

Bardziej szczegółowo

Rekrutacją do klas I w szkołach podstawowych w roku szkolnym 2015/2016 objęte są dzieci, które w roku 2015 ukończą:

Rekrutacją do klas I w szkołach podstawowych w roku szkolnym 2015/2016 objęte są dzieci, które w roku 2015 ukończą: Załącznik nr 1 do Zarządzenia nr 2/2015 Dyrektora Szkoły Podstawowej nr 1 w Radzyniu Podlaskim z dnia 27 lutego 2015 r. Regulamin rekrutacji uczniów do klasy pierwszej w Szkole Podstawowej nr 1 im. Bohaterów

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE RADY MINISTRÓW. z dnia 30 lipca 2002 r.

ROZPORZÑDZENIE RADY MINISTRÓW. z dnia 30 lipca 2002 r. 1115 ROZPORZÑDZENIE RADY MINISTRÓW z dnia 30 lipca 2002 r. w sprawie wykazu chorób zawodowych, szczegó owych zasad post powania w sprawach zg aszania podejrzenia, rozpoznawania i stwierdzania chorób zawodowych

Bardziej szczegółowo

Umowy Dodatkowe. Przewodnik Ubezpieczonego

Umowy Dodatkowe. Przewodnik Ubezpieczonego Umowy Dodatkowe Przewodnik Ubezpieczonego Umowy dodatkowe sà uzupe nieniem umowy ubezpieczenia na ycie. Za cz sto niewielkà sk adk mo esz otrzymaç dodatkowà ochron. Dzi ki temu Twoja umowa ubezpieczenia

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia.

Bardziej szczegółowo

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry (Plany lekcyjne) AUTORZY FINANSOWANIE: Plan lekcyjny dla modułu 3 Rak skóry bez tajemnic I. Wprowadzenie

Bardziej szczegółowo

Proces wprowadzania nowo zatrudnionych pracowników

Proces wprowadzania nowo zatrudnionych pracowników Proces wprowadzania nowo zatrudnionych pracowników poradnik dla bezpoêredniego prze o onego wprowadzanego pracownika WZMOCNIENIE ZDOLNOÂCI ADMINISTRACYJNYCH PROJEKT BLIèNIACZY PHARE PL03/IB/OT/06 Proces

Bardziej szczegółowo

DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15

DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania

Bardziej szczegółowo

Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju

Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Art.1. 1. Zarząd Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju, zwanego dalej Stowarzyszeniem, składa się z Prezesa, dwóch Wiceprezesów, Skarbnika, Sekretarza

Bardziej szczegółowo

KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE

KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW. z dnia 31 marca 2003 r.

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA FINANSÓW. z dnia 31 marca 2003 r. Dziennik Ustaw Nr 56 3690 Poz. 502 i 503 6. Posiedzeniu Rady przewodniczy Przewodniczàcy lub zast pca Przewodniczàcego. 7. 1. W sprawach nale àcych do jej zadaƒ Rada rozpatruje sprawy i podejmuje uchwa

Bardziej szczegółowo

WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL

WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej d2)opis OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112772 (22) Data zgłoszenia: 29.11.2001 EGZEMPLARZ ARCHIWALNY (19) PL (n)62894 (13)

Bardziej szczegółowo

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie

Bardziej szczegółowo

Załączniki do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 18 lutego 2011 r. Załącznik nr 1

Załączniki do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 18 lutego 2011 r. Załącznik nr 1 Załączniki do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 18 lutego 2011 r. Załącznik nr 1 2. Program profilaktyki raka szyjki macicy Program profilaktyki raka szyjki macicy - etap podstawowy - pobranie materiału

Bardziej szczegółowo

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important

Bardziej szczegółowo

INSTRUKCJA OBSŁUGI URZĄDZENIA: 0101872HC8201

INSTRUKCJA OBSŁUGI URZĄDZENIA: 0101872HC8201 INSTRUKCJA OBSŁUGI URZĄDZENIA: PZ-41SLB-E PL 0101872HC8201 2 Dziękujemy za zakup urządzeń Lossnay. Aby uŝytkowanie systemu Lossnay było prawidłowe i bezpieczne, przed pierwszym uŝyciem przeczytaj niniejszą

