Choroby łojotokowe co nowego?

Transkrypt

1 IV Choroby łojotokowe co nowego? Joanna Salomon, Jacek Szepietowski 1. Trądzik zwyczajny Trądzik zwyczajny (acne vulgaris) jest najczęściej występującą chorobą dermatologiczną, dotykającą niemal każdego między 14 a 19 rokiem życia. Ponadto coraz częściej obserwuje się wcześniejszy początek zmian chorobowych, a także utrzymywanie się zmian trądzikowych w wieku dorosłym. Czas trwania choroby jest różny, zazwyczaj trwa ona kilka lat. Schorzenie występuje z jednakową częstością u obu płci. Współczesne postępowanie w trądziku wymaga uznania tego schorzenia za chorobę przewlekłą, wymagającą wczesnego i zdecydowanego leczenia, a nie tylko traktowania go jako fizjologicznego problemu młodych ludzi [1]. Uzasadnione jest to wieloma powodami. Wczesne leczenie może zapobiec wykształceniu szpecących zmian potrądzikowych (blizny, przebarwienia), minimalizuje ryzyko nawrotów oraz zapobiega utrzymywaniu się problemu w wieku dorosłym, kiedy trądzik jest znacznie bardziej oporny na leczenie. Coraz częściej zwraca się także uwagę na problemy psychologiczne i obniżenie jakości życia u osób dotkniętych tym schorzeniem Patogeneza W patogenezie trądziku uznaje się cztery główne elementy, które interferując powodują powstawanie zmian trądzikowych: 1) nadmierna produkcja łoju przez gruczoły łojowe, 2) kolonizacja mieszków łojowych przez Propionibacterium (P.) acnes, 3) zaburzenia procesu keratynizacji oraz 4) rozwój reakcji zapalnej [1, 2]. Dodatkowo podkreśla się pewną predyspozycję genetyczną, która może determinować przebieg schorzenia. Nasilenie łojotoku pojawia się w okresie pokwitania i jest związane ze zmianami hormonalnymi typowymi dla tego okresu życia. Androgeny przyczyniają się do powiększenia gruczołów łojowych i stymulują sekrecję sebum [2-4]. Nadmierna produkcja łoju

2 42 DERMATOLOGIA CO NOWEGO zazwyczaj nie wynika z nieprawidłowości hormonalnych, ale jest spowodowana nadreaktywnością mieszków łojowych na prawidłowy poziom hormonów. W gruczołach łojowych okolic łojotokowych występuje 5-alfa reduktaza typu I, przekształcająca testosteron w dihydrotestosteron. Jest to aktywna pochodna testosteronu, mająca decydujące znaczenie w stymulacji produkcji łoju. Dokładny mechanizm działania androgenów na mieszki łojowe nie jest poznany. Łojotok nie jest jedynym elementem wystarczającym do powstania zmian trądzikowych, niemniej jednak zachodzi duża zależność między produkcją łoju i nasileniem zmian skórnych. P. acnes jest składnikiem naturalnej flory zasiedlającej skórę, szczególnie okolic łojotokowych. Liczba tych saprofitów rośnie w okresie pokwitania. Są one czynnikiem odpowiadającym za rozwój zmian zapalnych w trądziku przez wytwarzanie czynników chemotaktycznych oraz pobudzenie odpowiedzi immunologicznej [5]. Napływ leukocytów wielojądrzastych prowadzi do rozwoju grudek i krost. Ostatnie badania wykazały, że produkcja cytokin prozapalnych indukowana przez P. acnes, głównie IL-1 i TNF- α, zachodzi przez receptor TLR-2 (toll-like receptor), odpowiedzialny za regulację odpowiedzi na czynniki infekcyjne [6]. Kaskada procesu zapalnego doprowadza między innymi do wzrostu poziomu metaloproteinaz w łoju [7]. Enzymy te potęgują odczyn zapalny oraz mają stymulujący wpływ na proliferację keratynocytów [8]. Fagocytoza P. acnes przez leukocyty może doprowadzać do uwalniania enzymów hydrolitycznych, które niszcząc ścianę mieszka łojowego powodują przedostanie się jego zawartości do otoczenia. W ten sposób również dochodzi do nasilenia procesu zapalnego. Ostatnio podkreśla się także rolę specyficznej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko antygenom P. acnes. Nadmierna keratynizacja mieszkowa jest główną przyczyną powstawania mikrozaskórników, z których, według obecnej wiedzy, rozwijają się zaskórniki i zmiany zapalne. Nagromadzenie keratynocytów w przewodach wyprowadzających gruczołów łojowych wynika zarówno z nadmiernej proliferacji, jak i z upośledzonego złuszczania korneocytów [2]. Prawdopodobnie proces nadmiernej keratynizacji jest stymulowany przez zmieniony skład łoju. Wspomniano już o metaloproteinazach obecnych w łoju. Ponadto P. acnes hydrolizują składniki łoju do wolnych kwasów tłuszczowych, które działają hiperproliferacyjnie. Komedogenne działanie wykazuje także utleniony skwalen [9]. Coraz więcej uwagi poświęca się mechanizmom inicjującym odczyny zapalne w trądziku. Z pewnością główną rolę odgrywa tutaj kolonizacja P. acnes. Niektórzy autorzy sugerują, że pobudzenie układu immunologicznego i rozwój reakcji zapalnej jest zjawiskiem pierwotnym i wyprzedza hiperproliferację mieszkową [10]. Reakcja immunologiczna rozwija się głównie dzięki limfocytom CD4 i makrofagom. Procesy zapalne mogą być również zainicjowane przez utlenienie lipidów obecnych w łoju. Sekrecja

3 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 43 cytokin prozapalnych powoduje aktywację komórek śródbłonka, wzrost ekspresji cząsteczek adhezyjnych czy też wzrost aktywności proteinaz [10] Leczenie trądziku Leczenie trądziku wymaga długotrwałego stosowania leków miejscowych, a często również doustnych. Terapia jest przewlekła, trwa miesiące lub lata. Zazwyczaj stosuje się leczenie skojarzone, bardzo rzadko monoterapia jest wystarczająca dla opanowania choroby. Pacjent musi mieć świadomość przewlekłości choroby oraz konieczności cierpliwego i systematycznego stosowania leków. Obecnie kładzie się także nacisk na konieczność wielomiesięcznego leczenia podtrzymującego. Pojawiły się również nowe możliwości leczenia zmian potrądzikowych Leczenie miejscowe Retinoidy Leki te są obecnie uznawane za leki pierwszego rzutu u większości pacjentów z trądzikiem [1, 2, 11]. Są one również powszechnie stosowane w terapii podtrzymującej [1, 12]. Zazwyczaj w początkowych fazach leczenia łączy się je ze środkami przeciwbakteryjnymi, co daje znacznie skuteczniejszy i szybszy efekt niż monoterapia [1, 2, 13, 14]. Takie działanie jest wielokierunkowe i wpływa na większość czynników patogenetycznych trądziku. W monoterapii miejscowe retinoidy mają zastosowanie głównie w trądziku zaskórnikowym. Retinoidy do stosowania miejscowego mają działanie komedolityczne, przeciwbakteryjne i przeciwzapalne [12]. Skutecznie zapobiegają tworzeniu się mikrozaskórników, będących prekursorem wszystkich wykwitów w trądziku. Przyspieszają proliferację, różnicowanie i złuszczanie korneocytów mieszkowych [15]. Regulacja prawidłowego rogowacenia mieszkowego stwarza niekorzystne aerobowe warunki dla kolonizacji P. acnes oraz polepsza mieszkową penetrację innych leków miejscowych [12]. Retinoidy posiadają również bezpośrednią aktywność immunomodulującą [12, 15, 16]. Do miejscowych retinoidów mających zastosowanie w trądziku należą: tretynoina, izotretynoina, adapalen i tazaroten. Różnią się one siłą działania komedolitycznego i przeciwzapalnego. Tretynoina i izotretynoina są starszymi retinoidami, o dawno udowodnionej skuteczności terapeutycznej. Adapalen i tazaroten to retinoidy nowej generacji, stosowane w leczeniu trądziku dopiero od kilku lat. Najsilniejsze działanie przeciwzapalne wśród miejscowych retinoidów posiada adapalen [17]. W wieloośrodkowych badaniach porównawczych wykazano podobną skuteczność 0,1% adapalenu i 0,025-0,05% tretynoiny, jednak terapia adapalenem cechowała się lepszą tolerancją i szybszym początkiem działania [18, 19]. Tazaroten w stężeniu 0,1% wykazuje się lepszą skutecznością w stosunku do 0,025% tretynoiny i 0,1% adapalenu, zarówno w odniesieniu do liczby zmian zapalnych i niezapalnych, jak i do ogólnie ocenianej ciężkości choroby [20, 21]. Leczenie takie charakteryzuje się jednak silniejszym potencjałem drażniącym. Metoda stosowania 0,1% tazarotenu co drugi

