CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Każda kapsułka zawiera 169,7 mg chlorowodorku wenlafaksyny, co odpowiada 150 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum).

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Velafax XL, 150 mg, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 169,7 mg chlorowodorku wenlafaksyny, co odpowiada 150 mg wenlafaksyny (Venlafaxinum). Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Twarde kapsułki żelatynowe z płowo - żółtym wieczkiem i jasnym, przezroczystym, wydłużonym denkiem, zawierające mikrodrażetki o barwie białej lub prawie białej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia depresyjne Velafax XL wskazany jest w: leczeniu wszystkich typów depresji, w tym zaburzeń depresyjnych z lękiem; zapobieganiu nawrotom depresji i występowania nowych stanów depresyjnych. Uogólnione zaburzenia lękowe Velafax XL jest również wskazany w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych, w tym długotrwałych zaburzeń lękowych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenia produktem Velafax XL nie należy rozpoczynać przed upływem 14 dni od zakończenia leczenia inhibitorem monoaminooksydazy (MAOI). Leczenie produktem Velafax XL należy rozpocząć pod ścisłą kontrolą lekarza specjalisty. Zaburzenia depresyjne Zalecana dawka początkowa i podtrzymująca Velafax XL w leczeniu depresji wynosi 75 mg i podawana jest raz na dobę. Większość pacjentów reaguje na tę dawkę. Działanie przeciwdepresyjne po podaniu dawki 75 mg występuje po 2 tygodniach leczenia. Jeżeli po badaniu i ocenie stanu pacjenta nie obserwuje się wyraźnej poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 150 mg raz na dobę. Może pojawiać się zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych po zastosowaniu wyższych dawek i zwiększanie dawki należy zastosować tylko po ocenie stanu pacjenta po upływie 3 do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. 1

2 Jeżeli konieczne jest zastosowanie większej dawki leku, np. u pacjentów z ciężką depresją lub hospitalizowanych, dawka dobowa może być zwiększona do 225 mg podawanych raz na dobę. Dawkę należy następnie stopniowo zmniejszać do minimalnej skutecznej dawki, biorąc pod uwagę stan kliniczny i tolerancję leku przez pacjenta. Aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania należy stosować ograniczoną liczbę tabletek (patrz punkt 4.4). W celu zapobiegania nawrotom choroby lub zapobiegania pojawianiu się nowych epizodów depresyjnych podaje się zwykle lek w dawce terapeutycznej, stosowanej w leczeniu depresji. Należy regularnie kontrolować stan pacjenta, aby ocenić korzyści wynikające z długotrwałej terapii. Uogólnione zaburzenia lękowe Zalecana dawka w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych wynosi 75 mg, podawane raz na dobę. Pacjenci powinni pozostawać pod stałą opieką lekarza, a leczenie należy przerwać, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 8 tygodni. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby U pacjentów z lekką niewydolnością nerek (GFR > 30 ml/min) lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR ml/min) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby, dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli konieczne jest podanie dawki dobowej mniejszej niż 75 mg, należy użyć do leczenia wenlafaksynę w postaci o niezmodyfikowanym uwalnianiu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Velafax XL u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 10 ml/min) lub z ciężką niewydolnością wątroby. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się zmiany zwykle stosowanego dawkowania. Jednakże, jak w przypadku każdej terapii, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku (np. z powodu możliwości wystąpienia niewydolności nerek). Patrz także zalecenia dotyczące dawkowania w niewydolności nerek. Zawsze należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a w przypadku konieczności zwiększenia dawki, pacjentów należy starannie kontrolować. Stosowanie u dzieci i młodzieży Brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3 i 4.8). Leczenie podtrzymujące Lekarz powinien okresowo oceniać skuteczność długotrwałej terapii lekiem Velafax XL u poszczególnych pacjentów. Uważa się, że u pacjentów z ostrymi stanami depresyjnymi, konieczne jest kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy lub dłużej. Wykazano skuteczność wenlafaksyny w leczeniu długotrwałym (w zaburzeniach depresyjnych do 12 miesięcy). W badaniach klinicznych wykazano, że wenlafaksyna jest skuteczna w zapobieganiu nawrotom lub występowaniu nowych stanów depresyjnych u pacjentów, którzy reagowali na leczenie tym lekiem podczas pierwszego epizodu. Przerwanie leczenia Znane są objawy odstawienne po nagłym przerwaniu podawania innych leków przeciwdepresyjnych (patrz punkt 4.4 i 4.8). Gdy leczenie wenlafaksyną w dawce większej niż 75 mg trwa dłużej niż 2