Bardziej szczegółowo

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA WAD KOŃCZYN DOLNYCH U DZIECI I MŁODZIEŻY A FREQUENCY APPEARANCE DEFECTS OF LEGS BY CHILDREN AND ADOLESCENT Zeszyty Naukowe Wyższej Szkoły Pedagogiki i Administracji w Poznaniu Nr 3 2007 Grażyna Szypuła, Magdalena Rusin Bielski Szkolny Ośrodek Gimnastyki Korekcyjno-Kompensacyjnej im. R. Liszki w Bielsku-Białej

Bardziej szczegółowo

1. Najnowsze dane dotyczące zapotrzebowania energetycznego w okresie wzrostu

1. Najnowsze dane dotyczące zapotrzebowania energetycznego w okresie wzrostu 1. Najnowsze dane dotyczące zapotrzebowania energetycznego w okresie wzrostu Im wi kszy pies doros y, tym proporcjonalnie mniejsza waga urodzeniowa szczeni cia. Waga nowonarodzonego szczeni cia rasy Yorkshire

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18 Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł

Bardziej szczegółowo

Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania).

Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). Strategia rozwoju kariery zawodowej - Twój scenariusz (program nagrania). W momencie gdy jesteś studentem lub świeżym absolwentem to znajdujesz się w dobrym momencie, aby rozpocząć planowanie swojej ścieżki

Bardziej szczegółowo

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN przeprowadzania okresowych ocen pracowniczych w Urzędzie Miasta Mława ROZDZIAŁ I

REGULAMIN przeprowadzania okresowych ocen pracowniczych w Urzędzie Miasta Mława ROZDZIAŁ I Załącznik Nr 1 do zarządzenia Nr169/2011 Burmistrza Miasta Mława z dnia 2 listopada 2011 r. REGULAMIN przeprowadzania okresowych ocen pracowniczych w Urzędzie Miasta Mława Ilekroć w niniejszym regulaminie

Bardziej szczegółowo

Promieniowanie podczerwone

Promieniowanie podczerwone Promieniowanie podczerwone Charakterystyka czynnika Dla okreêlenia promieni podczerwonych cz sto u ywa si skrótu angielskiego terminu Infra Red IR. Promieniowaniem podczerwonym nazywamy promieniowanie

Bardziej szczegółowo

ZAPYTANIE OFERTOWE. Nazwa zamówienia: Wykonanie usług geodezyjnych podziały nieruchomości

ZAPYTANIE OFERTOWE. Nazwa zamówienia: Wykonanie usług geodezyjnych podziały nieruchomości Znak sprawy: GP. 271.3.2014.AK ZAPYTANIE OFERTOWE Nazwa zamówienia: Wykonanie usług geodezyjnych podziały nieruchomości 1. ZAMAWIAJĄCY Zamawiający: Gmina Lubicz Adres: ul. Toruńska 21, 87-162 Lubicz telefon:

Bardziej szczegółowo

Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja

Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja I. Postanowienia ogólne: 1. Konkurs pod nazwą Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja (zwany dalej: Konkursem ), organizowany jest przez spółkę pod firmą: Grupa

Bardziej szczegółowo

Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)

Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny

Bardziej szczegółowo

Zasady przyjęć do klas I w gimnazjach prowadzonych przez m.st. Warszawę

Zasady przyjęć do klas I w gimnazjach prowadzonych przez m.st. Warszawę Zasady przyjęć do klas I w gimnazjach prowadzonych przez m.st. Warszawę Podstawy prawne Zasady przyjęć do gimnazjów w roku szkolnym 2016/2017 zostały przygotowane w oparciu o zapisy: ustawy z dnia 7 września

Bardziej szczegółowo

Kwestionariusz - wizyta wstępna

Kwestionariusz - wizyta wstępna Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - PZH 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24 Tel: (22) 542-13-72, E-mail: beki@pzh.gov.pl Badanie Epidemiologii Krztuśca Kwestionariusz - wizyta wstępna 1.1. Data wizyty