4 44 DERMATOLOGIA CO NOWEGO dzień znacznie zredukowała podrażnienia i była porównywalnie skuteczna do terapii 0,1% adapalenem aplikowanym codziennie [22]. Głównym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem miejscowych retinoidów jest podrażnienie objawiające się rumieniem, złuszczaniem, suchością skóry, pieczeniem lub świądem. Podrażnienie skóry można zredukować stosując delikatne kremy nawilżające lub zmniejszając częstotliwość aplikacji retinoidu. U niektórych pacjentów na początku terapii dochodzi do przejściowego pogorszenia trądziku i wysiewu zmian grudkowo-krostkowych, które nie powinno być wskazaniem do przerwania leczenia Antybiotyki W leczeniu miejscowym trądziku zastosowanie ma głównie erytromycyna i klindamycyna [1, 2]. Środki te mają udowodnione i porównywalne działanie przeciw P. acnes. Preparaty antybiotykowe cechują się znacznie mniejszym potencjałem drażniącym, niż retinoidy, ale ich stosowanie jest ograniczone możliwością wystąpienia opornych szczepów bakteryjnych. Często obserwuje się oporność krzyżową na erytromycynę i klindamycynę. W celu zapobiegania oporności należy prowadzić miejscową antybiotykoterapię możliwie krótko (do 8 tygodni) oraz stosować leczenie skojarzone z retinoidami, nadtlenkiem benzoilu czy preparatami cynku. W Polsce są dostępne gotowe preparaty łączone, zawierające erytromycynę i jako czynnik dodatkowy 1,2% octan cynku (Zineryt ), 0,025% tretynoinę (Aknemycin Plus ) lub 0,05% izotretynoinę (Isotrexin ). Ostatnio został także wprowadzony preparat łączony zawierający 1% klindamycynę oraz 5% nadtlenek benzoilu (Duac ). Preparat ten w postaci żelu stosuje się raz dziennie wieczorem. Cechuje się on dobrą tolerancją, bardzo szybkim początkiem działania i znaczną redukcją ryzyka powstania lekooporności (terapię można prowadzić do 12 tygodni). W badaniach wykazano jego wysoką skuteczność, przede wszystkim w redukcji zmian zapalnych [23]. Preparat jest dobrze tolerowany także w leczeniu skojarzonym z innymi preparatami [23]. Przeprowadzono również badanie porównawcze wyżej wymienionego preparatu z adapalenem. W badaniu uczestniczyło 130 pacjentów, obydwa preparaty stosowano raz dziennie przez okres 12 tygodni. Wykazano znacznie szybszy początek działania skojarzonego preparatu klindamycyny i nadtlenku benzoilu niż adapalenu [24]. Największa różnica w skuteczności zaznaczała się w 2-3 tygodniu badania, jednak była obecna, choć w mniejszym stopniu, także pod koniec badania. Preparat klindamycyny i nadtlenku benzoilu szczególnie skutecznie redukował zmiany zapalne i był znacznie lepiej tolerowany niż adapalen [24]. Podobnie skonstruowane badanie porównawcze preparatu klindamycyny i nadtlenku benzoilu oraz preparatu erytromycyny z octanem cynku również wykazało znacznie szybszy początek działania tego pierwszego preparatu [25]. Czasem w celu zmniejszenia ryzyka lekooporności stosuje się terapię naprzemienną. W trakcie leczenia antybiotykiem miejscowym robi się kilkudniowe przerwy, pod-

5 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 45 czas których aplikuje się nadtlenek benzoilu lub retinoidy. Metoda ta może doprowadzić do eliminacji szczepów opornych Nadtlenek benzoilu Lek ten ma działanie przeciwbakteryjne i komedolityczne. Stwarza niekorzystne, tlenowe warunki powstrzymujące rozwój P. acnes i nie powoduje powstawania lekooporności [1, 2, 11, 14]. Działanie leku cechuje się szybkim początkiem i dużą skutecznością w redukcji zmian zapalnych. Niestety lek ma znaczne własności drażniące i na początku terapii należy go stosować z mniejszą częstotliwością Kwas azelainowy Kwas azelainowy cechuje się słabszym działaniem keratolitycznym, przeciwbakteryjnym, przeciwzapalnym i przeciwłojotokowym. Ponadto hamuje on melanogenezę i może być cennym uzupełnieniem terapii u osób ze skłonnością do przebarwień pozapalnych Leczenie skojarzone retinoidami i środkami przeciwbakteryjnymi W świetle współcześnie rozumianej etiopatogenezy trądziku takie leczenie wpływa na 3 spośród 4 głównych czynników patogenetycznych schorzenia: nieprawidłową keratynizację mieszkową, kolonizację P. acnes oraz tworzenie się odczynu zapalnego [1, 14]. Jak dotąd przeprowadzono wiele badań nad skutecznością i tolerancją skojarzonego leczenia retinoidami oraz środkami przeciwbakteryjnymi, zarówno w formie osobnych preparatów, jak i gotowych preparatów łączonych. Badania obejmujące łącznie ponad pacjentów jednoznacznie udowodniły wyższość takiego leczenia nad monoterapią w leczeniu łagodnego i średnio nasilonego trądziku z komponentą zapalną [1]. Retinoidy znacząco redukują tworzenie mikrozaskórników i zaskórników, mają działanie przeciwzapalne, zwiększają penetrację innych preparatów miejscowych. Środki przeciwbakteryjne przede wszystkim działają na P. acnes oraz mają słabe własności keratolityczne o innym mechanizmie niż retinoidy [14]. Działanie tych związków w terapii skojarzonej uzupełnia się. Podobnie jak w monoterapii miejscowymi retinoidami, w leczeniu skojarzonym najmniej drażniącym retinoidem jest adapalen [26]. Dla wygody pacjenta wprowadzono gotowe preparaty retinoidowe z dodatkiem antybiotyków. W Polsce dostępna jest 0,025% tretynoina z erytromycyną (Aknemycin Plus ) oraz 0,05% izotretynoina z erytromycyną (Isotrexin ). Najnowszy preparat łączony zawiera adapalen w stężeniu 0,1% i nadtlenek benzoilu w stężeniu 2,5% (Epiduo ). Jest to obecnie jedyne połączenie retinoidu z nadtlenkiem benzoilu. Zaletą takiego preparatu jest oddziaływanie na wiele mechanizmów patogenetycznych trądziku bez ekspozycji na antybiotyki i bez ryzyka lekooporności. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym nad skutecznością i tolerancją preparatu adapanenu z nadtlenkiem benzoilu wykazano znacznie większą skuteczność preparatu łączonego w porównaniu z monoterapią każdym ze składników oraz z placebo już po jednym tygodniu leczenia