3 tydzień, podczas odstawiania leku zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, przez, co najmniej następny tydzień. Jeśli duże dawki stosowano dłużej niż 6 tygodni, zaleca się zmniejszanie dawki w ciągu, co najmniej 2 tygodni. Jeśli w czasie zmniejszania dawki lub podczas odstawiania produktu pojawią się objawy nietolerancji, należy wznowić przyjmowanie uprzednio ustalonej dawki. Później lekarz może stopniowo kontynuować zmniejszanie dawki. Sposób podawania Velafax XL należy podawać w trakcie posiłku. Każdą kapsułkę należy połknąć w całości i popić płynem. Kapsułek nie należy dzielić, kruszyć, rozgryzać ani rozpuszczać w wodzie. Velafax XL należy podawać raz na dobę mniej więcej o tej samej porze, rano lub wieczorem. U pacjentów z depresją, leczonych wenlafaksyną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, można zmienić ten lek na Velafax XL (postać o przedłużonym uwalnianiu), dobierając dawkę równoważną (mg/dobę). I tak np. pacjent otrzymujący tabletki wenlafaksyny w dawce 37,5 mg, dwa razy na dobę, może przyjmować kapsułki Velafax XL 75 mg jeden raz na dobę. Podczas zmiany postaci leku może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na wenlafaksynę lub którykolwiek składnik leku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (patrz punkt 4.5). U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8). U pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia ciężkich arytmii komorowych (np. u pacjentów z istotną niewydolnością lewej komory stopnia III/IV wg NYHA) lub z niewyrównanym nadciśnieniem (patrz punkt 4.4). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Samobójstwo lub myśli samobójcze. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia oraz samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia, a nawet później, pacjentów należy ściśle monitorować do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się Velafax XL, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. Objawy obserwowane podczas odstawiania produktu Velafax XL. Objawy niepożądane podczas odstawiania wenlafaksyny są częste, szczególnie w przypadku nagłego przerywania leczenia (patrz punkt 4.8). Ryzyko występowania objawów niepożądanych podczas odstawiania leku może 3

4 zależeć od wielu czynników, w tym od czasu trwania terapii, stosowanej dawki leku i szybkości zmniejszania dawek. Zgłaszano zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność, niezwykłe sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, pocenie się, ból głowy, biegunka, bicie serca, chwiejność emocjonalną. Na ogół objawy te są lekkie do umiarkowanych, jednak u części pacjentów mogą być znacznie nasilone. Zazwyczaj występują w ciągu kilku pierwszych dni odstawiania leku, ale istnieją bardzo rzadkie doniesienia o wystąpieniu takich objawów u pacjentów, którzy przez nieuwagę opuścili dawkę leku. Objawy te ustępują samoistnie, zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, chociaż u części osób występowanie ich może się przedłużać (2-3 miesiące lub dłużej). Dlatego podczas odstawiania wenlafaksyny zaleca się stopniowe zmniejszenie dawki przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od reakcji pacjenta (patrz punkt 4.2 Przerwanie leczenia). Hipomania. U pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, rzadko obserwowano występowanie hipomanii. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z manią w wywiadzie. Agresja. Podczas leczenia wenlafaksyną (szczególnie po rozpoczęciu lub przerwaniu terapii) obserwowano występowanie agresji. Dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z agresją w wywiadzie. Pobudzenie psychomotoryczne. Zastosowanie wenlafaksyny związane jest z występowaniem pobudzenia psychomotorycznego, które klinicznie jest bardzo podobne do akatyzji, charakteryzującej się poczuciem wewnętrznego niepokoju i pobudzeniem psychomotorycznym z niemożliwością spokojnego stania lub siedzenia, zazwyczaj w powiązaniu z subiektywnie odczuwanym wyczerpaniem. Objawy te najczęściej występują w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Zwiększanie dawki produktu u pacjentów z objawami akatyzji może być szkodliwe. Może być konieczne zweryfikowanie stosowania wenlafaksyny. Choroby serca. Wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niestabilną chorobą serca lub ze stabilną chorobą serca, mogącą nasilać ryzyko występowania arytmii komorowych (np. niedawno przebyty zawał serca). Obserwowano występowanie kardiotoksyczności podczas stosowania dawek terapeutycznych wenlafaksyny. Przed rozpoczęciem leczenia wenlafaksyną należy wykonać badanie EKG oraz pomiar ciśnienia krwi. Badania te należy wykonywać w regularnych odstępach w trakcie leczenia wenlafaksyną. U pacjentów leczonych wenlafaksyną częściej obserwowano zmiany w elektrokardiogramie niż u pacjentów przyjmujących placebo. Podczas badań klinicznych rzadko obserwowano istotne klinicznie zmiany odcinków PR, QRS lub QTc u pacjentów leczonych wenlafaksyną. Może dochodzić do przyspieszenia rytmu serca, szczególnie podczas stosowania dużych dawek wenlafaksyny. W czasie badań klinicznych u pacjentów zażywających wenlafaksynę obserwowano przyspieszenie rytmu serca średnio o około 4 uderzenia na minutę. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia wenlafaksyną pacjentów, u których może wystąpić tachykardia w przebiegu istniejących schorzeń. Nadciśnienie tętnicze. U niektórych pacjentów leczonych wenlafaksyną występowało zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego. Występujące wcześnie nadciśnienie powinno być kontrolowane przed rozpoczęciem stosowania produktu Velafax XL. Napady padaczkowe. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane z potencjalnym ryzykiem występowania napadów padaczkowych, szczególnie w przypadku przedawkowania produktu. Leczenie wenlafaksyną należy rozpoczynać z ostrożnością u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. W każdym przypadku wystąpienia drgawek, należy przerwać podawanie leku. Należy unikać stosowania wenlafaksyny u pacjentów z niestabilną padaczką, natomiast pacjenci z kontrolowaną padaczką powinni pozostawać pod stałą kontrolą (patrz punkt 4.8). 4

5 Uzależnienie od leków. Ponieważ istnieje możliwość rozwoju uzależnienia od leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, w czasie badania pacjenta lekarz powinien zwrócić uwagę na występowanie uzależnienia od leków. Pacjentów z uzależnieniem od leków w wywiadzie należy szczególnie dokładnie obserwować. Badania kliniczne nie wykazały występowania uzależnienia od leku, rozwoju tolerancji lub konieczności zwiększania dawki w miarę trwania leczenia. Niewydolność nerek lub wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek i (lub) ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2). Niedociśnienie ortostatyczne. Podczas leczenia wenlafaksyną obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego związane ze zmianą pozycji ciała. Pacjenci, szczególnie w podeszłym wieku, powinni zostać ostrzeżeni o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub chwiejności. Hiponatremia (zwykle występuje u osób w podeszłym wieku, najprawdopodobniej z powodu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego) jest związana z przyjmowaniem leków przeciwdepresyjnych. Hiponatremia może występować u osób, u których podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych obserwuje się senność, splątanie lub drgawki. Jaskra. Donoszono o przypadkach rozszerzenia źrenic u pacjentów leczonych wenlafaksyną. Pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania należy dokładnie obserwować. Krwawienia. Donoszono o nietypowych krwawieniach w obrębie skóry (np. wybroczyny podskórne - siniaki i plamica) u pacjentów leczonych inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Opisywano również inne krwawienia, np. krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia z błon śluzowych. Należy zachować ostrożność u pacjentów z większymi skłonnościami do występowania krwawień (pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z predyspozycjami do krwawień lub przyjmujących inne leki zwiększające ryzyko krwawień). Stężenie cholesterolu. Podczas kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem placebo, trwających, co najmniej 3 miesiące, obserwowano klinicznie znaczące zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy u pacjentów leczonych wenlafaksyną. W czasie długotrwałego leczenia należy rozważyć konieczność oznaczania stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Stosowanie leków zmniejszających masę ciała. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności terapii wenlafaksyną w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi masę ciała, w tym z fenterminą. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i leków zmniejszających masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana do stosowania w celu zmniejszania masy ciała ani w monoterapii, ani w skojarzeniu z innymi lekami. Złośliwy zespół neuroleptyczny. Podobnie, jak w przypadku innych leków z grupy SSRI, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących już leki neuroleptyczne, gdyż podczas terapii zgłaszano objawy wskazujące na tzw. złośliwy zespół neuroleptyczny. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Produktu Velafax XL nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W toku prób klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (szczególnie agresję, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż u grupy, której podawano placebo. Jeśli, w oparciu o istniejącą potrzebę kliniczną, podjęta jednak zostanie decyzja o leczeniu, należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy samobójcze (patrz punkt 4.8). Ponadto brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. 5

6 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Inhibitory MAO: Zgłaszano działania niepożądane, w tym niektóre ciężkie, gdy leczenie wenlafaksyną rozpoczynano w krótkim czasie po zakończeniu stosowania inhibitorów MAO oraz gdy podawanie inhibitorów MAO rozpoczynano bezpośrednio po odstawieniu wenlafaksyny. Działania te obejmowały: drżenie mięśni, skurcze miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie skóry, zawroty głowy oraz hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki, zgon. Nie należy stosować produktu Velafax XL w skojarzeniu z inhibitorami MAO oraz w ciągu 14 dni od zakończenia leczenia inhibitorami MAO. Należy zachować przerwę, co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia produktem Velafax XL, a przed rozpoczęciem podawania inhibitora MAO (patrz także punkt 4.3). Leki o działaniu serotoninergicznym: Z uwagi na znany mechanizm działania wenlafaksyny i możliwość wywołania zespołu serotoninowego, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania wenlafaksyny z lekami, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego (np. pochodne tryptanu, SSRI lub sole litu). Sole litu: Badania dotyczące interakcji pomiędzy solami litu a wenlafaksyną wykazały, że wenlafaksyna może powodować zwiększenie stężenia litu. Imipramina, dezimipramina: Wenlafaksyna nie wpływa na metabolizm imipraminy i jej metabolitu 2-hydroksyimipraminy, chociaż całkowity klirens nerkowy 2-hydroksydezimipraminy ulegał zmniejszeniu, a AUC i C max dezipraminy były zwiększone o około 35%. Haloperydol: W badaniu farmakokinetycznym, w którym podawano wenlafaksynę w skojarzeniu z pojedynczą, doustną dawką 2 mg haloperydolu, stwierdzono zmniejszenie klirensu nerkowego haloperydolu o 42% i zwiększenie jego AUC o 70% oraz C max o 88%. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony. Diazepam: Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny (ODV) nie ulegały istotnym zmianom po podaniu diazepamu. Również wenlafaksyna nie wywierała wpływu na właściwości farmakokinetyczne diazepamu, ani nie zmieniała jego oddziaływania na czynności psychomotoryczne i psychiczne. Klozapina: Obserwowano zwiększenie stężenia klozapiny we krwi, co wiązało się ze zwiększoną przez pewien czas liczbą działań niepożądanych po jednoczesnym podawaniu z wenlafaksyną. Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450: Wenlafaksyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP2D6 z układu cytochromu P450 do równie czynnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny. Jednak, inaczej niż w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, nie ma konieczności zmiany dawkowania wenlafaksyny w czasie jej jednoczesnego podawania z lekami hamującymi aktywność enzymu CYP2D6, ani u pacjentów z niedoborem aktywności tego enzymu, ponieważ całkowita aktywność leku (na którą składa się aktywność nie zmetabolizowanej wenlafaksyny i ODV) nie ulega zmianie. Eliminacja wenlafaksyny następuje głównie w wyniku działania enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, erytromycyna) lub połączenia leków hamujące zarówno CYP3A4, jak i CYP2D6, należy podawać z wenlafaksyną tylko w razie bezwzględnej konieczności. Wenlafaksyna stosunkowo słabo hamuje aktywność enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4. Potwierdzono to w badaniach in vivo z zastosowaniem następujących leków: alprazolam (CYP3A4), kofeina (CYP1A2), karbamazepina (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 i CYP2C19). Cymetydyna: Cymetydyna zmniejsza efekt pierwszego przejścia wenlafaksyny, nie wpływa jednak w sposób istotny na proces tworzenia i eliminacji ODV, która znajduje się w znacznych ilościach w krążeniu ogólnym. Nie wydaje się więc konieczna zmiana dawkowania wenlafaksyny w przypadku 6

7 jej jednoczesnego stosowania z cymetydyną. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby interakcja taka może być bardziej nasilona i pacjentów tych należy dokładnie obserwować podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny i cymetydyny. Warfaryna: Donoszono o nasileniu przeciwzakrzepowej aktywności warfaryny, przejawiającej się wydłużeniem czasu protrombinowego i zwiększeniem INR podczas jednoczesnego leczenia wenlafaksyną. Indynawir: Badania farmakokinetyczne indynawiru wykazały 28% zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia indynawiru od czasu (AUC) oraz 36% zmniejszenie jego stężenia maksymalnego we krwi (C max ) pod wpływem wenlafaksyny. Indynawir nie zmieniał właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny ani jej czynnego metabolitu - ODV. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie jest znane. Alkohol: Wykazano, że wenlafaksyna nie zmienia stopnia nasilenia zaburzeń czynności umysłowych i ruchowych powodowanych przez alkohol etylowy. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków działających na OUN, należy zalecić pacjentom unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia produktem Velafax XL. Leczenie elektrowstrząsami: Doświadczenia związane z jednoczesnym stosowaniem wenlafaksyny i elektrowstrząsów są nieliczne. Ponieważ jednak istnieją doniesienia o zwiększonym zagrożeniu występowania przewlekłych napadów drgawkowych u pacjentów leczonych inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, zaleca się w takich przypadkach zachowanie szczególnej ostrożności. 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wystarczają do określenia wpływu na ciążę u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Produktu Velafax XL nie należy stosować w ciąży, chyba że spodziewane korzyści z leczenia są większe niż prawdopodobne ryzyko. Jeśli wenlafaksyna jest stosowana w ciąży aż do porodu lub krótko przed nim, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia objawów odstawiennych u noworodka. W czasie terapii pacjentki powinny informować lekarza o zajściu w ciążę lub planowaniu ciąży. Wenlafaksyna i jej metabolit ODV przenikają do mleka matki. Dlatego stosując lek w okresie laktacji należy zadecydować o przerwaniu karmienia piersią albo zaniechać stosowania wenlafaksyny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych Pomimo że w badaniach u zdrowych ochotników nie stwierdzono wpływu wenlafaksyny na czynności psychomotoryczne, poznawcze czy też zdolność do zachowań złożonych, to jednak każdy lek wpływający na psychikę może zmieniać zdolność do prawidłowej oceny sytuacji, sposób myślenia i czynności ruchowe. Dlatego należy ostrzec pacjentów o możliwości wpływu leku na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Patrz także punkt 4.4. Najczęściej obserwowane w trakcie badań klinicznych działania niepożądane, związane ze stosowaniem wenlafaksyny, które występowały z częstością większą niż w grupie z placebo, to: nudności, bezsenność, suchość błon śluzowych jamy ustnej, senność, zawroty głowy, zaparcia, obfite pocenie się, nerwowość, astenia oraz zaburzenia ejakulacji (orgazmu). 7

