Co nowego w patogenezie zespołu Alporta?

Transkrypt

1 Prawdziwa wiedza to znajomość przyczyn Francis Bacon Co nowego w patogenezie zespołu Alporta? Lidia Hyla- Klekot Lublin 2013

2 Błony podstawne Błony podstawne są wyspecjalizowaymi zewnątrzkomórkowymi strukturami podtrzymującymi architekturę tkanek i wpływaj ywającymi na zachowanie się komórek. Są obecne w całym ciele. Formują kompartmenty wewnątrz tkanek, oddzielając komórki endotelialne i nabłonkowe od leżącej pod nimi mesenchymy.

3 Błony podstawne w nerkach Cewkowe błony podstawne Błony podstawne torebki Bowmana Błony podstawne naczyń krwionośnych nych Błona podstawna kłębuszka nerkowego (GBM) GBM jest integralną części cią błony filtracyjnej. Oddziela komórki śródb ródbłonka od podocytów. Zapewnia szczelność błony filtracyjnej dla albumin. Wg: Vivette D. and all. Focal Segmental Glomerulosclerosis. N Engl J Med. December

4 Składniki błony podstawnej Kolagen Laminina Perlekan Nidogen (Enaktyna)

5 Wg. Kidneypathology. com.ar Łańcuchy kolagenu składaj adają się z długiej domeny kolagenowej, niekolagenowej domeny sferycznej i N- końcowej domeny 7S. Protomery kolagenu tworzą sieć łącz cząc c się C- końcowymi domenami sferycznymi i N- końcowymi domenami 7S.

6 Budowa błony podstawnej Kolagen zawierający prawidłowe łańcuchy α3, α4 i α5 5 gwarantuje wytrzymałość błony podstawnej, oraz jej oporność na działanie anie ciśnienia hydrostatycznego i innych sił fizycznych

7 Wadliwa struktura kolagenu jest wynikiem mutacji genów kodujących syntezę jego łańcuchów: - COL 4 A5 - α5 (85%) - COL4 A3 - α3, α4 (10-15%) - COL4 A4 (AD) (5%) Mutacje te skutkują formowaniem się nieprawidłowej sieci kolagenu typowej dla wzorca płodowego zawierającego łańcuchy α1, α1, α2. Jest on mniej wytrzymały y na działanie anie ciśnienia hydrostatycznego i bardziej podatny na proteolizę.

8 Definicja Zespół Alporta jest wrodzoną, progresywną membranopatią będącą następstwem nieprawidłowej struktury głównego składnika błon podstawnych KOLAGENU IV

9 Zespół Alporta charakteryzuje: Tło genetyczne defektu strukturalnego błony podstawnej Postępuj pująca destrukcja bariery filtracyjnej Wstępna manifestacja kliniczna krwinkomocz, krwiomocz Progresja w kierunku białkomoczu (punkt kulminacyjny drogi w kierunku ESRD) Postępuj pujące zniszczenie architektury nerek Rozwój schyłkowej niewydolności nerek we wczesnej młodo odości

10 Rodzaj mutacji pozostaje w związku zku z manifestacją fenotypową, a więc tempem progresji choroby w kierunku ESRD, a także wystąpieniem objawów pozanerkowych (sensomotoryczne upośledzenie słuchu, stożek rogówki, leyomyomatoza). Badania genetyczne pozwalają ustalić długoterminow ugoterminową prognozę i potencjalny wiek wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek.

11 Obecny od urodzenia, genetycznie uwarunkowany defekt struktury kolagenu Jakie zmiany zachodzą w tym czasie w barierze filtracyjnej i śródmiąższu nerek? Wg. Kidney pathology.com.ar Rozwój ESRD (druga, trzecia dekada życia)

12 Prawdziwa wiedza to znajomość przyczyn Francis Bacon

13 Potencjalna kolejność zjawisk patofizjologicznych w zespole Alporta Wadliwa struktura kolagenu, mała a liczba mostków dwusiarczkowych słaba Nadprodukcja atypowych izoform lamininy (α1, sieć α5) wzrost przepuszczalności ci GBM Proteoliza sieci kolagenowej poprzez metaloproteinazy macierzy międzykomórkowej MMP12 elastaza uwalniana z makrofagów łączy się z receptorem CCR2 na podocytach Wzrost aktywności metaloproteinaz macierzy Nacieki monocytarne najważniejszy niejszy czynnik w patogenezie uwalnianie cytokin ZA prozapalnych Aktywacja TNFα, TGFβ, MMPs aktywacja fibroblastów i miofibroblastów dla naprawy narządów Wg Cosgrove D. Integrinα1β1 Regulates Matrix Metalloproteinases via P38 Mitogen-Activated Protein Kinase in Mesangial Cells : Implications for Alport Syndrome. Am J Path 2008; 172:

14 Czynniki patofizjologiczne wpływaj ywające na błon onę podstawną w zespole Alporta Przestrzeń wewnątrznaczyniowa Naprężenie biomechaniczne Proteoliza płodowego kolagenu (MMP) Uszkodzenie błony podstawnej Wpływ na stan aktynowego szkieletu podocyta i przyleganie komórek Błona podstawna z płodowym kolagenem (α1α2α2) Podocytarny DDR1 i integryna α1β2 wykrywają nieprawidłowy kolagen w błonie podstawnej Przestrzeń moczowa Wg: Noone D, Licht C. An update on the pathomechanisms sng future therapiees of Alport syndrome. Pediatr Nephrol 2012 Aug 18 C3 albumina transferyna Supresja jądrowego PPARγ i apoptoza podocytu Patologiczny białkomocz