6 46 DERMATOLOGIA CO NOWEGO [27]. Leczenie cechowało się dość szybkim początkiem działania, natomiast tolerancja preparatu była porównywalna z obserwowaną przy monoterapii adapalenem [27, 28]. Przeprowadzono również długoterminowe badanie skojarzonego preparatu adapalenu i nadtlenku benzoilu, trwające 12 miesięcy, które wykazało dobry profil bezpieczeństwa i dobrą tolerancję leku [29]. Działania niepożądane, głównie w postaci podrażnienia, zazwyczaj ustępowały samoistnie po 1-2 miesiącach leczenia. Badanie dowiodło, że preparat może być bezpiecznie stosowany również w terapii podtrzymującej trądziku Leczenie ogólne Antybiotyki Antybiotyki mają bezpośrednie działanie przeciw P. acnes, ale mają także właściwości przeciwzapalne, hamując chemotaksję leukocytów oraz zmniejszając produkcję cytokin prozapalnych. W trądziku stosuje się antybiotyki głównie z grupy tetracyklin, ewentualnie makrolidy. Zazwyczaj rozpoczyna się od większych dawek i kontynuuje leczenie w mniejszych dawkach przez okres 3-6 miesięcy. Ostatnio coraz częściej donosi się o skutecznym leczeniu trądziku azytromycyną. Nie ma jak dotąd ustalonego sposobu dawkowania, najczęściej stosuje się schemat 500 mg przez 3 kolejne dni w tygodniu, a następnie mg raz w tygodniu przez 7-13 tygodni [2]. Niektórzy autorzy donoszą również o innym sposobie dawkowania: 500 mg 3 razy w tygodniu przez 8-12 tygodni lub 500 mg przez 3 kolejne dni w miesiącu przez 3 miesiące [30-33]. Wszystkie doniesienia na temat zastosowania azytromycyny w leczeniu trądziku wskazują na skuteczność, dobrą tolerancję i dobrą współpracę pacjentów, prawdopodobnie ze względu na wygodne dawkowanie. Należy jednak pamiętać, że poszerzanie gamy antybiotyków stosowanych w leczeniu trądziku może przyczyniać się do powstawania w populacji szczepów opornych, nie tylko w odniesieniu do P. acnes, ale także innych patogenów odpowiedzialnych za schorzenia niedermatologiczne Izotretynoina Jest to obecnie najskuteczniejszy lek w leczeniu trądziku. Wskazaniem do stosowania doustnej izotretynoiny jest ciężka postać trądziku, słabo reagująca na antybiotykoterapię, bardzo nasilony łojotok, tendencja do bliznowacenia oraz duży wpływ zmian trądzikowych na psychikę pacjenta. Odnosi się wrażenie, że w ostatnich latach izotretynoina stosowana jest coraz częściej nie tylko w ciężkiej postaci, ale i w średnio ciężkich stadiach trądziku. Lek ten działa przeciwłojotokowo, przeciwzaskórnikowo i przeciwzapalnie, choć często na początku leczenia następuje przejściowe pogorszenie zmian skórnych. Optymalna dawka izotretynoiny wynosi do 1 mg/kg/d, jednak czasem ze względu na obniżoną tolerancję leczenia stosuje się dawki niższe: 0,5-0,8 mg/kg/d. Dla osób źle tolerujących leczenie alternatywą może być terapia pulsowa, w której lek podaje

7 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 47 się tylko przez 10 dni w miesiącu przez 6 miesięcy [34]. Najbardziej korzystne wyniki leczenia uzyskuje się u pacjentów, którzy osiągnęli w czasie kuracji dawkę sumaryczną mg/kg masy ciała [2]. U około 40% pacjentów występuje nawrót schorzenia, co jest wskazaniem do antybiotykoterapii ogólnej lub powtórnego leczenia izotretynoiną. W trakcie leczenia izotretynoiną nie stosuje się środków miejscowych. Najczęstsze objawy niepożądane w trakcie leczenia doustną izotretynoiną obejmują: zapalenie i złuszczanie czerwieni wargowej, suchość skóry i błon śluzowych, zapalenie spojówek, bóle mięśniowo-stawowe, zmiany o charakterze wypryskowym na kończynach czy zaburzenia biochemiczne (zaburzenia gospodarki lipidowej, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych). Najpoważniejszym objawem niepożądanym jest teratogenność izotretynoiny. Zaleca się przed wprowadzeniem terapii u kobiet w wieku rozrodczym przeprowadzenie dwóch prób ciążowych, a leczenie należy rozpocząć w trzecim dniu cyklu miesięcznego. W trakcie terapii i co najmniej 4 tygodnie po jej skończeniu należy bezwzględnie przestrzegać uznanych metod antykoncepcji Leczenie hormonalne Ma ono zastosowanie u kobiet po 20 roku życia, szczególnie z objawami hirsutyzmu bądź nasilonym łojotokiem. Jednym z głównych wskazań jest także trądzik późny u kobiet. Stosuje się leki antyandrogenowe, takie jak octan cyproteronu, octan chlormadinonu, flutamid lub czasem także spironolakton [35]. Octan cyproteronu podaje się w połączeniu z etynyloestradiolem. Najczęstszymi objawami niepożądanymi w trakcie terapii są nieregularne cykle miesiączkowe i bolesność gruczołów sutkowych. Leki antykoncepcyjne zazwyczaj wywierają korzystne działanie na trądzik. Stosuje się etynyloestradiol w połączeniach z lekiem progestagenowym, takim jak drospirenon, noretisteron, lewonorgestrel, dezorgestrel czy norgestymat [35-38]. To ostatnie połączenie ma jak dotąd najwięcej badań klinicznych u kobiet z trądzikiem i jest zaaprobowane do leczenia trądziku przez FDA. Leczenie takie jest skuteczne przede wszystkim w redukcji zmian zapalnych Lasery i światłolecznictwo W ostatnich latach dużą popularność zyskały metody leczenia trądziku z udziałem różnych źródeł światła: źródeł światła widzialnego, lamp emitujących wąskie spektrum światła widzialnego (niebieskie, czerwone), lamp emitujących promieniowanie ultrafioletowe, IPL (intense pulse light), laserów barwnikowych (PDL), terapii fotodynamicznej, laserów KTP, laserów emitujących promieniowanie podczerwone. Teoretyczne podłoże skuteczności takiego leczenia polega na założeniu, że metody te redukują populację P. acnes oraz działają destrukcyjnie na gruczoły łojowe [39, 40]. Światło może mieć także działanie przeciwzapalne [41]. P. acnes w przebiegu procesów metabolicznych produkują światłoczułe porfiryny, które absorbują światło widzialne o kilku długościach fali, szczególnie światło niebie-

