ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclasta 5 mg roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 5,330 mg jednowodnego kwasu zoledronowego. Jeden ml roztworu zawiera 0,05 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 0,0533 mg jednowodnego kwasu zoledronowego. Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Przejrzysty i bezbarwny roztwór. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Pageta kości. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Preparat Aclasta powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy, którzy posiadają doświadczenie w leczeniu choroby Pageta kości. Zalecana dawka leku to jedna infuzja dożylna, zawierająca 5 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego) w 100 ml roztworu wodnego, podawanego ze stałą prędkością przez zestaw do infuzji wyposażony w otwór wentylacyjny. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Sposób podawania preparatu Aclasta w infuzji, patrz punkt 6.6. Przed rozpoczęciem infuzji preparatu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u osób przyjmujących leki moczopędne. Podczas leczenia preparatem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek witaminy D. Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci leczeni preparatem Aclasta, przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.4). Ponowne leczenie choroby Pageta: nie ma konkretnych danych dotyczących ponownego leczenia. Po jednorazowym zastosowaniu preparatu Aclasta w chorobie Pageta obserwowano wydłużony okres remisji choroby u leczonych pacjentów (patrz punkt 5.1). Stosowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4) Nie zaleca się stosowania preparatu Aclasta u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ze względu na brak odpowiedniego doświadczenia klinicznego w tej populacji. 2

3 Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 ml/min. Stosowanie u osób z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna, dystrybucja i wydalanie leku były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem preparatu Aclasta u dzieci i młodzieży, z tego względu nie należy go stosować w tych grupach wiekowych. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Preparat Aclasta jest przeciwwskazany u pacjentów z hipokalcemią (patrz punkt 4.4). Preparat Aclasta jest przeciwwskazany u kobiet ciężarnych i matek karmiących (patrz punkt 4.6). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwas zoledronowy w dawce 5 mg należy podawać w czasie nie krótszym niż 15 minut. Nie zaleca się stosowania preparatu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych pochodzących od tej grupy chorych. Przed rozpoczęciem wlewu preparatu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u osób przyjmujących leki moczopędne. Należy zachować ostrożność podając preparat Aclasta razem z innymi lekami, które mogą w sposób istotny wpływać na czynność nerek (np. aminoglikozydami lub diuretykami, które mogą spowodować odwodnienie), patrz punkt 4.5. Istniejąca wcześniej hipokalcemia musi być leczona odpowiednimi dawkami wapnia i witaminy D zanim rozpocznie się leczenie preparatem Aclasta (patrz punkt 4.3). Inne zaburzenia przemiany mineralnej również wymagają wyrównania przed rozpoczęciem leczenia. Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwiększoną przebudową kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przejmijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji preparatu Aclasta (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia preparatem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek witaminy D. Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci leczeni preparatem Aclasta, przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie ryzyka. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań nad interakcjami typu lek-lek z kwasem zoledronowym. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom układowym i nie ma wpływu in vitro na aktywność enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (wiązanie w około 56%) i z tego względu występowanie interakcji 3

4 wynikających z ewentualnego wyparcia z miejsca wiązania innych leków silnie związanych z białkami jest raczej mało prawdopodobne. Kwas zoledronowy jest wydalany przez nerki. Zaleca się zachowanie ostrożności podając preparat Aclasta w połączeniu z lekami, które mogą mieć istotny wpływ na czynność nerek (np. aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi spowodować odwodnienie). 4.6 Ciąża i laktacja Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu zoledronowego na reprodukcję włączając wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Preparat Aclasta jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Dożylne podawanie preparatu Aclasta najczęściej wiązało się z następującymi objawami, które podejrzewa się o związek z badanym lekiem i które zwykle występowały w ciągu 3 dni po podaniu leku: objawy grypopodobne (11,9%), gorączka (6,8%), ból głowy (6,2%), nudności (5,6%), ból kości (4,5%), ból mięśni (6,2%) i ból stawów (4,0%). Większość z tych objawów ustępuje w ciągu 4 dni od wystąpienia. Bardzo często (>1/10) i często ( 1/100, <1/10) występujace działania niepożądane, które (ocena badacza) podejrzewa się o związek przyczynowy z lekiem i które wystąpiły więcej niż jeden raz u pacjentów z chorobą Pageta otrzymujących preparat Aclasta w ciągu 6 miesięcy trwania badania przedstawiono w Tabeli 1 w rozbiciu na poszczególne układy. Tabela 1 Działania niepożądane podejrzewane* o związek przyczynowy z zastosowanym lekiem, które wystąpiły więcej niż jeden raz u pacjentów z chorobą Pageta otrzymujących preparat Aclasta w 6-miesięcznym okresie obserwacji Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokalcemia Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, letarg Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej Często Duszność i śródpiersia Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Często Biegunka, nudności, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, Często Ból kości, ból stawów, ból mięśniowy tkanki łącznej i kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Bardzo często Objawy grypopodobne podania Często Gorączka, sztywność mięśni, zmęczenie, ból, osłabienie * Ocena badacza Badania laboratoryjne: Często obserwowano wczesne, przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy. U niektórych pacjentów hipokalcemia może przebiegać objawowo (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4). Efekty klasy: 4

