Czy istnieje zespó³ metaboliczny u dzieci

Transkrypt

1 PRACE POGL DOWE Jerzy STARZYK Ma³gorzata WÓJCIK Joanna NAZIM Czy istnieje zespó³ metaboliczny u dzieci i m³odzie y Does the metabolic syndrome in children and youth exist? Klinika Endokrynologii Dzieci i M³odzie y Katedry Pediatrii Polsko-Amerykañski Instytut Pediatrii Uniwersytet Jagielloñski, Collegium Medicum Kierownik kliniki: dr hab. med. Jerzy Starzyk Dodatkowe s³owa kluczowe: oty³oœæ hiperinsulinemia zespó³ metaboliczny powik³ania sercowo-nayczniowe dzieci Additional key words: obesity hiperinsulinemia metabolic syndrome cardiovascular complications children Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Jerzy Starzyk Klinika Endokrynologii Dzieci i M³odzie y Katedry Pediatrii Polsko-Amerykañski Instytut Pediatrii CM UJ ul. Wielicka 265, Kraków jerzy.starzyk@interia.pl W okresie ostatnich lat narasta czêstoœæ wystêpowania nadwagi i oty³oœci, które dotycz¹ aktualnie oko³o 20% dzieci w wieku 7-11 lat w naszym kraju, a nawet 30% w innych wysokorozwiniêtych krajach. Równolegle narasta czêstoœæ wystêpowania zale nych od oty³oœci i opornoœci na insulinê zaburzeñ metabolizmu glukozy, t³uszczy oraz nadciœnienia têtniczego, które s¹ przyczyn¹ wykrywanych ju u najm³odszych dzieci powik³añ uk³adu sercowonaczyniowego w postaci pogrubienia œcian têtnicy szyjnej wspólnej wyra onego wskaÿnikiem IMT (Intima-Media Thickness) oraz obecnoœci blaszek mia d ycowych. Wystêpowanie tych zaburzeñ pozwala na rozpoznanie zespo³u metabolicznego (ZM) w tej grupie wiekowej u oko³o 1-10% badanych w populacji ogólnej oraz u 10-67% oty- ³ych. Ró nice te zale ¹ od zastosowanego kryterium rozpoznania (Cook, 2003; de Ferranti, 2004; Cruz, 2004; Weiss, 2004; Ford, 2005; IDF 2007), wieku pacjentów i czasu trwania oty- ³oœci i mog¹ byæ przyczyn¹ nierozpoznania ZM nawet u 10-25% oty³ych dzieci (stosuj¹c kryteria IDF 2007). Brak rozpoznania mo e prowadziæ do zaniechania leczenia poszczególnych sk³adowych zespo³u, z których ka dy, a zw³aszcza oty³oœæ trzewna, jest niezale nym czynnikiem ryzyka schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego oraz przedwczesnej œmiertelnoœci. Z podanych wzglêdów d¹ enie do rozpoznawani lub wykluczenia ZM jest niecelowe, a nawet szkodliwe, tak jak nieuzasadnione s¹ dalsze poszukiwania i uœciœlania kryteriów jego rozpoznania. Kolejnymi argumentami przeciwko rozpoznawaniu ZM s¹ wykazane u doros³ych: i) mniejszy zwi¹zek ZM rozpoznanego na podstawie rekomendowanych ostatnio kryteriów IDF 2005 z wystêpuj¹cymi póÿniej schorzeniami sercowo-naczyniowymi w porównaniu do rozpoznania przy zastosowaniu kryteriów wczeœniejszych (ATP III), ii) nie wykazanie wiêkszego ryzyka rozwoju powik³añ w przypadku wykrycia trzech sk³adowych ZM, w porównaniu do wykrycia dwóch kryteriów (przy zastosowaniu kryteriów ATP III) oraz iii) brak There is an increasing incidence rate of overweight and obesity in last years. It concerns approximately 20% of children 7 to 11 years in our country, and even 30% in high developed countries. There is also simultaneous increase in frequency of the disturbances, that are dependent from obesity and insulin resistance, such as glucose and fats metabolism disorders, and arterial hypertension. They cause complications of cardiovascular system detected in the youngest children, such as thickening of the carotid wall and atherosclerotic lesions in the arteries. The metabolic syndrome (MS) may be recognized on the basis of appearance of these disorders in approximately 1-10% children in that group of age in general population, and in 10-67% in obese children. The differences depend on applied criteria (Cook, 2003; de Ferranti, 2004; Cruz, 2004; Weiss, 2004; Ford, 2005; IDF 2007), patients' age, and obesity duration, and may lead to non-recognition of MS in approximately 10-25% of obese children (using IDF 2007 criteria). The lack of recognition can lead to postponement of the treatment of each individual component of the syndrome, while every of them, and especially visceral obesity, is the independent risk factor of cardiovascular disorders, as well as preterm mortality. With passed regards, an attempt to establish or exclude the MS diagnosis is pointless, and even harmful, as well as searching for and specifying criteria of its recognition. The next arguments against MS recognizing are showed in adults: i) the weaker correlation between the MS recognized in patients using recently recommended IDF 2005 criteria and later cardiovascular complications, in contrary to earlier criteria (ATP III) ii) no proof for higher risk of complications development in cases with three components of the MS, in comparison to cases with only two criteria (ATP III), and iii) the lack of influence of MS diagnosis on the way of treatment of each component. It is necessary to start the treatment in case of revealing of any risk 90 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 1-2 J. Starzyk i wsp.