8 48 DERMATOLOGIA CO NOWEGO skie i czerwone o długości między 400 i 700 nm. Absorpcja światła przez porfiryny prowadzi do powstawania wolnych rodników, które niszczą lipidy w błonie komórkowej P. acnes, powodując śmierć komórek bakteryjnych. W ten sposób populacja P. acnes ulega redukcji. Takie działanie wykazują między innymi: UVA, UVB, światło czerwone i niebieskie, IPL, lasery KTP (532 nm), PDL ( nm) i inne źródła światła. Terapia mająca na celu ograniczenie kolonizacji P. acnes jest skuteczna w leczeniu przewlekłym, a nawroty choroby pojawiają się szybko po odstawieniu leczenia. Być może dodatkowe zastosowanie środków miejscowych ograniczających powstawanie zaskórników, takich jak retinoidy, przedłużyłyby efekty takiego leczenia. Destrukcja gruczołów łojowych przez laseroterapię wiąże się z trwalszym efektem, ale wpływa znacząco na funkcjonowanie bariery skórnej [42]. Zastosowanie w tym przypadku mają lasery emitujące światło o długiej fali ( nm). Powodują one selektywną termolizę gruczołów łojowych z zachowaniem naskórka. Zabiegi są bolesne, a powikłaniem mogą być przebarwienia lub nawet blizny. Redukcję kolonizacji P. acnes oraz destrukcję gruczołów łojowych można uzyskać także za pomocą terapii fotodynamicznej, w której używa się miejscowo substancji fotouczulających. W terapii trądziku stosuje się 3 substancje: kwas delta-aminolewulinowy (ALA), aminolewulinian metylu (MAL) oraz zieleń indocyjaninową (ICG). ALA jest prekursorem protoporfiryny IX, która jest aktywowana przez światło niebieskie, zielone lub czerwone. MAL jest bardziej lipofilny i bardziej selektywnie gromadzi się w gruczołach łojowych. ICG silnie absorbuje fale o długości około 800 nm i selektywnie gromadzi się w gruczołach łojowych. Pod wpływem wiązki lasera diodowego (810 nm) można uzyskać wybiórczą martwicę gruczołów łojowych i redukcję liczby P. acnes. W badaniach klinicznych po jednokrotnym zastosowaniu terapii fotodynamicznej uzyskiwano remisję nawet do 10 tygodni, a po wielokrotnych sesjach do 20 tygodni [43]. Powikłaniami terapii fotodynamicznej może być długotrwały rumień, przebarwienia, złuszczanie, obrzęk, bolesność, pieczenie czy świąd. Dane z piśmiennictwa dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa laseroterapii i światłoterapii w trądziku są bardzo ograniczone. Dotychczasowe badania zazwyczaj były przeprowadzane na małej liczbie pacjentów i bez grupy kontrolnej. Nie ma również badań porównawczych z klasycznymi metodami leczenia trądziku. Dane dotyczące długotrwałych efektów takiej terapii są również bardzo ograniczone, brakuje także danych dotyczących optymalnych parametrów naświetlań, częstotliwości zabiegów czy innych danych procedurowych. Mimo iż dowody na skuteczność takich metod leczniczych są bardzo ograniczone, jest to prężnie rozwijająca się dziedzina terapeutyczna, która wydaje się być obiecującą metodą w leczeniu trądziku Leczenie zmian potrądzikowych Zmiany o typie długo utrzymujących się przebarwień, rumieni czy blizn mogą być bardzo szpecące. Nie ma możliwości przewidzenia, u którego pacjenta rozwiną się bli-

9 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 49 zny, mogą one powstawać nawet w przebiegu stosunkowo łagodnego trądziku, jednak częściej rozwijają się przy obecności głębokich zmian zapalnych lub w wyniku rozdrapywania zmian. Stwierdzono również korelację między ciężkością blizn a opóźnieniem leczenia, co podkreśla konieczność wczesnej i zdecydowanej terapii [44]. W przebiegu trądziku powstają zarówno blizny przerostowe, jak i zanikowe. Blizny przerostowe i keloidy powstają w wyniku nadmiernego odkładania się kolagenu i obniżonej aktywności kolagenazy. Powstają one często w obrębie tułowia. Blizny zanikowe występują częściej i lokalizują się zwykle na twarzy. Zazwyczaj są bardzo głębokie, co stanowi problem terapeutyczny. Obecnie istnieje wiele metod, które poprawiają wygląd blizn potrądzikowych, jednak żadna z nich nie zapewnia całkowitej rezolucji zmian Mikrodermabrazja i dermabrazja Dermabrazja jest dość skutecznym zabiegiem likwidującym blizny potrądzikowe, jednak zabieg związany jest z dużą bolesnością i długim czasem gojenia się [45]. Możliwe są także powikłania w postaci prosaków, blizn przerosłych czy przebarwień [45]. Nie ma możliwości zlikwidowania bardzo głębokich blizn zanikowych w czasie zabiegu. Mikrodermabrazja jest bardzo dobrze tolerowana i nie jest związana z ryzykiem poważnych powikłań, niemniej jednak skuteczność tego zabiegu w zwalczaniu głębokich blizn potrądzikowych jest dość mała Peelingi chemiczne Stosuje się średnio-głębokie peelingi, np. roztwór Jessnera, 20-35% TCA lub 70% kwas glikolowy [46]. Przeprowadza się zwykle serie zabiegów, jednak efekty są zadowalające tylko w przypadku niezbyt głębokich zmian. Głębokie peelingi (fenolowe) są rzadziej stosowane ze względu na długi czas gojenia i możliwość poważnych powikłań Lasery ablacyjne Emitowana energia powoduje selektywne odparowanie tkanki z następowym gojeniem i remodelacją kolagenu. Laser CO 2 jest jednym z najskuteczniejszych metod leczniczych zanikowych blizn potrądzikowych. Skuteczność zabiegów oceniana jest na 50-80% [47]. Zabiegi są bolesne. Laser Er:YAG jest tolerowany lepiej, ale jednocześnie jest mniej skuteczny [47]. Wiązka laserowa przenika płyciej, tak więc metoda ta nie likwiduje głębokich blizn zanikowych. Zabiegi laserowe wiążą się z ryzykiem powikłań, takich jak: przetrwały rumień, obrzęk, blizny, wtórne infekcje, przebarwienia, odbarwienia, prosaki Lasery nieablacyjne Są one mniej inwazyjne. Najbardziej popularne są lasery Nd:YAG i lasery diodowe. Powodują one selektywną termolizę w skórze właściwej. Zwykle przeprowadza się 3-6