5 Zaburzenia czynności nerek: Po podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą nerek lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi otrzymujący chemioterapię, jednoczesne podawanie leków nefrotoksycznych, ciężkie odwodnienie, itd.). Zapalenie tęczówki/zapalenie błony naczyniowej oka/zapalenie nadtwardówki/zapalenie spojówek: Donoszono o przypadkach zapalenia tęczówki, błony naczyniowej oka i nadtwardówki u pacjentów leczonych bisfosfonianami, jednak nie stwierdzono żadnego przypadku tych powikłań w badaniach z udziałem pacjentów z chorobą Pageta. U chorych leczonych kwasem zoledronowym obserwowano przypadki zapalenia spojówek. Martwica kości szczęki: Martwicę kości szczęki zgłaszano przede wszystkim w przypadku pacjentów chorych na nowotwór, których między innymi leczono bisfosfonianami. W przypadku martwicy kości szczęki istnieją wielorakie, dobrze udokumentowane czynniki ryzyka, takie jak: rozpoznanie nowotworu, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, niewłaściwa higiena jamy ustnej, zakażenie miejscowe łacznie z zapaleniem szpiku a większość zgłaszanych przypadków była związana z zabiegami dentystycznymi, takimi jak ekstrakcja zębów. Związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem bisfosfonianów i martwicą kości szczęki nie został ustalony. W badaniach klinicznych dotyczących choroby Pageta nie obserwowano przypadków martwicy kości szczęki. 4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z ostrym zatruciem preparatem Aclasta. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć podając pacjentowi doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfonian, kod ATC: M05 BA 08 Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości. Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości. Selektywne działanie bisfosfonianów na kości polega na ich znacznym powinowactwie do zmineralizowanej kości. Po podaniu dożylnym kwas zoledronowy jest szybko rozprowadzany do tkanek kości i, podobnie jak inne bisfosfoniany, lokalizuje się przede wszystkim w miejscach resorpcji kości. Głównymi cząsteczkami docelowymi dla kwasu zoledronowego w obrębie osteoklastu są cząsteczki enzymu syntazy farnezylopirofosforanu, jednak nie wyklucza to innych mechanizmów. W długoterminowych badaniach z udziałem zwierząt z niedoborem estrogenu kwas zoledronowy hamował resorpcję kości i zwiększał masę kostną po zastosowaniu dawek stanowiących od 0,03 do 8- krotności dawki podawanej ludziom. Wykazano zależny od dawki wzrost siły kości i innych właściwości mechanicznych kości. Po podaniu kwasu zoledronowego w dawkach odpowiadających od 0,8 do 8- krotności dawki stosowanej u ludzi obserwowano poprawę właściwości mechanicznych kości u zwierząt poddanych owariektomii w porównaniu do zwierząt nie poddanych temu zabiegowi. Histomorfometryczna analiza wykazała istnienie typowej reakcji tkanki kostnej na środek o działaniu przeciwresorpcyjnym, powodując zależne od dawki zmniejszenie aktywności osteoklastów oraz częstości aktywacji nowych miejsc przebudowy wewnętrznej zarówno istoty gąbczastej kości jak i kości zbitej. Nieprzerwany proces przebudowy kości obserwowano w próbkach kości pochodzących od wszystkich gatunków zwierząt, którym podawano klinicznie istotne dawki kwasu zoledronowego. Nie stwierdzono dowodów na istnienie defektów mineralizacji, nieprawidłowej kumulacji osteoidów ani też kości pierwotnej u leczonych zwierząt. 5