Bardziej szczegółowo

Zmiany pozycji techniki

Zmiany pozycji techniki ROZDZIAŁ 3 Zmiany pozycji techniki Jak zmieniać pozycje chorego w łóżku W celu zapewnienia choremu komfortu oraz w celu zapobieżenia odleżynom konieczne jest m.in. stosowanie zmian pozycji ciała chorego

Bardziej szczegółowo

ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1)

ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) Dz.U.05.73.645 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 20 kwietnia 2005 r. w sprawie badań i pomiarów czynników szkodliwych dla zdrowia w środowisku pracy (Dz. U. z dnia 28 kwietnia 2005 r.) Na podstawie

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN OKRESOWEJ OCENY PRACOWNIKÓW URZĘDU GMINY W SULĘCZYNIE

REGULAMIN OKRESOWEJ OCENY PRACOWNIKÓW URZĘDU GMINY W SULĘCZYNIE Załącznik do Zarządzenia Nr 58/2009 Wójta Gminy Sulęczyno z dnia 29.09.2009r REGULAMIN OKRESOWEJ OCENY PRACOWNIKÓW URZĘDU GMINY W SULĘCZYNIE 1. 1. Pracownicy Urzędu zatrudnieni na stanowiskach urzędniczych,

Bardziej szczegółowo

Zarządzenie Nr 325/09 Burmistrza Miasta Bielsk Podlaski z dnia 29 czerwca 2009 r.

Zarządzenie Nr 325/09 Burmistrza Miasta Bielsk Podlaski z dnia 29 czerwca 2009 r. Zarządzenie Nr 325/09 Burmistrza Miasta Bielsk Podlaski z dnia 29 czerwca 2009 r. w sprawie wprowadzenia w Urzędzie Miasta Bielsk Podlaski regulaminu okresowej oceny pracowników Na podstawie art. 28 ustawy

Bardziej szczegółowo

Rzeszów, dnia października 2012 r.

Rzeszów, dnia października 2012 r. Rzeszów, dnia października 2012 r. Pan Artur Bożek Przewodniczący Wojewódzkiego Zespołu do Spraw Orzekania o Niepełnosprawności w Województwie Podkarpackim LRZ-4101-06-03/2012 P/12/105 Na podstawie art.

Bardziej szczegółowo

Opis programu do wizualizacji algorytmów z zakresu arytmetyki komputerowej

Opis programu do wizualizacji algorytmów z zakresu arytmetyki komputerowej Opis programu do wizualizacji algorytmów z zakresu arytmetyki komputerowej 3.1 Informacje ogólne Program WAAK 1.0 służy do wizualizacji algorytmów arytmetyki komputerowej. Oczywiście istnieje wiele narzędzi

Bardziej szczegółowo

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie

Bardziej szczegółowo

Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu

Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu 1 P/08/139 LWR 41022-1/2008 Pan Wrocław, dnia 5 5 września 2008r. Waldemar Szuchta Naczelnik Urzędu Skarbowego Wrocław Fabryczna we Wrocławiu WYSTĄPIENIE POKONTROLNE Na podstawie art. 2 ust. 1 ustawy z

Bardziej szczegółowo

Ewidencjonowanie nieruchomości. W Sejmie oceniają działania starostów i prezydentów

Ewidencjonowanie nieruchomości. W Sejmie oceniają działania starostów i prezydentów Posłowie sejmowej Komisji do Spraw Kontroli Państwowej wysłuchali NIK-owców, którzy kontrolowali proces aktualizacji opłat rocznych z tytułu użytkowania wieczystego nieruchomości skarbu państwa. Podstawą