2 wp³ywu rozpoznania ZM na sposób leczenia poszczególnych jego sk³adowych. Tak wiêc, w przypadku wykrycia jakiegokolwiek czynnika ryzyka ZM nale y rozpocz¹æ leczenie, a w okresie jego prowadzenia poszukiwaæ kolejnych zaburzeñ. W ich rozpoznawaniu mo na opieraæ siê na specyficznych dla p³ci i wieku kryteriach rozpoznania ZM. Nale y jednak mieæ na uwadze, e arbitralnie przyjêta przez IDF 2007 górna granica normy ciœnienia têtniczego u dzieci (>130/85 mmhg) nie uwzglêdnia wieku ani p³ci dziecka, a obwód talii, przyjêty za wskaÿnik oty³oœci trzewnej, nie wykazuje u dzieci korelacji, w przeciwieñstwie do zawartoœci podskórnej tkanki t³uszczowej, ze stopniem nasilenia insulinoopornoœci. Podstawowe znaczenie w leczeniu wszystkich zaliczanych do ZM zaburzeñ metabolicznych ma leczenie oty³oœci, a zw³aszcza jej profilaktyka. Dalszych badañ wymaga okreœlenie sposobu i wieku rozpoczêcia leczenia farmakologicznego. II. Czy istnieje zespó³ metaboliczny u dzieci? Dla ustalenia zasad wczesnej diagnostyki oraz sposobu zapobiegania i leczenia ZM kluczowym problemem by³o okreœlenie pocz¹tku wystêpowania typowych powik³añ ZM, a co za tym idzie odpowiedÿ na pytanie czy konsekwencje ZM dotycz¹ ludzi po dwudziestym roku ycia, czy te obecne s¹ ju u dzieci i m³odzie y? W badaniach autopsyjnych przeprowadzonych u 204 zmar³ych (g³ównie z powodu wypadków) w wieku 2-39 lat stwierdzono wystêpowanie blaszek mia d ycowych w aorcie i naczyniach wieñcowych u niektórych badanych niezale nie od wieku, w tym u najm³odszych dzieci [3]. W kolejnym badaniu wykazano znamienny zwi¹zek tych zmian mia d ycowych z wystêpowaniem takich czynników ryzyka jak nadwaga i oty³oœæ definiowanych jako wartoœci BMI powy ej 75 centyla dla p³ci i wieku, podwy szonym ciœnieniem têtniczym, stê eniem cholesterolu ca³kowitego, LDLcholesterolu i TG. Zmiany mia d ycowe by³y bardziej nasilone u dzieci z wiêksz¹ iloœci¹ czynników ryzyka [3]. Wyniki innych badañ kohortowych wskazuj¹ na zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania czynników ryzyka ZM u dzieci i m³odzie y w ostatnich latach. I tak, u nastoletnich ch³opców na Krecie wykazano niekorzystny w okresie ostatnich 20 lat wzrost œrednich stê eñ cholesterolu ca³kowitego, TG oraz HDL-cholesterolu, co zwi¹zane by³o z jednoczesnym wzrostem wystêpowania u nich nadwagi i oty³oœci [21]. W kolejnych dwóch niezale nych badaniach przeprowadzonych w populacji dzieci i m³odzie y w USA wykazano, e za wystêpowanie powik³añ odpowiedzialna jest, tak jak u doros³ych, nie sama oty³oœæ, lecz wywo- ³ana ni¹ insulinoopornoœæ [1,6]. W obu bafactor, as well as to look for other disorders. They can be recognized on the basis of specific for sex and age MS diagnostic criteria. However it has to be considered, that in IDF 2007 criteria the value of upper limit of normal arterial pressure in children (>130/85 mmhg) has been settled arbitrarily, without taking into account the age nor the sex, and the waist circumference, as the indicator of visceral obesity, does not correlate in children, contrary to subcutaneous fat tissue content, with the degree of insulin resistance. The basis of the therapy of metabolic disorders in MS, is the treatment of obesity, and especially its prophylaxis. The settlement of the pharmacological treatment modality and the age of its beginning needs further investigations. I. Co to jest zespó³ metaboliczny? Mianem zespo³u metabolicznego (ZM) okreœla siê wystêpowanie zaburzeñ ogólnoustrojowych bêd¹cych czynnikami ryzyka schorzeñ uk³adu sercowo naczyniowego wynikaj¹cych z oty³oœci i opornoœci na insulinê. Zwi¹zek pomiêdzy niektórymi z tych czynników, takimi jak nadciœnienie têtnicze, cukrzyca i hiperurykemia, opisano po raz pierwszy w latach dwudziestych, a œcis³y zwi¹zek cukrzycy oraz hiperlipidemii z oty³oœci¹ w latach 50 dwudziestego wieku. Na pocz¹tku lat 80-wskazano na zwi¹zek tzw. oty³oœci brzusznej z chorob¹ niedokrwienn¹ serca, a w 1988 roku Reaven wskaza³ na insulinoopornoœæ w przebiegu oty³oœci jako przyczynê zaburzeñ gospodarki wêglowodanowej (nietolerancja glukozy lub cukrzyca typu 2), lipidowej (podwy szone stê enie trójglicerydów, obni one stê enie HDL-cholesterolu) oraz nadciœnienia têtniczego, co okreœli³ mianem zespo³u X. Na rolê tych zaburzeñ w rozwoju chorób uk³adu sercowo-naczyniowego i wczesnej œmiertelnoœci wskaza³ Kaplan, okreœlaj¹c wspó³wystêpowanie oty³oœci trzewnej, upoœledzonej tolerancji glukozy, hipertriglicerydemii i nadciœnienia têtniczego mianem œmiertelnego kwartetu [14,18,26,33]. Od tego czasu w ostatnim 20-leciu ukaza³o