10 50 DERMATOLOGIA CO NOWEGO zabiegów w odstępie miesiąca. Istnieją doniesienia o dobrym efekcie terapii łączonej z peelingami TCA [48] Lasery frakcyjne Lasery takie powodują punktową koagulację tkanki z pozostawieniem zdrowej tkanki dookoła. Koniecznych jest zazwyczaj kilka zabiegów przeprowadzanych w miesięcznych odstępach [49, 50]. Zabiegi są bardzo bolesne i wymagają znieczulenia miejscowego Techniki chirurgiczne Metody te dotyczą likwidacji pojedynczych blizn, a nie leczenia całej powierzchni skóry. Blizny mogą być usuwane poprzez wycięcie sztancą i zaszycie [45]. Można częściowo odwarstwić brzegi blizny i unieść głęboką część blizny ponad tkanki otaczające. Inną metodą jest odwarstwienie blizny na poziomie tkanki podskórnej za pomocą ostrej igły i w ten sposób odcięcie mocujących bliznę włókien łącznotkankowych Wypełniacze Blizny można spróbować wypełniać kolagenem, tłuszczem autologicznym lub wypełniaczami dermatologicznymi. Zabiegi dają nietrwałe efekty i trzeba je powtarzać co 6-12 miesięcy Leczenie keloidów Istnieje bardzo wiele metod leczniczych o porównywalnej skuteczności, jednak żadna z nich nie usuwa zmian całkowicie. Do metod stosowanych w leczeniu keloidów należą: krioterapia, radioterapia, terapia laserowa, doogniskowe podawanie steroidów, 5- fluorouracylu, interferonu, bleomycyny, usuwanie chirurgiczne, uciski i opatrunki okluzyjne oraz żele silikonowe [51]. Najlepszą metodą zapobiegającą powstawaniu blizn jest wczesne rozpoczęcie odpowiedniego leczenia i prowadzenie go tak długo, jak jest to potrzebne. 2. Trądzik różowaty Trądzik różowaty (rosacea) jest przewlekłym schorzeniem charakteryzującym się nawracającymi epizodami zaczerwienienia w obrębie twarzy, rumieniem, obecnością grudek, krost, teleangiektazji oraz zmian przerostowych. Patogeneza schorzenia jest wciąż niewyjaśniona. Nie jest jasne czy zmiany grudkowe i krostkowe wywodzą się z mieszków włosowych. Nieznany jest też mechanizm wpływu czynników hormonalnych i neurologicznych na przebieg choroby ani też zjawisk prowadzących do powstawania zmian przerostowych (phyma). Natomiast istnieje zgodność autorów co do faktu, iż infekcja bakteryjna nie stanowi podłoża trądziku różowatego, tak jak sądzono wcześniej. Wiadomo także, że trądzik różowaty jest chorobą zapalną. Odczyn zapalny odgrywa znaczącą rolę w powstawaniu zmian chorobowych. Komórki zapalne uwal-

11 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 51 niają cytokiny prozapalne oraz enzymy, co doprowadza do uszkodzeń w obrębie skóry właściwej oraz indukuje angiogenezę Klasyfikacja Ponieważ pacjenci z rozpoznaniem trądziku różowatego prezentują skrajnie odmienne obrazy kliniczne, co ma również swoje implikacje terapeutyczne, zaproponowano klasyfikację trądziku różowatego, w której definiuje się 4 podtypy i jeden wariant choroby [52]: trądzik różowaty rumieniowo-naczyniowy charakteryzuje się przejściowym lub utrwalonym rumieniem w centralnej części twarzy. Bardzo często występują teleangiektazje, chociaż nie muszą być koniecznie obecne. W tym typie choroby pacjenci skarżą się na obrzęki, pieczenie lub złuszczanie skóry twarzy. Może występować czynnościowy rumieniec pod wpływem różnych bodźców, także jako jedyny objaw chorobowy, trądzik różowaty grudkowo-krostkowy występuje tu utrwalony rumień twarzy oraz okresowo pojawiające się grudki i/lub krosty, trądzik różowaty przerostowy obserwuje się pogrubienie skóry, nieregularne zmiany guzkowe i guzowate, powiększenie i zniekształcenie części twarzy, której zmiany dotyczą. Najczęściej występuje lokalizacja na nosie, ale zmiany mogą się pojawiać także w innym umiejscowieniu. Często są obecne teleangiektazje, trądzik różowaty oczny pacjent skarży się na podrażnienie spojówek, uczucie ciała obcego, łzawienie, przekrwienie spojówek, pieczenie, suchość, światłowstręt, zamglone widzenie. Widoczne są teleangiektazje w obrębie spojówek, brzegu powiekowego oraz zaczerwienienie powiek. Objawy mogą wyprzedzać zmiany skórne, wariant ziarniniakowy trądziku różowatego charakteryzuje się występowaniem twardych, czerwonych lub brązowych grudek lub guzków, które mogą bliznowacieć. Zmiany nie mają charakteru zapalnego i powstają na normalnie wyglądającej skórze. Wykwity są monomorficzne, lokalizują się na policzkach i w okolicy otworów naturalnych. Inne objawy trądziku różowatego mogą być nieobecne Leczenie Trądzik różowaty jest przewlekłą chorobą, wymagającą długotrwałego leczenia. Pacjenci przede wszystkim powinni być pouczeni na temat unikania czynników prowokujących, takich jak alkohol, gorące lub pikantne potrawy, ekspozycja na słońce, drażniące kosmetyki, sauna. Stosowanie ochrony przeciwsłonecznej, łagodnych środków pielęgnacyjnych i makijażu kamuflującego jest cennym uzupełnieniem każdej terapii. Leczenie miejscowe jest leczeniem podstawowym i u wielu pacjentów wystarczającym. W bardziej zaawansowanych przypadkach oraz w odmianie ocznej wskazane jest leczenie ogólne. Typ schorzenia w znacznym stopniu determinuje leczenie.

12 52 DERMATOLOGIA CO NOWEGO Leczenie miejscowe Kwas azelainowy Jest on naturalnie występującą w przyrodzie pochodną kwasu dikarboksylowego. Mechanizm działania tego leku w schorzeniach dermatologicznych nie jest do końca poznany. Wiadomo, że kwas azelainowy ma własności przeciwzapalne, przeciwbakteryjne i antyproliferacyjne [53]. Jego działanie częściowo wynika z właściwości antyoksydacyjnych. Lek ten hamuje zdolność neutrofili do generowania wolnych rodników w reakcji zapalnej [54]. Działanie przeciwbakteryjne tłumaczy się między innymi zdolnością do zmiany wewnątrzkomórkowego ph wielu bakterii, w tym Propionibacterium acnes i Staphylococcus epidermidis [55]. Wpływ na procesy różnicowania keratynocytów zaznacza się przede wszystkim w redukcji syntezy prekursorów keratyny: tonofilamentów i ziarnistości keratohialiny, dlatego też kwas azelainowy wywiera efekt antyproliferacyjny, wpływając na wczesną i późną fazę różnicowania naskórkowego [56]. Dodatkową właściwością tego kwasu jest hamowanie aktywności pobudzonych melanocytów i inhibicja tyrozynazy, co negatywnie wpływa na proces melanogenezy. W leczeniu trądziku różowatego kwas azelainowy jest stosowany dopiero od kilku lat w postaci 20% kremu i 15% żelu. W dotychczas przeprowadzonych badaniach, podczas których lek stosowano miejscowo 2 razy dziennie w leczeniu łagodnego i średnio nasilonego trądziku różowatego grudkowo-krostkowego, wykazano jednoznacznie, że preparat powoduje znaczącą redukcję zmian rumieniowych i zmian zapalnych [57, 58]. Lek nie ma wpływu na liczbę teleangiektazji. W badaniu porównawczym z 0,75% metronidazolem wykazano większą skuteczność kwasu azelainowego zarówno w redukcji zmian rumieniowych, jak i zapalnych [59, 60]. Preparat cechuje się dobrym profilem bezpieczeństwa i dobrą tolerancją. Głównym objawem niepożądanym było podrażnienie w miejscu aplikacji, pieczenie, złuszczanie lub świąd, jednak większość z tych objawów określana była przez pacjentów jako łagodna i o przejściowym charakterze. Wyniki dotychczasowych badań wykazują, że kwas azelainowy stosowany miejscowo w terapii trądziku różowatego grudkowo-krostkowego jest skuteczną, bezpieczną i dobrze tolerowaną opcją terapeutyczną [61] Metronidazol Jest on od dawna uznany w leczeniu trądziku różowatego, działa prawdopodobnie przez mechanizmy przeciwzapalne. Stosuje się go 1 lub 2 razy dziennie. Ze względu na bardzo dobrą tolerancję, niskie ryzyko objawów ubocznych i dużą skuteczność w redukcji zmian rumieniowych i zapalnych lek ten nadal będzie miał swoją ugruntowaną pozycję w leczeniu trądziku różowatego [61] Antybiotyki W trądziku różowatym, szczególnie grudkowo-krostkowym, stosuje się miejscowe antybiotyki, podobnie jak w trądziku pospolitym. Najczęściej poleca się klindamycynę,