Bardziej szczegółowo

ZASADY REKRUTACJI DO PUBLICZNYCH PRZEDSZKOLI I ODDZIAŁÓW PRZEDSZKOLNYCH W SZKOŁACH PODSTAWOWYCH

ZASADY REKRUTACJI DO PUBLICZNYCH PRZEDSZKOLI I ODDZIAŁÓW PRZEDSZKOLNYCH W SZKOŁACH PODSTAWOWYCH ZASADY REKRUTACJI DO PUBLICZNYCH PRZEDSZKOLI I ODDZIAŁÓW PRZEDSZKOLNYCH W SZKOŁACH PODSTAWOWYCH Zasady prowadzenia postępowania rekrutacyjnego do publicznych przedszkoli i oddziałów przedszkolnych w szkołach

Bardziej szczegółowo

newss.pl Ultraszybki internet nowej generacji - UPC Fiber Power

newss.pl Ultraszybki internet nowej generacji - UPC Fiber Power UPC Polska, lider w zakresie prędkości przesyłu danych i jeden z największych polskich dostawców usług internetowych, wprowadza na rynek ultraszybki internet kablowy najnowszej generacji UPC Fiber Power,

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami

REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami REGULAMIN Programu Pakiet dietetyczny badania z konsultacją dietetyczną i zaleceniami DANE NABYWCY Imię i Nazwisko:...... PESEL:... Data ur.:... Dokument tożsamości:... Seria i numer:...... Adres zamieszkania:...

Bardziej szczegółowo

HTA (Health Technology Assessment)

HTA (Health Technology Assessment) Krzysztof Łanda 1 z 5 HTA (Health Technology Assessment) Ocena leków stosowanych w okre lonych wskazaniach podlega tym samym generalnym regu om, co inne technologie terapeutyczne, jednak specyfika interwencji

Bardziej szczegółowo

Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016

Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016 Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Województwie Lubuskim 2014-2016 Współczynnik umieralności okołoporodowej na terenie województwa lubuskiego w roku 2013 wg GUS wyniósł 7,3 i uplasował województwo lubuskie

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r.

Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r. Dziennik Ustaw Nr 276 19536 Poz. 2740 2740 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 21 grudnia 2004 r. w sprawie zakresu Êwiadczeƒ opieki zdrowotnej, w tym badaƒ przesiewowych, oraz okresów, w których

Bardziej szczegółowo

Ogólne bezpieczeƒstwo produktów

Ogólne bezpieczeƒstwo produktów Ogólne bezpieczeƒstwo produktów !?! PRODUKT to rzecz ruchoma: nowa lub u ywana, naprawiana lub regenerowana, przeznaczona do u ytku konsumentów lub co do której istnieje prawdopodobieƒstwo, e mo e byç

Bardziej szczegółowo

Zasady rekrutacji do Żłobka nr 46 przy ul. St. Przybyszewskiego 70/72

Zasady rekrutacji do Żłobka nr 46 przy ul. St. Przybyszewskiego 70/72 Zasady rekrutacji do Żłobka nr 46 przy ul. St. Przybyszewskiego 70/72 w ramach realizacji projektu pt: Mama i tata wracają do pracy, a ja idę do żłobka Rekrutacja do Żłobka nr 46 będzie prowadzona z wykorzystaniem

Bardziej szczegółowo

DTR.ZL-24-08 APLISENS PRODUKCJA PRZETWORNIKÓW CIŚNIENIA I APARATURY POMIAROWEJ INSTRUKCJA OBSŁUGI (DOKUMENTACJA TECHNICZNO-RUCHOWA)

DTR.ZL-24-08 APLISENS PRODUKCJA PRZETWORNIKÓW CIŚNIENIA I APARATURY POMIAROWEJ INSTRUKCJA OBSŁUGI (DOKUMENTACJA TECHNICZNO-RUCHOWA) DTR.ZL-24-08 APLISENS PRODUKCJA PRZETWORNIKÓW CIŚNIENIA I APARATURY POMIAROWEJ INSTRUKCJA OBSŁUGI (DOKUMENTACJA TECHNICZNO-RUCHOWA) ZASILACZ SIECIOWY TYPU ZL-24-08 WARSZAWA, KWIECIEŃ 2008. APLISENS S.A.,

Bardziej szczegółowo

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują

Bardziej szczegółowo

Ankieta dotycząca leczenia nowotworów kości w Polsce. W razie wątpliwości lub braku danych proszę nie wypełniać wątpliwego punktu.