siê kilka definicji ZM (tabela I), które przesz³y konwersjê od prostej definicji Reavena, opartej na kryteriach klinicznych i ³atwo dostêpnych oznaczeniach laboratoryjnych, przez kosztowne i trudne w praktyce metody oparte na oznaczeniu markerów biochemicznych mo liwe do wykonania tylko w wyspecjalizowanych oœrodkach (World Health Organisation, WHO 1998; National Cholesterol Education Program, NCEP; Adult Treatment Panel III, ATP III; American Heart Associacion/National Heart Lung and Blood Institute, AHA/NHLBI), do ponownie prostych kryteriów umo liwiaj¹cych rozpoznanie ZM na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej (International Diabetes Federation 2005, IDF 2005) [7,8,13]. W tej ostatniej definicji, w odró nieniu do poprzednich, g³ównym kryterium rozpoznania ZM jest zwiêkszony obwód talii jako wskaÿnik oty³oœci trzewnej oraz, poœrednio, insulinoopornoœci (>94 cm u mê czyzn, >80 cm u kobiet, dla rasy kaukaskiej). Aby rozpoznaæ ZM konieczne jest wykazanie dwóch dodatkowych kryteriów spoœród takich jak: nieprawid³owa glikemia na czczo lub cukrzyca, nadciœnienie têtnicze oraz nieprawid³owe stê enia trójglicerydów (TG) oraz cholesterolu o wysokiej gêstoœci (high density cholesterol, HDL-cholesterol) (tabela II). Rola tkanki t³uszczowej w powstawaniu insulinoopornoœæ jest udowodniona, jednak nie wszystkie mechanizmy zosta³y dotychczas wyjaœnione. Tkanka t³uszczowa nie jest jedynie magazynem energii, ale przede wszystkim najwiêkszym organem wydzielania wewnêtrznego bior¹cym udzia³ w procesach metabolicznych, wzrastania oraz rozwoju p³ciowego. Wydaje siê, e g³ówne znaczenie w powstawaniu opornoœci na insulinê ma wystêpuj¹ce w oty³oœci zaburzenie dzia³ania zlokalizowanego w komórkach tkanki t³uszczowej (adipocytach) czynnika transkrypcyjnego PPARg (PPAR-gamma, peroxisome proliferator activated receptor gamma), odpowiedzialnego miêdzy innymi za transkrypcjê genów warunkuj¹cych zwiêkszenie zale nego od insuliny wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe [16,17, 36]. Istotn¹ rolê odgrywa tak e zaburzone wydzielanie i/lub dzia³anie prozapalnych cytokin, takich jak czynnik martwicy guzów alfa (TNF-a), interleukina 1 oraz 6 (IL-1, IL- 6) oraz hormonów: adiponektyna, wisfatyna, leptyna, estrogeny, rezystyna i angiotensynogen [5,29], a tak e wolnych kwasów t³uszczowych (free fatty acids FFA). Insulinoopornoœci i wtórnej do niej hiperinsulinemii przypisuje siê g³ówn¹ rolê w powstawaniu zaburzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego. W stanach opornoœci na insulinê i wtórnej do niej hiperinsulinemii dochodzi do a) zmniejszenia produkcji tlenku azotu, skurczu naczyñ, a w konsekwencji do lokalnego niedokrwienia, b) aktywacji kinazy bia³kowej C, co prowadzi do uwalniania endoteliny 1, c) zwiêkszenia ekspresji moleku³ adhezyjnych oraz adhezji leukocytów do œródb³onka, d) nasilenia produkcji inhibitora aktywatora plazminogenu oraz czynników wzrostowych, takich jak vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF), IGF-1 oraz cytokin IL-1, IL-6 i TNF-g oraz f) zmniejszenia stê enia adiponektyny. Prowadzi to do proliferacji komórek miêœniówki g³adkiej oraz stanu zapalnego naczyñ krwionoœnych, zmniejszenia fibrynolizy i wzmo onej agregacji p³ytek, a w konsekwencji do powstawania p³ytek mia d ycowych oraz zakrzepów. Zjawiska te potêgowane s¹ przez zaburzenia przemiany lipidowej oraz poprzez gluko- i lipotoksyczne œrodowisko oraz wywo³ane insulinoopornoœci¹ i hiperinsulinemi¹ zwiêkszenie retencji sodu przez nerki, zaburzenie transportu kationów przez b³ony komórkowe oraz nadciœnienie spowodowane pobudzeniem uk³adu wspó³czulnego oraz uk³adu renina-angiotensyna-aldosteron [12,15,16]. Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 /

3 Tabela I Kryteria rozpoznania zespo³u metabolicznego u doros³ych. Diagnostic criteria of metabolic syndrome in adults. WHO 1998 NCEP ATP III AHA/NHLBI IDF spoœród: 3 spoœród: 3 spoœród: 1. Cukrzyca typu 2 (glikemia na czczo > 126 mg/dl lub po 2 h po obci¹ eniu glukoz¹ > 200 mg/dl) Nieprawid³owa glikemia na czczo (glikemia na czczo mg/dl) Nietolerancja glukozy (glikemia 2 h po obci¹ eniu glukoz¹ mg/dl) Insulinoopornoœæ (klamra hiperinulimiczno-euglikemiczna) CTKsk. > 140mmHg lub CTK rozk. > 90mmHg i/lub leczone nadciœnienie TG > 150 mg/dl i/lub HDLcholesterol < 35 mg/dl u mê czyzn < 39 mg/dl u kobiet BMI>30kg/m2 i/lub WHR>0,9 u mê czyzn, >0,85 u kobiet Albuminuria > 20µg/min lub stosunek albumina/kreatynina > 30 mg/g glikemia na czczo >110 mg/dl lub leczenie hipoglikemizuj¹ce CTKsk. > 130 mmhg lub