13 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 53 jednak brak jest jednoznacznych dowodów w badaniach klinicznych na skuteczność takiej terapii. Natomiast preparat łączony, w którego składzie znajduje się 1% klindamycyna i 5% nadtlenek benzoilu wydaje się być obiecującą opcją terapeutyczną. W badaniu klinicznym z użyciem tego preparatu aplikowanego raz dziennie, wykazano znaczącą redukcję zmian zapalnych, rumienia oraz ogólnego nasilenia trądziku różowatego [62]. Leczenie cechowało się dobrą tolerancją Nadtlenek benzoilu Lek ten może spowodować bardzo szybką poprawę w zakresie zmian zapalnych, niestety ze względu na duże własności drażniące nie jest tolerowany przez wszystkich pacjentów [63]. Dobra tolerancja występuje przede wszystkim u pacjentów z przewagą zmian przerostowych Inhibitory kalcyneuryny Są to stosunkowo nowe preparaty o działaniu immunomodulującym, o coraz szerszych wskazaniach dermatologicznych, hamujące uwalnianie cytokin prozapalnych z limfocytów pomocniczych. W terapii trądziku różowatego nie stanowią leków pierwszego rzutu, choć pojawiły się badania sugerujące przydatność takrolimusu w leczeniu tego schorzenia, w szczególności zmian sprowokowanych przez steroidoterapię miejscową [64, 65]. Takrolimus przede wszystkim ma wpływ na redukcję zmian rumieniowych, słabiej oddziałuje na zmiany zapalne. W jednym z badań klinicznych uzyskano znaczną redukcję świądu, rumienia i podrażnienia po 10 dniach leczenia trądziku różowatego [64]. Inni autorzy donoszą o bardzo dużej skuteczności takrolimusu aplikowanego 2 razy dziennie w połączeniu z doustną minocykliną [63]. Wydaje się, że wiedza na temat zastosowania inhibitorów kalcyneuryny w trądziku różowatym jest jeszcze niepełna i wymaga dalszych badań Retinoidy Ich zastosowanie w trądziku różowatym jest ograniczone ze względu na duży potencjał drażniący, jednak w przypadku dobrej tolerancji leczenia można stosować tretynoinę lub mniej drażniący adapalen. Tretynoina w terapii przewlekłej wpływa korzystnie na stan skóry właściwej oraz redukuje odczyn zapalny. Odpowiedź kliniczna na takie leczenie jest opóźniona, a efekty widoczne są dopiero po 2 miesiącach stosowania [66, 67]. Otrzymano również dobre efekty lecznicze po zastosowaniu 0,05% retinaldehydu w postaci kremu [68] Leczenie ogólne Antybiotyki Antybiotyki mają zastosowanie w leczeniu trądziku różowatego nie ze względu na działanie przeciwbakteryjne, ale właściwości przeciwzapalne. Jest to poparte klinicznym doświadczeniem i skutecznością w leczeniu objawów schorzenia. Najbardziej po-

14 54 DERMATOLOGIA CO NOWEGO wszechne zastosowanie mają tetracykliny. Hamują one produkcję cytokin prozapalnych, przede wszystkim interleukiny 1 i czynnika martwicy nowotworów [69]. Ponadto ograniczają chemotaksję neutrofili, syntezę tlenku azotu, powstawanie wolnych rodników i hamują aktywność metaloproteinaz [69]. Tetracykliny są bardzo skuteczne w leczeniu grudkowo-krostkowego trądziku różowatego, a znaczną poprawę uzyskuje się już po 3-4 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów konieczne jest jednak prowadzenie długotrwałej terapii podtrzymującej niskimi dawkami leku. Nowością jest zastosowanie doksycykliny w dawkach przeciwzapalnych, a nie przeciwbakteryjnych. W USA zaaprobowano doksycyklinę w przewlekłym leczeniu trądziku różowatego (do miesięcy) w dawce dobowej 20 mg. Leczenie charakteryzowało się dużą skutecznością w redukcji zmian zapalnych i rumienia, małą liczbą objawów niepożądanych i nie powodowało antybiotykooporności szczepów bakteryjnych izolowanych od pacjentów [70-73]. W 2006 r. dopuszczono na rynek amerykański preparat zawierający 40 mg doksycykliny, w którym 30 mg leku uwalnia się natychmiast, a 10 mg cechuje się opóźnionym profilem uwalniania. Lek nie ma działania przeciwbakteryjnego, a jedynie przeciwzapalne. Badania kliniczne dowiodły skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego preparatu [69]. Lek nie jest dostępny w Polsce. W trądziku różowatym zastosowanie mają również makrolidy, a szczególne zainteresowanie budzą ostatnio makrolidy drugiej generacji. Klarytromycyna w dawce 250 mg podawana 2 razy dziennie przez 8 tygodni cechowała się podobną skutecznością w redukcji rumienia i zmian zapalnych, jak doksycyklina, jednak początek działania leku był znacznie szybszy, a poprawa stanu klinicznego zauważalna wcześniej [74, 75]. Azytromycynę stosowano w malejących dawkach przez 12 tygodni również uzyskując znaczną poprawę w zakresie zmian zapalnych [76]. Obecnie potrzebne są dalsze badania kliniczne w celu określenia miejsca nowych makrolidów w terapii trądziku różowatego oraz ustalenia optymalnego dawkowania i czasu terapii Metronidazol Jest to lek skuteczny w leczeniu grudkowo-krostkowego trądziku różowatego, jednak długotrwała terapia wiąże się z ryzykiem powikłań neurologicznych. Jest on alternatywą dla leczenia ciężarnych i w przypadkach nietolerancji lub przeciwwskazań do tetracyklin Izotretynoina Jest ona jednym z niewielu leków działających na wszystkie typy trądziku różowatego. Początek działania izotretynoiny jest znacznie wolniejszy niż w przypadku doustnych antybiotyków. W badaniach klinicznych wykazano dużą skuteczność leku w redukcji zmian zapalnych i rumieniowych oraz w zmniejszeniu przerostu tkanek miękkich nosa [77, 78]. Izotretynoina powoduje spadek liczby oraz wielkości gruczołów łojowych, jest też skuteczna w leczeniu postaci ocznej trądziku różowatego. Dobre