Ankieta dotycząca leczenia nowotworów kości w Polsce. W razie wątpliwości lub braku danych proszę nie wypełniać wątpliwego punktu. Ankieta dotycząca leczenia nowotworów kości w Polsce Wypełniając formę papierową, proszę zaznaczyć czytelnie według uznania (podkreślenie, krzyżyk, zakreślenie wybranego podpunktu). W formie elektronicznej

Bardziej szczegółowo

DZIAŁ ÓSMY. Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem

DZIAŁ ÓSMY. Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem DZIAŁ ÓSMY Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem Art. 176. Nie wolno zatrudniać kobiet przy pracach szczególnie uciążliwych lub szkodliwych dla zdrowia. Rada Ministrów określi, w drodze rozporządzenia,

Bardziej szczegółowo

ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY

ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 1. ZMIANA GRUPY PRACOWNIKÓW LUB AWANS W przypadku zatrudnienia w danej grupie pracowników (naukowo-dydaktyczni, dydaktyczni, naukowi) przez okres poniżej 1 roku nie dokonuje

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 234 14858 Poz. 1974 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 18 grudnia 2002 r.

Dziennik Ustaw Nr 234 14858 Poz. 1974 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 18 grudnia 2002 r. Dziennik Ustaw Nr 234 14858 Poz. 1974 1974 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 18 grudnia 2002 r. w sprawie szczegó owych zasad orzekania o sta ym lub d ugotrwa ym uszczerbku

Bardziej szczegółowo

Instrukcja obsługi platformy zakupowej e-osaa (klient podstawowy)

Instrukcja obsługi platformy zakupowej e-osaa (klient podstawowy) Instrukcja obsługi platformy zakupowej e-osaa (klient podstawowy) 1. Wejście na stronę http://www.officemedia.com.pl strona główną Office Media 2. Logowanie do zakupowej części serwisu. Login i hasło należy

Bardziej szczegółowo

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;

Bardziej szczegółowo

Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą

Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą Warunki Oferty PrOmOcyjnej usługi z ulgą 1. 1. Opis Oferty 1.1. Oferta Usługi z ulgą (dalej Oferta ), dostępna będzie w okresie od 16.12.2015 r. do odwołania, jednak nie dłużej niż do dnia 31.03.2016 r.

Bardziej szczegółowo

RAPORT Z EWALUACJI WEWNĘTRZNEJ. w Poradni Psychologiczno-Pedagogicznej w Bełżycach. w roku szkolnym 2013/2014

RAPORT Z EWALUACJI WEWNĘTRZNEJ. w Poradni Psychologiczno-Pedagogicznej w Bełżycach. w roku szkolnym 2013/2014 RAPORT Z EWALUACJI WEWNĘTRZNEJ w Poradni Psychologiczno-Pedagogicznej w Bełżycach w roku szkolnym 2013/2014 WYMAGANIE PLACÓWKA REALIZUJE KONCEPCJĘ PRACY Bełżyce 2014 SPIS TREŚCI: I Cele i zakres ewaluacji

Bardziej szczegółowo

Dziennik Ustaw Nr 5 248 Poz. 50 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA INFRASTRUKTURY. z dnia 5 stycznia 2002 r.

Dziennik Ustaw Nr 5 248 Poz. 50 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA INFRASTRUKTURY. z dnia 5 stycznia 2002 r. Dziennik Ustaw Nr 5 248 Poz. 50 50 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA INFRASTRUKTURY z dnia 5 stycznia 2002 r. w sprawie szczegó owych warunków odbywania praktyki, sposobu organizacji kursów specjalistycznych i przeprowadzania

Bardziej szczegółowo

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania Czynniki ryzyka Przez poj cie czynnika ryzyka rozumie si wszelkiego rodzaju uwarunkowania, które w znaczàcy (potwierdzony statystycznie) sposób zwi kszajà lub zmniejszajà prawdopodobieƒstwo zachorowania