CTK rozk. > 85 mmhg i/lub leczone nadciœnienie TG >150mg/dl lub leczenie hipertg HDLcholesterol <40 mg/dl u mê czyzn < 50 mg/dl u kobiet lub leczenie hipo HDL Obwód talii > 102 cm u mê czyzn, > 88 cm u kobiet glikemia na czczo > 100 mg/dl lub leczenie hipoglikemizuj¹ce CTKsk. > 130 mmhg lub CTK rozk. > 85 mmhg i/lub leczone nadciœnienie TG > 150 mg/dl lub leczenie hipertg HDLcholesterol < 40 mg/dl u mê czyzn < 50 mg/dl u kobiet lub leczenie hipo HDL Obwód talii > 102 cm u mê czyzn, > 88 cm u kobiet Oty³oœæ centralna (obwód talii rasa kaukaska >94 cm u mê czyzn, >80 cm u kobiet) glikemia na czczo >100 mg/dl lub cukrzyca typu 2 CTKsk. >130 mmhg lub CTK rozk. > 85 mmhg lub leczone lub zdiagnozowane nadciœnienie TG > 150mg/dl lub leczenie hipertg HDLcholesterol < 40 mg/dl u mê czyzn < 50 mg/dl u kobiet lub leczenie hipo HDL CTK sk. - skurczowe ciœnienie têtnicze; CTK roz. - rozkurczowe ciœnienie têtnicze WHR - waist hip ratio (iloraz obwodu talii i obwodu bioder) Tabela II Powik³ania oty³oœci metaboliczne. Complications of obesity. nieprawid³owa glikemii na czczo ang. impared fasting glucose, IFG inieprawid³owa tolerancja glukozy ang. impaired glucose tolerance - IGT dyslipidemia ( TG, HDL) st³uszczenie w¹troby (niealkoholowe st³uszczenie w¹troby ang. non-alcoholic hepatic steatosis NASH) zapalenie pêcherzyka ó³ciowego zapalenie trzustki nadciœnienie têtnicze choroba wieñcowa ogniskowe stwardnienie k³êbuszków nerkowych (focal glomerulosclerosis) przyspieszenie wzrastania i dojrzewania szkieletowego hiperandrogenizm pochodzenia jajnikowego zespó³ policystycznych jajników niep³odnoœæ ginekomastia zwiêkszone ryzyko nowotworzenia rzekomy guz mózgu inne zespó³ bezdechów sennych choroba zwyrodnieniowa stawów i inne powik³ania ortopedyczne zaburzenia psychosocjalne daniach wykazano, bowiem, niezale ny od masy cia³a zwi¹zek obni onej wra liwoœci na insulinê z wystêpowaniem czynników ryzyka schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego, takich jak obni one stê enie adiponektyny i HDL-cholesterolu oraz podwy - szone stê enie cholesterolu ca³kowitego i LDL-cholesterolu oraz TG. W populacji dzieci i m³odzie y latynoskich stwierdzono ponadto tym wiêksz¹ liczbê zaburzeñ im wiêksze by³o nasilenie insulinoopornoœci [6]. St¹d, po licznych próbach adaptowania kryteriów diagnostycznych dla doros³ych do rozpoznania ZM u dzieci i m³odzie y, w których przyjmowano ró norodne graniczne wartoœci stê eñ glukozy i lipidów we krwi oraz obwodu talii i ciœnienia têtniczego (tabela III), oparto siê w koñcu na insulinoopornoœci, jako podstawowym kryterium (IDF 2007) [37]. Tak jak u doros³ych oznaczanie insulinoopornoœci zast¹piono pomiarem obwodu talii (tabela IV) z uwagi na ³atwoœæ jego wykonania i wykazan¹ w licznych badaniach dodatni¹ korelacj¹ z insulinoopornoœci¹ [11]. Zdaniem autorów kryteriów IDF 2007 na podejrzenie ZM u dzieci i m³odzie y w wie- ku lat wskazuje obwód talii > 90 centyla, a w wieku powy ej 16 lat obwód talii >94 cm u mê czyzn, >80 cm u kobiet. Natomiast zespó³ mo na rozpoznaæ u dzieci powy ej 10 roku ycia, gdy spe³nione s¹ ponadto dwa spoœród czterech kryteriów odnosz¹cych siê do stê eñ TG, HDL-cholesterolu, wartoœci ciœnienia skurczowego lub rozkurczowego krwi oraz glikemii na czczo (tabela IV). U dzieci w wieku 6-10 lat nie mo na rozpoznawaæ ZM z uwagi na niewystarczaj¹c¹ iloœæ badañ w tej grupie wieku, ale nale y kontynuowaæ obserwacjê, zw³aszcza w przypadkach z pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2, dyslipidemii, choroby niedokrwiennej serca, nadciœnienia i/lub oty³oœci. III. Czy nale y rozpoznawaæ zespó³ metaboliczny? Stosowane do dzisiaj ró norodne kryteria rozpoznawania ZM s¹ przyczyn¹ du- ej rozbie noœci danych dotycz¹cych jego wystêpowania u dzieci: od 1% do 10 % w populacji ogólnej oraz od oko³o 10 do 67% u dzieci oty³ych [35]. W zale noœci od przyjêtego kryterium rozpoznania ZM dochodzi do nadrozpoznawalnoœci lub niedoszacowania wystêpowania ZM. I tak na przyk³ad, ZM rozpoznano u 67% oty³ych dzieci i m³odzie- y gdy stosowano kryteria de Ferranti, u 52% badanych przy zastosowaniu kryteriów Cooka, oraz 35-40% wg kryteriów IDF 2007 [25]. Takie same rozbie noœci dotycz¹ tak- e rozpoznawania ZM u doros³ych. Dla poszczególnych pacjentów szczególnie niekorzystne jest nierozpoznanie ZM w sytuacji, gdy wystêpuj¹ce zaburzenia pozwalaj¹ na jego rozpoznanie przy zastosowaniu innych kryteriów, poniewa mo e to zmniejszaæ czujnoœæ lekarza i prowadziæ do zaniecha- 92 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 1-2 J. Starzyk i wsp.