15 Rola receptorów DDR1 w progresji ZA DDR1 jest receptorem przezbłonowym o typie kinazy tyrozynowej. Reguluje remodeling macierzy pozakomórkowej poprzez wpływ na adhezję i proliferację komórek mesangialnych. Kolagen I V jest ligandem receptora DDR1. Wg. www imperial.ac.uk

16 Rola receptorów DDR1 w progresji ZA DDR1 jest odpowiedzialny za interakcje między podocytami i GBM. Postuluje się, że podocyty odczytują zmiany w strukturze kolagenu (w jego protomerach) poprzez receptor DDR1. Rezultatem tego jest uwalnianie przez podocyty wielu czynników wzrostowych i cytokin, które mają naprawić zaburzoną strukturę GBM. Pobudzenie podocytów prowadzi jednak do nacieków komórek zapalnych i włóknienia, a w rezultacie do progresji choroby.

17 Integryny Intergryny łącz czą cytoszkielet aktyninowy komórek z macierzą mesangialną i działaj ają jako mechanosensor mechanosensor sygnałów komórkowych. α2β1 integryna jest obecna na podstawnobocznej powierzchni podocytów. Receptor α2 integryny łączy się ze specyficzną sekwencją potrójnej spirali kolagenu. Odczytując c nieprawidłow ową strukturę kolagenu błony podstawnej w ZA stymuluje podocyty do nadprodukcji macierzy pozakomórkowej. Wg.

18 Udział cewki proksymalnej w patofizjologii zespołu Alporta Światło cewki Komórka cewki proksymalnej Śródmiąższ albumina transferyna C3a IgG C3 Endocytoza przy udziale receptora megalinowo- kubulinowego Transkrypcja genów meditory profibtotyczne: - TGFβ - Kolagen I i IV - Fibronektyna - CTGF mediatory zapalne: - Cytokiny - TNFα C3 konwertaza C3a C5b9 Receptor dla C3a chemokiny: - MCP-1 - RANTES Wg: Noone D, Licht C. An update on the pathomechanisms sng future therapiees of Alport syndrome. Pediatr Nephrol 2012 Aug 18

19 Albuminy Przedostają się do moczu Transferyna pierwotnego i aktywują prozapalną i profibrotyczną Immunoglobuliny drogę sygnałow ową w komórkach Białka dopełniacza epitelialnych cewek proksymalnych. PTEC mają receptor dla składnika C3 dopełniacza Wg: Basnayake K. The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury. Kidney Int 2011; 79:

20 Transmisja zapalenia z komórek cewek proksymalnych do kompartmentu cewkowo-śródmi ródmiąższowego Rekrutacja makrofagów drogą sygnałów chemokinowych. Makrofagi obładowane patologicznymi białkami stają się komórkami piankowatymi. Nacieki komórkowe śródmi ródmiąższu są najważniejsze niejsze w progresji choroby, ale i w akceleracji procesu. Wg.

21 Wczesne rozpoznanie wczesne leczenie Poznanie kaskady zjawisk patofizjologicznych leżących u podłoża progresji uszkodzenia nerek w ZA umożliwia: Wczesne rozpoznanie: Wczesne wprowadzenie - Wywiad rodzinny celowanego leczenia - Analiza moczu w kierunku (przed wystąpieniem białkomoczu) hematurii i albuminurii - Złoty standard BIOPSJA NERKI - Biopsja skóry z bad. Immunohistochemicznym - Badanie genetyczne

22 Biopsja nerki i ocena ultrastruktury błony podstawnej Rozrzedzenie Pękni knięcia Pogrubienie Rozwarstwienie blaszki gęstej Wg. UNC Kidney center.org

23 Algorytm identyfikacji dzieci z rodzinnym krwinkomoczem Zespół Alporta Diagnoz a Wywiad rodzinny Analiza moczu w kierunku hematurii i albuminurii Biopsja nerki Biopsja skóry z bad.. Immunohistochemicznym Badanie genetyczne Zespół cienkich błon Izolowany krwinkomocz lub krwinkomocz z albuminurią Białkomocz Izolowany krwinkomocz Białkomocz Próba leczenia protekcyjnego, albo rozpoczęcie cie leczenia Leczenie Kontrola moczu raz do roku Leczenie Raportowanie do krajowego, lub międzynarodowego rejestru!

24 Leczenie celowane zespołu Alporta 1. Leczenie antyproteinuryczne - Blokada ACE (konwertazy konwertazy) ARB (receptora AT1) aldosteronu - Cyklosporyna A 2. Leczenie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne (blokada TGFβ1) 3. Blokada układu dopełniacza 4. Inhibitory metaloproteinaz macierzy 5. Antagoniści receptorów chemokinowych 6. Białka BMP7 7. Transplantacja szpiku kostnego i komórek macierzystych 8. Radiacja deplecja aktywowanych makrofagów

25 Doświadczalne metody leczenia z wykorzystaniem plejotropowego i renoprotekcyjnego działania ania w różnych stadiach CKD: 1. Antagoniści receptora endotelinowego 2. Inhibitory reduktazy CoA 3. Inhibitory peptydów wazoaktywnych (AVE7688) 4. Vit D3 efekt antyproteinuryczny, przeciwzapalny i immunomodulacyjny

26 Dziękuj kuję za uwagę!