15 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 55 efekty uzyskano stosując lek w niskiej dawce (10 mg/d) przez 4 miesiące. Dokładne ustalenie długoterminowych korzyści leczenia izotretynoiną oraz schematów dawkowania wymaga dalszych badań Leki zmniejszające rumień Istnieją pojedyncze doniesienia o skuteczności beta-blokerów, klonidyny, naloksonu, ondansetronu i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w zmniejszeniu napadowego rumienia twarzy [69] Światło- i laseroterapia W celu likwidacji teleangiektazji oraz zmian rumieniowych wykorzystuje się energię laserową lub IPL (intense pulsed light). Lasery emitują wiązkę, która jest wybiórczo absorbowana przez oksyhemoglobinę, co prowadzi do selektywnej fototermolizy i uszkodzenia naczynia. Hemoglobina absorbuje światło o długości fali nm, dlatego najczęściej stosuje się lasery barwnikowe (585 nm, 595 nm), lasery KTP (532 nm) i lasery diodowe (532 nm) [79-81]. Zazwyczaj dla optymalnego efektu potrzebnych jest 1-3 zabiegów przeprowadzanych w odstępach 6-12 tygodni. Głębsze naczynia można zamykać przy użyciu laserów emitujących falę o dłuższych długościach (np. Nd:YAG). Alternatywą są zabiegi z użyciem IPL. Wykonuje się 1-5 zabiegów w odstępach 3-4 tygodniowych. Wykazano dość dobrą skuteczność tego typu zabiegów, także w obserwacji długotrwałej (czteroletniej) [82-84]. Brak jest badań dotyczących protokołów zabiegów laserowych i IPL w leczeniu zmian naczyniowych w przebiegu trądziku różowatego. Nie ma jak dotąd jednoznacznie ustalonych zasad leczenia Techniki chirurgiczne Mają one zastosowanie w leczeniu zmian przerostowych nosa. 3. Łojotokowe zapalenie skóry Łojotokowe zapalenie skóry (ŁZS) jest przewlekłą i nawrotową chorobą zapalną. Wbrew swojej nazwie nie zawsze łączy się ona z występowaniem łojotoku czy tłustej skóry. Zmiany chorobowe mogą dotyczyć skóry gładkiej, ale również, jeśli nie częściej, skóry owłosionej głowy. Łupież skóry owłosionej głowy, chociaż oznacza on złuszczanie naskórka owłosionej skóry głowy bez względu na etiologię, jest przez wielu autorów utożsamiany z ŁZS i traktowany jako łagodna postać tego schorzenia. Przewlekły nawrotowy przebieg ŁZS rozumiany jest jako trzeci nawrót po dwóch skutecznych kursach leczenia miejscowego Patogeneza Przyczyna rozwoju ŁZS nie jest jak dotychczas poznana. Postuluje się istnienie wielu czynników mających wpływ na przebieg choroby, zarówno egzogennych, jak i endogennych, wynikających z indywidualnych właściwości organizmu pacjenta [85, 86].

16 56 DERMATOLOGIA CO NOWEGO Nie wykazano, jak dotąd, ścisłej zależności między produkcją łoju i rozwojem zmian chorobowych. Osoby chore na ŁZS nie muszą mieć bardziej nasilonego łojotoku niż osoby zdrowe, chociaż niewątpliwie istnieją dowody kliniczne potwierdzające związek między objawami schorzenia a funkcją gruczołów łojowych. Dystrybucja zmian chorobowych w ŁZS odpowiada rozmieszczeniu gruczołów łojowych w skórze. Ponadto rzadko obserwuje się objawy schorzenia przed okresem dojrzewania, a więc wówczas, gdy gruczoły łojowe nie są jeszcze w pełni aktywne. Wykazano także różnice jakościowe w składzie płaszcza lipidowego skóry u mężczyzn chorujących na ŁZS w porównaniu z grupą osób zdrowych. Większa częstość zachorowania na ŁZS w grupie mężczyzn oraz w okresie dorastania może być pośrednim dowodem na wpływ hormonów, w szczególności androgenów, na funkcję gruczołów łojowych oraz na przebieg omawianego schorzenia. Drożdżaki z rodzaju Malassezia są składnikiem fizjologicznej flory skóry człowieka, w związku z tym ich patogenna rola w rozwoju ŁZS była zawsze dyskusyjna [87]. W odróżnieniu do łupieżu pstrego, w którym Malassezia furfur uważa się za czynnik przyczynowy choroby, w ŁZS nie obserwuje się form mycelialnych tego drożdżaka. Co więcej, w badaniach klinicznych nie zostało jednoznacznie potwierdzone, że na skórze chorych na ŁZS znajduje się więcej komórek tych grzybów drożdżopodobnych niż w grupie kontrolnej. Z drugiej strony pojawiły się doniesienia stwierdzające korelację między liczbą komórek Malassezia spp. a nasileniem zmian skórnych u chorych na ŁZS [88]. Stosowanie antymikotyków u pacjentów przynosiło poprawę kliniczną wraz z redukcją liczby komórek Malassezia, a rekolonizacja skóry drożdżakiem łączyła się z nawrotem objawów. Najczęściej izolowanymi gatunkami na skórze zmienionej chorobowo są M. globosa, M. restricta i M. sympodialis. Coraz powszechniejszy staje się pogląd, że istotnym elementem w patogenezie ŁZS są czynniki immunologiczne [89]. Potwierdza to większa częstość występowania choroby u pacjentów z obniżoną odpornością (szczególnie nosicieli HIV i chorych na AIDS) oraz wzmożona reakcja podrażnieniowa u pacjentów chorych na ŁZS. Stwierdzono występowanie wykładników humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z omawianym schorzeniem, m.in. obniżenie aktywności limfocytów T, wzrost liczby komórek NK w surowicy, a także podwyższony całkowity poziom immunoglobulin klasy IgA i IgG [90]. W zmienionej chorobowo skórze stwierdza się zwiększoną ekspresję interleukin [91]. W świetle powyższych badań wydaje się, że rozwój zmian skórnych w przebiegu ŁZS ma związek z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną na Malassezia spp. i nawet normalna liczba komórek tego drożdżaka kolonizująca skórę może indukować reakcję immunologiczną [89]. Reakcja zapalna może być potęgowana przez wytwarzanie toksyn przez komórki drożdżaka lub ich aktywność lipolityczną. Malassezia spp. wzmaga także bezpośrednio produkcję cytokin prozapalnych przez ludzkie keratynocyty.