4 Tabela III Kryteria rozpoznania zespo³u metabolicznego u dzieci i m³odzie y. Diagnostic criteria of metabolic syndrome in children and adolescents. Cook, 2003 de Ferranti, 2004 Cruz, 2004 Weiss, 2004 Ford, 2005 Glukoza na czczo > 110 mg/dl O bw. talii > 90 centyla dla wieku i p³ci (NHANES III) T G > 110 mg/dl (dla wieku, NCEP) H DL-C > 40 mg/dl (bez wzglêdu na wiek i p³eæ NCEP) C TK > 90 centyla i wzrostu (NHBPEP) Glukoza na czczo > 6,1 mmol/ L (> 110 mg/dl) Obw. talii > 75 centyla T G > 1,1 mmol/ L (> 100 mg/dl) HDL-C <1,3 mmol/l (<50 mg/dl) CTK >90 centyla ADA - American Diabetes Association; NCEP - National Cholesterol Education Program NGHS - National Growth and Health Study; NHANES III - Third National Health and Nutrition Examination Survey NHBPEP - The National High Blood Pressure Education Program Tabela IV Kryteria rozpoznania zespo³u metabolicznego u dzieci i m³odzie y IDF Diagnostic criteria of metabolic syndrome in children and adolescents IDF lat Obwód talii > 90. centyla Nie mo na rozpoznawaæ zespo³u metabolicznego, ale nale y kontynuowaæ obserwacjê, zw³aszcza w przypadkach z pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku zespo³u metabolicznego, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, choroby niedokrwiennej serca, nadciœnienia i/lub oty³oœci lat Obwód talii > 90. percentyla lub powy ej normy dla doros³ych TG >v150 mg/dl HDL- cholesterol 40 mg/dl CTK skurczowe > 130 mmhg lub CTK rozkurczowe > 85 mmhg glikemia na czczo > 100 mg/dl lub cukrzyca typu 2 > 16 lat wg kryteriów dla doros³ych Oty³oœæ centralna (obwód talii rasa kaukaska > 94 cm u mê czyzn, > 80 cm u kobiet) glikemia na czczo > 100 mg/dl lub cukrzyca typu 2 CTKsk. > 130 mmhg lub CTK rozk. > 85 mmhg lub leczone lub zdiagnozowane nadciœnienie TG > 150mg/dl lub leczenie hipertg HDL- cholesterol <40mg/dl u mê czyzn < 50 mg/dl u kobiet lub leczenie z powodu niskiego HDL nia leczenia poszczególnych sk³adowych zespo³u. Co wiêcej, zastrze enie to dotyczy zw³aszcza rekomendowanych ostatnio kryteriów IDF 2007 w odniesieniu do m³odszych dzieci [34]. U doros³ych natomiast, rozpoznanie ZM na podstawie kryteriów IDF 2005 wykazuje mniejsz¹ zgodnoœæ z wystêpuj¹cymi póÿniej schorzeniami sercowo-naczyniowymi ni rozpoznanie przy zastosowaniu kryteriów wczeœniejszych (ATP III) [28]. Okazuje siê ponadto, e rozpoznanie u doros³ego pacjenta dwóch jakichkolwiek kryteriów ZM przy zastosowaniu ATP III nie jest zwi¹zane z mniejszym ryzykiem ni rozpoznanie trzech kryteriów [34]. Co wiêcej, maj¹c na uwadze, e ka dy z czynników sk³adowych z osobna, a zw³aszcza oty³oœæ trzewna, stanowi niezale ny czynnik ryzyka schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego, nale y rozpocz¹æ leczenie w przypadku Co najmniej 3 spoœród: Nietolerancja glukozy (wg ADA) Obw. talii > 90 centyla dla wieku i p³ci (NHANES III) T G > 90th centyla dla wieku i p³ci (NHANES III) H DL-C > 10 centyla dla wieku i p³ci (NHANES III) CTK > 90 centyla i wzrostu (NHBPEP) Nietolerancja glukozy (wg ADA) BMI -Z score > 2, 0 (dla wieku i p³ci) TG >95 centyla i rasy (NGHS) HDL-C <5 centyla i rasy (NGHS) CTK >95 centyla i wzrostu (NHBPEP) Glukoza na czczo > 110 mg/dl (pog³êbienie diagnostyki g dy > 100 mg/dl) Obw. talii > 90 centyla dla p³ci (NHANES III) T G > 110 mg/dl (dla wieku NCEP) HDL-C > 40 mg/dl (bez wzglêdu na wiek i p³eæ NCEP) CTK > 90 centyla i wzrostu (NHBPEP) wykrycia jakiegokolwiek z nich, bez wzglêdu na to czy u pacjenta rozpoznano czy nie ZM. Takie postêpowanie jest tym bardziej uzasadnione, e rozpoznanie ZM nie zmienia istotnie sposobu leczenia. Przedstawione dane wykazuj¹, e d¹- enie do rozpoznania lub wykluczenia ZM jest niecelowe, a nawet szkodliwe, nie tylko u dzieci, ale i u doros³ych. Wskazuj¹ ponadto na niecelowoœæ dalszego poszukiwania i uœciœlania kryteriów rozpoznania ZM. Jest to opinia zgodna z przedstawion¹ przez Reavena odnoœnie rozpoznawania ZM u doros³ych, zw³aszcza przy zastosowaniu kryteriów IDF 2005 [27]. Nie mo na jednak nie doceniæ starañ autorów w ustaleniu granicznych wartoœci dla rozpoznawania poszczególnych zaburzeñ, takich jak: oty³oœæ, hiperinsulinemia, nadciœnienie têtnicze, zaburzenia tolerancji glukozy i cukrzyca, dyslipidemia, hiperurikemia i inne, zw³aszcza w odniesieniu do dzieci (tabela III, IV). Jednak i w tym zakresie istniej¹ zbyt du e uproszczenia mog¹ce prowadziæ do fa³szywie ujemnych rozpoznañ poszczególnych zaburzeñ. Odnosi siê to na przyk³ad do arbitralnie przyjêtej w IDF 2007 górnej granicy normy ciœnienia têtniczego u dzieci (>130/ 85 mmhg) bez uwzglêdnienia wieku oraz p³ci dziecka [37]. Zastrze enia budzi tak e przyjêcie wskaÿnika obwodu talii u dzieci jako wskaÿnika insulinoopornoœci, wobec wykazanej ostatnio w tej grupie wieku zwi¹zku podskórnej tkanki t³uszczowej, a nie trzewnej, z insulinoopornoœci¹ [20]. Tym samym dalszych badañ wymaga okreœlenie specyficznych dla p³ci i wieku granicznych wartoœci dla poszczególnych zaburzeñ, okreœlenie zwi¹zanego z nim ryzyka powik³añ i sposobów profilaktyki oraz leczenia. IV. Rozpoznawanie czynników ryzyka schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego u dzieci i m³odzie y Bezpoœredni pomiar insulinoopornoœci wymaga oznaczenia we krwi co najmniej stê enia glukozy oraz insuliny. Prostszym wydaje siê u dzieci ocena wp³ywu insulinoopornoœci i wtórnej do niej hiperinsulinemii na wzrastanie dziecka, oceniany przy pomocy siatek wzrostowych. Oba zaburzenia przyspieszaj¹ bowiem wzrastanie z towarzysz¹cym awansem wieku kostnego, insulinoopornoœæ poprzez zaburzenie wydzielania i dzia³ania czynników wzrostowych oraz hormonów p³ciowych, a insulina przez dzia- ³anie per se jako czynnik wzrostowy. Rozpoznanie hiperinsulinemii staje siê prawie pewne, gdy zw³aszcza na skórze szyi oraz w do³ach pachowych widoczne jest, uznawane za patognomoniczne dla insulinoopornoœci, rogowacenie czarne (acanthosis nigricans), a jest pewne, gdy dodatni jest wywiad rodzinny w kierunku oty³oœci, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, nadciœnienia oraz schorzeñ i wczesnych zgonów z powodu schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego. Uwa- a siê ponadto, e ryzyko wyst¹pienia insulinoopornoœci w wieku dzieciêcym oraz w kolejnych latach ycia stanowi niska urodzeniowa masa cia³a. Wskazuje na to wykazana odwrotna zale noœæ pomiêdzy nisk¹ urodzeniow¹ mas¹ cia³a a nasileniem insulinoopornoœci, wystêpowaniem choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu, nadciœnienia têtniczego, a przede wszystkim cukrzycy typu 2 [4]. Pomiar obwodu talii, wykonywany przy pomocy taœmy krawieckiej, móg³by mieæ, z podanych wczeœniej powodów, jedynie znaczenie orientacyjne w ocenie insulinoopornoœci. Zgodnie z zaleceniami WHO powinien byæ wykonywany w po³owie odleg³oœci pomiêdzy XII ebrem a talerzem koœci biodrowej. Istotnym utrudnieniem w stosowaniu tego wskaÿnika jest w naszym kraju brak odpowiednich siatek centylowych obwodu talii dla lokalnych populacji, takich jakie, na przyk³ad, dostêpne s¹ w Wielkiej Brytanii. Nielicznymi z dostêpnych norm s¹ normy obwodu pasa opracowane dla populacji dzieci z Krakowa i okolic [10]. Wydaje siê wiêc, e rozpoznanie oty³oœci, a tak e nadwagi w przypadkach z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 /

5 wystêpowania czynników ryzyka rozwoju schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego oraz wystêpowania omówionych wczeœnie klinicznych cech insulinoopornoœci i hiperinsulinemii, powinny byæ wskazaniem do wykonania oznaczeñ stê eñ frakcji lipidowych, okreœlenia tolerancji glukozy (glikemia na czczo, test doustnego obci¹ enia glukoz¹ z jednoczesnym oznaczeniem stê- enia insuliny), obok obligatoryjnego przy ka dym badaniu dziecka, pomiaru ciœnienia têtniczego. Sposób leczenia zale a³by od rodzaju i nasilenia stwierdzanych zaburzeñ oraz wieku chorego. V. Profilaktyka i leczenie czynników ryzyka schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego u dzieci i m³odzie y Dane epidemiologiczne wskazuj¹ce na narastanie wystêpowania oty³oœci u dzieci i m³odzie y w naszym kraju i innych krajach Europy, ze wszystkimi jej konsekwencjami. Szacuje siê, e nadwaga i oty³oœæ mog¹ dotyczyæ w naszym kraju oko³o 20% dzieci w wieku 7-11 lat, a odsetek ten w niektórych krajach przekracza nawet 30% [19]. To epidemiologiczne zagro enie Paul Zimmet parafrazuje stwierdzeniem: jest to pierwsze pokolenie, w którym dzieci mog¹ umrzeæ przed swoimi rodzicami [16]. Z tych wzglêdów profilaktyka oty³oœci, polegaj¹ca na szeroko prowadzonej edukacji i promowaniu