8 Występowanie większości z tych działań niepożądanych było zależne od dawki, a nasilenie i częstość większości z nich zmniejszała się w miarę upływu czasu. Zwykle nie było konieczne przerwanie leczenia. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania wenlafaksyny, pochodzące zarówno ze zgłoszeń spontanicznych, jak i z badań klinicznych, zostały sklasyfikowane w zależności od narządu lub układu, którego dotyczą i wymienione poniżej z następującą częstością występowania: bardzo często ( 1/10); często ( 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100); rzadko ( 1/1 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często: wybroczyny, krwawienia z błon śluzowych; rzadko: wydłużenie czasu krwawienia, krwotoki, małopłytkowość; bardzo rzadko: dyskrazja (nieprawidłowy skład krwi, w tym agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, neutropenia i pancytopenia). Zaburzenia serca (patrz punkt 4.4): często: kołatanie serca; niezbyt często: zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia); bardzo rzadko: zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, tachykardia komorowa, migotanie komór. Zaburzenia naczyniowe (patrz punkt 4.4): Często: nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń; Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, hipotonia ortostatyczna, omdlenia. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często: zaparcia, nudności (patrz poniżej); często: jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, biegunka, niestrawność, wymioty; niezbyt często: bruksizm (zgrzytanie zębami); rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego; bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często: astenia, bóle głowy; często: bóle brzucha, dreszcze, gorączka; rzadko: reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często: zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy (szczególnie podczas długotrwałego podawania i prawdopodobnie w większych dawkach; patrz punkt 4.4), zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała; niezbyt często: hiponatremia, w tym zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) - patrz punkt 4.4, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz poniżej); rzadko: zapalenie wątroby; bardzo rzadko: zwiększenie stężenia prolaktyny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często: bóle stawów, bóle mięśni; niezbyt często: kurcze mięśni; bardzo rzadko: rabdomioliza (rozpad mięśni szkieletowych). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często: zawroty głowy, suchość błon śluzowych jamy ustnej, bezsenność, nerwowość, senność; często: niezwykłe sny, pobudzenie, lęk, splątanie, zwiększone napięcie mięśniowe, parestezje, drżenia; niezbyt często: apatia, omamy, skurcze kloniczne mięśni, zaburzenia smaku; 8

9 rzadko: ataksja oraz zaburzenia równowagi i koordynacji, zaburzenia mowy, w tym dyzartria, mania lub hipomania (patrz punkt 4.4), objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki (patrz punkt 4.4), zespół serotoninowy; bardzo rzadko: delirium, zaburzenia pozapiramidowe, w tym dyskineza i dystonia, dyskineza późna, pobudzenie psychomotoryczne (akatyzja), patrz punkt 4.4. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często: częste oddawanie moczu; niezbyt często: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo często: zaburzenia ejakulacji (orgazmu), zaburzenia erekcji; często: zmniejszenie popędu, impotencja, zaburzenia cyklu miesiączkowego; niezbyt często: nadmierne krwawienie miesięczne; rzadko: mlekotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często: duszność, ziewanie; bardzo rzadko: eozynofilia płucna. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często: pocenie się (w tym poty nocne); często: świąd, wysypka; niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, skórne zmiany plamkowo-grudkowe, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, wypadanie włosów; rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia (zaburzenia akomodacji, rozszerzenie źrenic). Zaburzenia ucha i błędnika: Często: szumy uszne. Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia wenlafaksyną, a także w krótkim czasie po odstawieniu leku (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych u dzieci W badaniach klinicznych u dzieci obserwowano, u co najmniej 2% pacjentów oraz z częstotliwością dwukrotnie większą w porównaniu do placebo następujące działania niepożądane: ból brzucha, ból w okolicach klatki piersiowej, tachykardia, jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, zaparcia, dyspepsja, nudności, wybroczyny, krwawienia z nosa, rozszerzenie źrenicy, bóle mięśni, zawroty głowy, chwiejność emocjonalna, drżenie, wrogość i myśli samobójcze. Objawy obserwowane podczas odstawiania wenlafaksyny Przerwanie leczenia wenlafaksyną (szczególnie nagłe) prowadzi do wystąpienia objawów odstawiennych. Często obserwowanymi objawami są: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parastezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność, intensywne marzenia senne), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenia, nadmierne pocenie się, ból głowy, biegunka, kołatanie serca oraz chwiejność emocjonalna. Obserwowano dodatkowe reakcje odstawienia, takie jak hipomania, nerwowość, splątanie, zmęczenie, senność, drgawki, zawroty głowy, szumy uszne, suchość w ustach i jadłowstręt. Zazwyczaj objawy te są lekkie lub umiarkowane i ustępują samoistnie. Jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i przedłużać się. Dlatego podczas odstawiania wenlafaksyny zaleca się stopniowe zmniejszenie dawki przez okres kilku tygodni lub miesięcy, w zależności od reakcji pacjenta (patrz punkt 4.2 Przerwanie leczenia). 9

10 Uwagi specjalne W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych wenlafaksyną u 0,3 % występowały napady drgawek. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia. Drgawki nie występowały u pacjentów leczonych z powodu depresji lub uogólnionych zaburzeń lękowych wenlafaksyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Drgawki nie występowały u pacjentów z depresją leczonych placebo. Występowanie drgawek zaobserwowano u 0,2% pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi, przyjmujących placebo. Nudności występują najczęściej na początku leczenia wenlafaksyną, a częstość ich występowania zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni. Nasilenie ich jest zwykle lekkie lub umiarkowane i rzadko prowadzą do wymiotów lub powodują konieczność odstawienia leku. Częstotliwość występowania nudności wzrasta wraz ze zwiększaniem stosowanych dawek, zwłaszcza jeśli dawka zwiększana jest szybko. Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowano u małej liczby pacjentów leczonych wenlafaksyną. Zwykle wartości te powracają do normy po zakończeniu leczenia. 4.9 Przedawkowanie Objawy. Po przedawkowaniu wenlaflaksyny, zwykle w połączeniu z alkoholem lub innymi lekami działającymi na OUN, obserwowano zmiany w elektrokardiogramie (np. wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS), zatokową i komorową tachykardię, bradykardię, uogólnione napady drgawek, spadki ciśnienia krwi i zaburzenia świadomości, a nawet zgon. Leczenie. Należy zapewnić drożność dróg oddechowych, prawidłową wentylację i podawanie tlenu. Zalecane jest monitorowanie rytmu serca i innych ważnych parametrów życiowych oraz wdrożenie postępowania objawowego i podtrzymującego. Należy rozważyć zastosowanie węgla aktywowanego oraz płukanie żołądka. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Brak specyficznej odtrutki dla wenlafaksyny. Klirens hemodializacyjny wenlafaksyny i jej metabolitu jest mały. Dlatego uważa się, że nie jest możliwe usunięcie leku podczas dializy. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N 06 AX 16. Wenlafaksyna jest lekiem przeciwdepresyjnym o nowej budowie chemicznej, różnej od dotychczas stosowanych leków trójpierścieniowych, czteropierścieniowych i innych dostępnych leków przeciwdepresyjnych. Wenlafaksyna jest mieszaniną racemiczną dwóch aktywnych enancjomerów. Uważa się, że mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u ludzi polega prawdopodobnie na nasilaniu aktywności neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. W badaniach nieklinicznych wykazano, że wenlafaksyna i jej główny metabolit, O-demetylowenlafaksyna są związkami silnie hamującymi zwrotny wychwyt neuronalny serotoniny i noradrenaliny. Wenlafaksyna słabo hamuje także zwrotny wychwyt dopaminy. W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać reaktywność receptorów β-adrenergicznych w następstwie długotrwałego stosowania. Natomiast wenlafaksyna i jej metabolit zmniejszają reaktywność β-adrenergiczną zarówno na bodźce ostre (podanie pojedyncze), jak i długotrwałe (podanie wielokrotne). Wenlafaksyna i jej główny metabolit wydają się działać równie silnie na zwrotny wychwyt neuroprzekaźników. Wenlafaksyna faktycznie nie wykazuje in vitro powinowactwa do receptorów muskarynowych cholinergicznych, histaminowych H 1 ani α 1 -adrenergicznych w mózgu szczura. 10