Bardziej szczegółowo

I. REKLAMA KIEROWANA DO LEKARZY

I. REKLAMA KIEROWANA DO LEKARZY Instrukcja postępowania w sprawie warunków i formy reklamy produktów leczniczych w Specjalistycznym Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Instrukcja określa

Bardziej szczegółowo

IMPORT PRZELEWÓW. 1. Schemat dzia ania funkcji IMPORT PRZELEWÓW 2. 2. Dodatkowe zabezpieczenia funkcjonalnoêci IMPORT PRZELEWÓW 2

IMPORT PRZELEWÓW. 1. Schemat dzia ania funkcji IMPORT PRZELEWÓW 2. 2. Dodatkowe zabezpieczenia funkcjonalnoêci IMPORT PRZELEWÓW 2 IMPORT PRZELEWÓW 1. Schemat dzia ania funkcji IMPORT PRZELEWÓW 2 2. Dodatkowe zabezpieczenia funkcjonalnoêci IMPORT PRZELEWÓW 2 3. Funkcja IMPORT PRZELEWÓW - najcz Êciej zadawane pytania 3 4. Import plików

Bardziej szczegółowo

Wniosek o wydanie orzeczenia o stopniu niepełnosprawności

Wniosek o wydanie orzeczenia o stopniu niepełnosprawności Miejscowość:...dnia..r. DO POWIATOWEGO ZESPOŁU DO SPRAW ORZEKANIA O NIEPEŁNOSPRAWNOŚCI W GOSTYNINIE Wniosek o wydanie orzeczenia o stopniu niepełnosprawności Nr sprawy:... Dane osoby zainteresowanej: Imię

Bardziej szczegółowo

Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana.

Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Nowy program terapeutyczny w RZS i MIZS na czym polega zmiana. Brygida Kwiatkowska Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher Programy lekowe dla

Bardziej szczegółowo

Bazy danych. Andrzej Łachwa, UJ, 2013 andrzej.lachwa@uj.edu.pl www.uj.edu.pl/web/zpgk/materialy 9/15

Bazy danych. Andrzej Łachwa, UJ, 2013 andrzej.lachwa@uj.edu.pl www.uj.edu.pl/web/zpgk/materialy 9/15 Bazy danych Andrzej Łachwa, UJ, 2013 andrzej.lachwa@uj.edu.pl www.uj.edu.pl/web/zpgk/materialy 9/15 Przechowywanie danych Wykorzystanie systemu plików, dostępu do plików za pośrednictwem systemu operacyjnego

Bardziej szczegółowo

Dr inż. Andrzej Tatarek. Siłownie cieplne

Dr inż. Andrzej Tatarek. Siłownie cieplne Dr inż. Andrzej Tatarek Siłownie cieplne 1 Wykład 3 Sposoby podwyższania sprawności elektrowni 2 Zwiększenie sprawności Metody zwiększenia sprawności elektrowni: 1. podnoszenie temperatury i ciśnienia

Bardziej szczegółowo

Poznań: Usługa ochrony szpitala Numer ogłoszenia: 187851-2015; data zamieszczenia: 21.12.2015 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU - usługi

Poznań: Usługa ochrony szpitala Numer ogłoszenia: 187851-2015; data zamieszczenia: 21.12.2015 OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU - usługi 1 z 5 2015-12-21 23:20 Adres strony internetowej, na której Zamawiający udostępnia Specyfikację Istotnych Warunków Zamówienia: www.spsk2.pl/zp/pokaz2.php?n=408_2015 Poznań: Usługa ochrony szpitala Numer

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 29 stycznia 2009 r. w sprawie wydawania zezwolenia na prac cudzoziemca

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 29 stycznia 2009 r. w sprawie wydawania zezwolenia na prac cudzoziemca Dziennik Ustaw Nr 16 1954 Poz. 84 84 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA PRACY I POLITYKI SPO ECZNEJ 1) z dnia 29 stycznia 2009 r. w sprawie wydawania zezwolenia na prac cudzoziemca Na podstawie art. 90 ust. 1 ustawy