prawid³owych wzorców ywienia oraz aktywnoœci fizycznej, ma podstawowe znaczenie dla zapobiegania rozwoju schorzeñ uk³adu sercowo-naczyniowego. Powinna byæ kierowana do ca³ego spo- ³eczeñstwa, a szczególnie do kobiet planuj¹cych ci¹ ê oraz do dzieci i m³odzie y. Bowiem dobry stan zdrowia kobiety ciê arnej i p³odu oraz prawid³owa czynnoœæ ³o yska przeciwdzia³aj¹ urodzeniu siê dziecka z nisk¹ mas¹ cia³a. Z kolei prawid³owe ywienie i nie przekarmianie dziecka w okresie noworodkowym oraz niemowlêcym ma strategiczne znaczenie dla rozwoju oty³oœci i jej powik³añ w kolejnych okresach ycia. Podstawowe znaczenie dla redukcji t³uszczowej masy cia³a u dzieci i m³odzie y ma zwiêkszenie aktywnoœci fizycznej. Regularny, codzienny wysi³ek fizyczny (co najmniej 60 min/dobê) powinien byæ stosowany nie tylko w okresie normalizacji masy cia- ³a (przez co najmniej 8 miesiêcy), ale tak e po jej uzyskaniu. Zwiêkszenie aktywnoœci fizycznej prowadzi, nawet przy braku spadku masy cia³a, do poprawy profilu lipidowego oraz obni enia ciœnienia têtniczego. Uzupe³nieniem wysi³ku fizycznego powinna byæ dieta zapewniaj¹ca zapotrzebowanie kaloryczne dziecka, ale z³o ona z produktów niskokalorycznych z du ¹ zawartoœci¹ nienasyconych kwasów t³uszczowych, zwiêkszon¹ poda ¹ ryb morskich oraz bogat¹ w warzywa i b³onnik. Wykazano zwi¹zek pomiêdzy spo ywaniem produktów zawieraj¹cych ziarna zbó a zwiêkszeniem wra liwoœci na insulinê i obni eniem BMI u dzieci i m³odzie- y, co niektórzy autorzy wi¹ ¹ z korzystnym dzia³aniem fitoestrogenów [22]. U dzieci i m³odocianych z du ego stopnia oty³oœci¹ i cechami opornoœci na insulinê, u których nie mo na uzyskaæ zmniejszenia masy cia³a, stosuje siê Metforminê. Stosowanie jej powoduje zmniejszenia t³uszczowej masy cia³a, jakkolwiek przejœciowo, oraz zwiêkszenie insulinowra liwoœci [30]. Wra - liwoœæ na insulinê oraz tolerancjê glukozy poprawiaj¹ tak e Tiazolidinediony, ale mo - na je stosowaæ wy³¹cznie powy ej 16 roku ycia. Z kolei Orlistat, który mo e byæ stosowany od 12 roku ycia, zmniejsza poziom wolnych kwasów t³uszczowych oraz wch³anianie cholesterolu i zmniejsza w ten sposób insulinoopornoœæ oraz zaburzenia lipidowe. Wspomagaj¹ce znaczenie mog³aby mieæ Sibutramina, która zmniejsza ³aknienie oraz nasila termogenezê na drodze hamowania zwrotnego wychwytu w synapsach serotoniny i adrenaliny, ale wydaje siê, e nie ma ona w praktyce istotnego wp³ywu na redukcjê t³uszczowej masy cia³a [32]. Dla normalizacji zaburzeñ lipidowych podstawowe znaczenie ma redukcja masy cia³a, której nie jest w stanie zast¹piæ leczenie farmakologiczne (cholestyramina, statyny oraz fibraty) [2]. Odnosi siê to tak e do leczenia nadciœnienia, w którym istotne jest ponadto ograniczenie spo ycia sodu. W ka - dym wypadku nale y u dzieci wykluczyæ tak zwane nadciœnienie wtórne. Z leków zastosowanie maj¹ szczególnie inhibitory konwertazy angiotensyny, beta blokery oraz blokery kana³ów wapniowych [9]. Nadzieje wi¹ e siê tak e z antagonist¹ receptora dla angiotensyny II (Termisartanem), który oprócz efektu hipotensyjnego wywiera korzystne moduluj¹ce dzia³anie na inne sk³adowe ZM, jakkolwiek nie ma jeszcze dostatecznych doœwiadczeñ klinicznych [23]. W skrajnych przypadkach oty³oœci ciê - kiej (BMI >50) lub wspó³istniej¹cej z ciê kimi chorobami uk³adu kr¹ enia i oddechowego (BMI >30) nale y rozwa yæ chirurgiczne leczenie bariatryczne, gdy nie udaje siê uzyskaæ w okresie 6-12 miesiêcznego prawid³owo prowadzonego leczenia zmniejszenia masy cia³a, a wiek chorych odpowiada co najmniej wiekowi pokwitania (powy ej 13 lat u dziewcz¹t oraz 15 lat u ch³opców). Przeciwwskazania do takiego leczenia stanowi¹ brak zgody lub zdolnoœci podejmowania samodzielnej decyzji oraz brak wspó³pracy ze strony pacjenta (np. z zespo³em Willi-Pradera), ci¹ a lub planowanie jej w okresie najbli szych 2 lat [31]. Piœmiennictwo 1. Bacha F., Saad R., Gungor N., Arslanian S.: Are Obesity-Related Metabolic Risk Factors Modulated by the Degree of Insulin Resistance in Adolescents? Diabetes Care 2006, 29, Belay B., Belamarich P.F., Tom-Revzon C.: The use of statins in pediatrics: knowledge base, limitations, and future directions. Pediatrics 2007,119, Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao A. et al.: Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. N. Engl. J. Med.1998, 338, Clayton P. E., Cianfarani S., Czernichow P. et al.: Management of the Child Born Small for Gestational Age Child (SGA) through to Adulthood: A Consensus Statement of the International Societies of Paediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. JECM 2007, 92, Considine R.: Regulation of leptin production. Rev. Endokrynol. Metab. Disord. 