17 IV. Choroby łojotokowe co nowego? 57 Podsumowując współczesne poglądy na etiopatogenezę ŁZS, choroba wydaje się być wynikiem nadmiernej lub nieprawidłowej reakcji immunologicznej i zapalnej na obecność saprofitycznego grzyba z gatunku Malassezia, a łojotok jest dodatkowym czynnikiem predysponującym do rozwoju zmian skórnych Leczenie W większości przypadków łagodnego i średnio nasilonego ŁZS wystarczające jest leczenie miejscowe. Postępowanie terapeutyczne powinno być ukierunkowane na redukcję stanu zapalnego oraz na eradykację czynnika infekcyjnego. Leczenie miejscowe należy prowadzić rozważnie, bowiem skóra chorych na ŁZS jest skórą szczególnie wrażliwą, a aplikacja preparatów miejscowych może powodować stan podrażnienia, czy wręcz zaostrzenie dermatozy Leczenie miejscowe Leki przeciwgrzybicze Preparaty te powinny spektrum swojego działania pokrywać Malassezia spp. [92]. Często stosowaną grupą leków są azole (ketokonazol, mikonazol, flukonazol, metronidazol, bifonazol dostępne w postaci kremów, żeli, maści, emulsji lub szamponów) [93]. Leki te hamują przekształcanie lanosterolu w ergosterol przez blokadę cytochromu P450 w komórkach grzybów. W ten sposób upośledzają one syntezę błony komórkowej grzybów i wykazują efekt grzybostatyczny. Leki z grupy azoli wywierają także niewielki efekt przeciwzapalny, przez hamowanie 5-lipooksygenazy i zmniejszenie syntezy leukotrienów w skórze. Właściwości przeciwzapalne niewątpliwie mogłyby być zaletą w leczeniu ŁZS, niestety, działanie to w przypadku leków azolowych nie jest znaczące klinicznie. Monoterapia tymi lekami często jest niewystarczająca do uzyskania zadowalającego efektu leczniczego i należy je łączyć w pierwszej fazie terapii z lekami kortykosteroidowymi o słabej sile działania. Inną opcją terapeutyczną jest stosowanie miejscowych preparatów przeciwgrzybiczych, które oprócz działania na czynnik infekcyjny same w sobie wywierają działanie przeciwzapalne. Taką substancją czynną jest cyklopiroks, należący do grupy hydroksypirydonów. Cyklopiroks wywiera efekt przeciwgrzybiczy przez działanie chelatujące na trójwalentne jony metali (Fe3+, Al3+), co powoduje obniżenie aktywności enzymów metalowrażliwych i w konsekwencji prowadzi do utrudnienia transportu jonów przez błony cytoplazmatyczne drobnoustrojów i do dezorganizacji ich struktur wewnątrzkomórkowych. Cyklopiroks hamuje ponadto cykl komórkowy w fazie G1/S. Wywiera też działanie grzybobójcze i grzybostatyczne w odniesieniu do licznych gatunków grzybów chorobotwórczych. Lek ten charakteryzuje się też działaniem przeciwzapalnym, realizowanym przez hamowanie syntezy prostaglandyn i leukotrienów w granulocytach wielojądrzastych. Dodatkowo dochodzi do hamowania syntezy 5-lipooksygenazy i cyklooksygenazy. Badania eksperymentalne wykazały, że cyklopiroks

18 58 DERMATOLOGIA CO NOWEGO swoją siłą działania przeciwzapalnego przewyższa nie tylko pozostałe antymikotyki, ale także hydrokortyzon [94]. Cyklopiroks dostępny jest również w formie szamponu, co ułatwia leczenie zmian w obrębie owłosionej skóry głowy [95]. W badaniu oceniającym wpływ częstości stosowania cyklopiroksu w formie szamponu na odsetek wyleczeń ŁZS najwyższą skuteczność zanotowano w grupie stosującej szampon 3 razy w tygodniu [96]. Spośród leków o działaniu przeciwgrzybiczym w leczeniu ŁZS zastosowanie ma również terbinafina. Lek ten ma bardzo szerokie spektrum działania grzybobójczego. Terbinafina wpływa upośledzająco na syntezę steroli w jej wczesnych etapach, co w konsekwencji doprowadza do wewnątrzkomórkowej akumulacji skwalenu i do zniszczenia błony komórkowej grzyba. Lek ten, stosowany miejscowo, wykazuje również pewne działanie przeciwzapalne [92]. Terbinafina wykazała się w badaniach klinicznych wyższą skutecznością w leczeniu zmian chorobowych niż placebo Inhibitory kalcyneuryny Obecnie wydaje się, że inhibitory kalcyneuryny to najskuteczniejsza grupa leków stosowana w terapii ŁZS. Liczni badacze sugerują w doniesieniach wysoką skuteczność terapeutyczną pimekrolimusu i takrolimusu w ŁZS [97]. W randomizowanych badaniach klinicznych porównujących efektywność i tolerancję pimekrolimusu oraz betametazonu w leczeniu miejscowym ŁZS, wykazano porównywalną skuteczność leczenia, jednak w grupie pacjentów leczonych betametazonem nawroty choroby występowały szybciej i były bardziej nasilone [98]. Te dobre efekty należałoby z pewnością łączyć z przeciwzapalnym charakterem leku. Badania bezpośrednio porównujące skuteczność i bezpieczeństwo pimekrolimusu i takrolimusu wykazały ponadto, że pimekrolimus ma istotnie mniejszy potencjał powodowania podrażnienia skóry w pierwszych dniach aplikacji leku, co przy skórze szczególnie wrażliwej, jaką jest skóra chorych na ŁZS, może mieć istotne znaczenie [99]. Z drugiej strony takrolimus cechuje się większą siłą działania przeciwzapalnego. Miejscowe preparaty immunomodulujące powodują stosunkowo szybkie ustępowanie zmian skórnych (3-4 tygodnie) Leki niespecyficzne W leczeniu ŁZS zastosowanie mają również związki działające niespecyficznie, będące często składnikami szamponów przeznaczonych do skóry łojotokowej, ze skłonnością do łupieżu. Preparaty te są na ogół dostępne bez recepty. Związki siarki, spośród których szczególne zastosowanie ma siarczek selenu, wykazują działanie keratolityczne przez interakcje z keratynocytami z następowym tworzeniem siarkowodoru. Inne substancje mające zastosowanie w leczeniu ŁZS to: dziegcie, związki litu, nadtlenek benzoilu, glikol propylenowy czy pirytonian cynku. Ten ostatni, oprócz niespecyficznego działania keratolitycznego, wykazuje również działanie przeciwgrzybicze.

19 IV. Choroby łojotokowe co nowego? Leczenie ogólne Itrakonazol Lek ten stosowany jest w przypadkach ciężkich lub nawrotowych w dawce 200 mg/ d przez 7 dni. Itrakonazol podawany doustnie ma właściwości dobrej penetracji skeratynizowanych tkanek, w tym skóry, tworząc w nich rezerwuar. Lek wykazuje działanie terapeutyczne przez 2-4 tygodnie po zakończeniu leczenia, dlatego okres terapii może być tak krótki Ketokonazol Stanowi alternatywną terapię do itrakonazolu. Stosuje się go w dawce 200 mg/d Terbinafina Podaje się ją doustnie w dawce 250 mg/d przez 4 tygodnie. W 2006 roku został opracowany konsensus terapeutyczny ujednolicający zasady postępowania w ŁZS [100]. Według obecnie obowiązującego konsensusu Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego dotyczącego leczenia ŁZS i łupieżu należy stosować następujące rekomendacje terapeutyczne: skóra owłosiona głowy leczeniem z wyboru jest cyklopiroks w szamponie. W leczeniu alternatywnym stosuje się preparaty imidazolowe lub pirytionian cynku w szamponie, a także dziegcie i preparaty zawierające kwas salicylowy. W profilaktyce ŁZS ma zastosowanie cyklopiroks lub ketokonazol w szamponie używany raz w tygodniu, skóra gładka leczeniem pierwszego rzutu jest terapia skojarzona preparatami imidazolowymi i kortykosteroidami o małej i średniej mocy albo terapia inhibitorami kalcyneuryny, szczególnie rekomendowana w lokalizacji twarzowej. Do miejscowo stosowanych leków alternatywnych zalicza się: cyklopiroks, terbinafinę, pochodne imidazolowe, kortykosteroidy, preparaty z kwasem salicylowym. Profilaktycznie można stosować roztwory zawierające kwas linolowy, nawrotowy lub ciężki przebieg jest to wskazanie do dodatkowego dołączenia leczenia ogólnego. Lekami z wyboru są itrakonazol 200 mg/d lub ketokonazol 200 mg/d podawane przez tydzień. Alternatywnie stosuje się terbinafinę w dawce 250 mg/d przez 4 tygodnie. W profilaktyce nawrotów zaleca się itrakonazol w dawce 200 mg/d przez 2 dni każdego miesiąca.