Bardziej szczegółowo

Laboratorium z Konwersji Energii. Ogniwo fotowoltaiczne

Laboratorium z Konwersji Energii. Ogniwo fotowoltaiczne Laboratorium z Konwersji Energii Ogniwo fotowoltaiczne 1.0 WSTĘP Energia słoneczna jest energią reakcji termojądrowych zachodzących w olbrzymiej odległości od Ziemi. Zachodzące na Słońcu przemiany helu

Bardziej szczegółowo

art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.),

art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny (Dz. U. Nr 16, poz. 93 ze zm.), Istota umów wzajemnych Podstawa prawna: Księga trzecia. Zobowiązania. Dział III Wykonanie i skutki niewykonania zobowiązań z umów wzajemnych. art. 488 i n. ustawy z dnia 23 kwietnia 1964 r. Kodeks cywilny

Bardziej szczegółowo

1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?

1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? 1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia

Bardziej szczegółowo

KODEKS ZDROWEGO ŻYCIA. Scenariusz i rysunki Szarlota Pawel

KODEKS ZDROWEGO ŻYCIA. Scenariusz i rysunki Szarlota Pawel KODEKS ZDROWEGO ŻYCIA Scenariusz i rysunki Szarlota Pawel Europejski kodeks walki z rakiem I. Prowadzàc zdrowy styl ycia, mo na poprawiç ogólny stan zdrowia i zapobiec wielu zgonom z powodu nowotworów

Bardziej szczegółowo

WZÓR UMOWY UMOWA NR. z siedzibą w... NIP nr, REGON... wpisaną do Krajowego Rejestru Sądowego nr... w Sądzie...

WZÓR UMOWY UMOWA NR. z siedzibą w... NIP nr, REGON... wpisaną do Krajowego Rejestru Sądowego nr... w Sądzie... Załącznik nr 6 do SIWZ WZÓR UMOWY UMOWA NR zawarta w dniu pomiędzy: Prezesem Kasy Rolniczego Ubezpieczenia Społecznego z siedzibą w Warszawie, przy Al. Niepodległości 190, reprezentowanym przez: dyrektora

Bardziej szczegółowo

Licencję Lekarską PZPN mogą uzyskać osoby spełniające następujące wymagania:

Licencję Lekarską PZPN mogą uzyskać osoby spełniające następujące wymagania: Uchwała nr III/46 z dnia 19 marca 2014 roku Zarządu Polskiego Związku Piłki Nożnej w sprawie zasad przyznawania licencji dla lekarzy pracujących w klubach Ekstraklasy, I i II ligi oraz reprezentacjach

Bardziej szczegółowo

TRICARE Overseas Program (TOP)

TRICARE Overseas Program (TOP) TRICARE Overseas Program (TOP) Krótka instrukcja dla dostawców usług obsługujących beneficjontów programu TOP Prime Remote TRICARE is a registered trademark of the Department of Defense, Defense Health

Bardziej szczegółowo

Dokonamy analizy mającej na celu pokazanie czy płeć jest istotnym czynnikiem

Dokonamy analizy mającej na celu pokazanie czy płeć jest istotnym czynnikiem Analiza I Potrzebujesz pomocy? Wypełnij formularz Dokonamy analizy mającej na celu pokazanie czy płeć jest istotnym czynnikiem różnicującym oglądalność w TV meczów piłkarskich. W tym celu zastosujemy test

Bardziej szczegółowo

KLAUZULE ARBITRAŻOWE

KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE arbitrażowe ICC Zalecane jest, aby strony chcące w swych kontraktach zawrzeć odniesienie do arbitrażu ICC, skorzystały ze standardowych klauzul, wskazanych poniżej. Standardowa

Bardziej szczegółowo

Regulamin reklamy produktów leczniczych na terenie Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Białymstoku

Regulamin reklamy produktów leczniczych na terenie Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Białymstoku Regulamin reklamy produktów leczniczych na terenie Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych w Białymstoku 1 1. Niniejszy Regulamin określa zasady prowadzenia