2001, 2, Cruz M.L., Weigensberg M.J., Huang T.T.K. et al.: The metabolic syndrome in overweight hispanic youth and the role of insulin sensitivity. JCEM 2004, 81, Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO Consultation. Geneva, Switzerland: Department of Noncommunicable Disease Surveillance, World Health Organization Executive Summary of the Third Report of the National Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, Flynn J.T., Daniels S.R.: Pharmacologic treatment of hypertension in children and adolescents. J. Pediatrics 2006, 149, Go³¹b S., Chrzanowska M., red.: Dziecko Krakowskie Poziom rozwoju biologicznego dzieci i m³odzie y Miasta Krakowa. Kraków Hirschler V., Aranda C., de Luján Calcagno M.: Can waist circumference identify children with the metabolic syndrome? Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2005,159, Hotamisligil G.S.: Inflamatory Pathways and insulin action. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003, 27, S Joliffe C.J., Janssen I.: Development of age-specific metabolic syndrome criteria that are linked to the Adult Treatment Panel III and International Diabetes Federation Criteria. J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 49, Kaplan N.M.: The deadly guartet: upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglicerydemia and hypertension. Arch. Int. Med. 1989, 149, Keller K., Piertobelli A., Must S., Faith M.S.: Genetics of Eating and its Relation to obesity. Current Arteriosclerosis Reports 2002, 4, Kinalska I., Pop³awska-Kita A., Telejko B. i wsp.: Oty³oœæ a zaburzeniaprzemiany wêglowodanowej. Endokrynologia, Oty³oœæ, Zaburzenia Przemiany Materii 2006, 2, Kliewer S.A., Xu H.E., Lambert M.H., Willson T.M.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from genes to physiology. Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, Kylin E.: Studien ûber das Hypertonie-Hyperglykämie-Hyprurikämie Syndrom. Zentralbl Inn. Med. 1923, 44, Lobstein T., Frelut M.L.: Prevalence of overweight among children in Europe. Obesity Rev. 2003, 4, Maffeis C., Manfredi R., Trombetta M. et al.: Insulin sensitivity is correlated with subcutaneous but not visceral body fat in overweight and obese prepubertal children. JCEM 2008, 1210, Magkos F., Manios Y., Christakis G., Kafatos A.G.: Secular trends in cardiovascular risk factors among school-aged boys from Crete, Greece, Europ. J.Clin. Nutrition 2005, 59, McKeown N., Meigs J., Liu S. et al.: Carbohydrate nutrition, insulin resistance, and the prevalence of the metabolic syndrome in the Framingham Offspring Cohort. Diabetes Care 2004, 27, Petkow-Dimitrow P.: Terapia zespo³u metabolicznego - w poszukiwaniu panaceum. Kardiodiabetologia 2007, 2, Pirkola J., Tammelin T., Bloigu A. et al.: Prevalence of metabolic syndrome at age 16 using the International Diabetes Federation paediatric definition. Arch. Dis Child. 2008, 93, Pyr ak B., Majcher A., Rumiñska M. i wsp.: Analiza czêstoœci wystêpowania zespo³u metabolicznego z zastosowaniem kryteriów Cook'a, de Ferranti i IDF u dzieci z oty³oœci¹. Endokrynol. Ped. 2008, 2, Reaven G.M.: Banting lecture Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37, Reaven G.M.: Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, and cardiovascular disease. Panminerva Med. 2005, 47, Saely C.H., Koc L., Schmid F. et al.: Adult Treatment Panel III 2001 but Not International Diabetes Federation 2005 Criteria of the Metabolic Syndrome Predict Clinical Cardiovascular Events in Subjects Who Underwent Coronary Angiography. Diabetes Care 2006, 29, Shuldiner A.R., Yang R., Gong D.W.: Resistin, obesity and insulin resistance - the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N. Engl. J. Med. 2001, 345, Srinivasan S., Ambler G.R., Baur L.A. et al.: 94 Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 1-2 J. Starzyk i wsp.