11 Farmakologiczne działanie na te receptory wiąże się z występowaniem wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla innych leków przeciwdepresyjnych, takich jak działanie cholinolityczne, uspokajające lub reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego. Wenlafaksyna nie ma aktywności hamującej monoaminooksydazę (MAO). W badaniach in vitro wykazano, że wenlafaksyna nie ma praktycznie powinowactwa do receptorów dla opioidów, benzodiazepin, fencyklidyny (PCP) oraz kwasu N-metylo-d-asparaginowego (NMDA). Nie wykazuje istotnej aktywności pobudzającej czynność ośrodkowego układu nerwowego u gryzoni. W badaniach dyskryminacyjnych u naczelnych nie wykazano ani znaczniejszej, ani zmniejszonej podatności na uzależnienie od wenlafaksyny. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku wchłania się, co najmniej 90% wenlafaksyny. Po podaniu produktu Velafax XL maksymalne stężenie w osoczu wenlafaksyny i ODV występuje odpowiednio po 6,0 ± 1,5 i 8,8 ± 2,2 godzinach. Współczynnik wchłaniania wenlafaksyny z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu jest wolniejszy niż jej współczynnik eliminacji. Dlatego rzeczywisty okres półtrwania (15 ± 6 godzin) odpowiada w istocie okresowi półtrwania w fazie wchłaniania, a nie rzeczywistemu okresowi półtrwania w fazie dystrybucji (5 ± 2 godziny), obserwowanemu po podaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej. Po podaniu jednakowych dawek dobowych wenlafaksyny, zarówno w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, jak i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla wenlafaksyny i ODV była podobna dla obu postaci leku, zmienność stężeń w osoczu była nieco mniejsza po podaniu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Dlatego wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej niż z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, ale obserwuje się ten sam stopień wchłaniania substancji czynnej (tzn. AUC). Wenlafaksyna jest intensywnie metabolizowana podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, szczególnie pod wpływem CYP2D6, do głównego metabolitu - ODV. Wenlafaksyna jest także metabolizowana do N-demetylowenlafaksyny pod wpływem CYP3A3/4 oraz do innych metabolitów o mniejszym znaczeniu. Wenlafaksyna i jej metabolity wydalane są głównie przez nerki. Około 87% dawki wykrywane jest w moczu w ciągu 48 godzin, w postaci niezmienionej wenlafaksyny, niesprzężonej ODV, sprzężonej ODV oraz innych, mniej znaczących metabolitów. Pokarm nie wpływa na wchłanianie wenlafaksyny z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu Velafax XL ani na późniejsze tworzenie się ODV. Wiek i płeć nie wpływają w znaczący sposób na właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny. Nie obserwowano kumulacji wenlafaksyny lub ODV po długotrwałym podawaniu leku zdrowym osobnikom. Produkt wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawiera mikrodrażetki, które powoli uwalniają lek do przewodu pokarmowego. Nierozpuszczalna część tych mikrodrażetek jest wydalana i może być widoczna w kale. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie potwierdziły działania karcinogennego wenlafaksyny. W szeregu testach in vitro i in vivo nie wykazano również działania mutagennego leku. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 11

12 Sacharoza, ziarenka Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza Talk Surelease E Żółcień pomarańczowa (E 110) Żółcień chinolinowa (E 104) Błękit patentowy V (E 131) Tytanu dwutlenek (E 171) Sodu laurylosiarczan Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 28 kapsułek w 2 blistrach po 14 sztuk lub 30 kapsułek w 3 blistrach po 10 sztuk. Butelki HDPE z nakrętką, zawierające 100 kapsułek. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater Warszawa 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA JEGO PRZEDŁUŻENIA r. / r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO r. 12