Bardziej szczegółowo

U M O W A. zwanym w dalszej części umowy Wykonawcą

U M O W A. zwanym w dalszej części umowy Wykonawcą U M O W A zawarta w dniu pomiędzy: Miejskim Centrum Medycznym Śródmieście sp. z o.o. z siedzibą w Łodzi przy ul. Próchnika 11 reprezentowaną przez: zwanym dalej Zamawiający a zwanym w dalszej części umowy

Bardziej szczegółowo

Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy

Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy REGULAMIN AKCJI PROMOCYJNEJ Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy 1. ORGANIZATOR, CZAS TRWANIA AKCJI PROMOCYJNEJ, PROGRAM AKCJI 1.1 Organizatorem akcji promocyjnej prowadzonej pod nazwą Skuteczność

Bardziej szczegółowo

LKA 4101-07-04/2013 P/13/151 WYSTĄPIENIE POKONTROLNE

LKA 4101-07-04/2013 P/13/151 WYSTĄPIENIE POKONTROLNE LKA 4101-07-04/2013 P/13/151 WYSTĄPIENIE POKONTROLNE I. Dane identyfikacyjne kontroli Numer i tytuł kontroli Jednostka przeprowadzająca kontrolę P/13/151 Zapewnienie prawa do jednakowego wynagradzania

Bardziej szczegółowo

Przykłady opóźnień w rozpoznaniu chorób nowotworowych u dzieci i młodzieży Analiza przyczyn i konsekwencji

Przykłady opóźnień w rozpoznaniu chorób nowotworowych u dzieci i młodzieży Analiza przyczyn i konsekwencji PROGRAM POPRAWY WCZESNEGO WYKRYWANIA I DIAGNOZOWANIA NOWOTWORÓW U DZIECI W PIĘCIU WOJEWÓDZTWACH POLSKI Przykłady opóźnień w rozpoznaniu chorób nowotworowych u dzieci i młodzieży Analiza przyczyn i konsekwencji

Bardziej szczegółowo

Zarządzenie Nr 10/2009 Wójta Gminy Kołczygłowy z dnia 16 marca 2009 r.

Zarządzenie Nr 10/2009 Wójta Gminy Kołczygłowy z dnia 16 marca 2009 r. Zarządzenie Nr 10/2009 Wójta Gminy Kołczygłowy z dnia 16 marca 2009 r. w sprawie: wprowadzenia w Urzędzie Gminy Kołczygłowy Regulaminu okresowej oceny pracowników samorządowych zatrudnionych na stanowisku

Bardziej szczegółowo

ZARZĄDZENIE nr 11/2016 Dyrektora Przedszkola Publicznego nr 13 w Radomiu z dnia 17 II 2016 r.

ZARZĄDZENIE nr 11/2016 Dyrektora Przedszkola Publicznego nr 13 w Radomiu z dnia 17 II 2016 r. PP nr 13/021/11/2016 w sprawie: ZARZĄDZENIE nr 11/2016 Dyrektora Przedszkola Publicznego nr 13 w Radomiu z dnia 17 II 2016 r. WPROWADZENIA: - PROCEDURY PRZYPROWADZANIA I ODBIERANIA DZIECI Z PRZEDSZKOLA,

Bardziej szczegółowo

1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący;

1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący; Wydział Prawa, Prawa Kanonicznego i Administracji KUL Wydziałowa Komisja ds. Jakości Kształcenia Al. Racławickie 14, 20-950 Lublin, tel. +48 81 445 37 31; fax. +48 81 445 37 26, e-mail: wydzial.prawa@kul.pl

Bardziej szczegółowo

SPRAWOZDANIE MERYTORYCZNE. z wykonanego zadania na rzecz postępu biologicznego w produkcji zwierzęcej

SPRAWOZDANIE MERYTORYCZNE. z wykonanego zadania na rzecz postępu biologicznego w produkcji zwierzęcej SPRAWOZDANIE MERYTORYCZNE z wykonanego zadania na rzecz postępu biologicznego w produkcji zwierzęcej zrealizowanego na podstawie decyzji Ministra Rolnictwa i Rozwoju Wsi nr 43/2015, znak: ŻWeoz/ek-8628-62/2015(3181),

Bardziej szczegółowo