6 Choroba Pageta kości: Działanie preparatu Aclasta badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu łągodnym i umiarkowanym (w chwili włączenia do badania średnia aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy przekraczała od 2,6 do 3- krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta). W dwóch badaniach porównawczych, trwających 6 miesięcy wykazano skuteczność jednej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do dawki 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie przez 2 miesiące. Odpowiedź terapeutyczną na leczenie określano jako normalizację aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) lub obniżenie o co najmniej 75% podwyższonych wartości SAP pod koniec 6 miesięcznego okresu badania, w porównaniu ze stanem wyjściowym. Podwyższone wartości SAP zostały zdefiniowane jako różnica między mierzoną aktywnością SAP a wartościami ze środka prawidłowego zakresu. W obu badaniach preparat Aclasta dawał lepszą i szybszą odpowiedź terapeutyczną w porównaniu z ryzedronianem, co znalazło odzwierciedlenie w biochemicznych markerach tworzenia kości (SAP, stężenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu I w surowicy (P1NP)) oraz resorpcji (stężenie CTx1 w surowicy usieciowanych C-telopeptydów kolagenu typu I w surowicy oraz stężenie α-ctx w moczu). Po 2 miesiącach badania zbiorcze dane z obu prób wykazały, że preparat Aclasta wywołuje lepszą odpowiedź terapeutyczną 90% (158/176) i normalizację aktywności SAP 63% (111/176) w porównaniu do odpowiednio 47% (81/171) i 26% (45/171) po zastosowaniu ryzedronianu (p<0,001). Po 6 miesiącach preparat Aclasta wykazał 96% (169/176) i 89% (156/176) odpowiedź i normalizacje aktywności w porównaniu do 74% (127/171) i 58% (99/171) po ryzedronianie (p<0,001). Analizując wyniki zbiorcze zaobserwowano, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed badania był podobny u pacjentów otrzymujących preparat Aclasta i u chorych leczonych ryzedronianem. W Tabeli 2 przedstawiono odpowiedź terapeutyczną z uwzględnieniem podgrup. Tabela 2 Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź terapeutyczna po 6 miesiącach badania, w rozbiciu na podgrupy Podgrupa Aclasta n/n (stosunek liczbowy) Ryzedronian n/n (stosunek liczbowy) Wartość p różnicy w grupach leczenia Wartości wyjściowe SAP <3xGGN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) <0,0001 3xGGN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) <0,0001 Ostatnia terapia choroby Pageta Doustne bisfosf.* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) <0,0001 Dożylne bisfosf. 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Klodronian 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) Nie dotyczy Inne 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Brak wcześniejszego 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075 leczenia SAP = aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy krwi. GGN = górna granica normy. Odpowiedź terapeutyczną określono jako normalizację wartości SAP lub obniżenie podwyższonych wartości SAP o 75% w stosunku do wartości wyjściowych. N = liczba pacjentów, u których badanie aktywności SAP wykonano przed włączeniem do badania i co najmniej raz po włączeniu do badania. n = liczba pacjentów z odpowiedzią terapeutyczną w czasie wizyty. * Łącznie z wcześniejszym leczeniem ryzedronianem. 6

7 Pacjentów, których pod koniec 6-miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z odpowiedzią terapeutyczną włączono do fazy follow-up. Ze 143 pacjentów, u których zastosowano preparat Aclasta i 107 pacjentów, którym podawano ryzedronian, bioracych udział w badaniu o przedłużonej obserwacji, po średnim trwaniu fazy follow-up 18 miesięcy od czasu podania, 141 pacjentów leczonych preparatem Aclasta utrzymało odpowiedź terapeutyczną w porównaniu do 71 pacjentów leczonych ryzedronianem. Skumulowany wskaźnik utrzymania odpowiedzi terapeutycznej w okresie wydłużonej fazy follow-up zilustrowano na Ryc. 1. Ryc. 1 Skumulowany wskaźnik utrzymania odpowiedzi terapeutycznej w czasie. 1.0 nik utrzymania odpowiedzi terapeutycznej Wskaź 0.2 Wartość p w teście Walda < 0,0001 Aclasta (N=143) Ryzedronian (N=107) Czas Time do to pierwszej first loss utraty of therapeutic odpowiedzi terapeutycznej response from od the chwili end zakończenia of the core badania study (Days) głównego (dni)* *Czas do pierwszej utraty odpowiedzi terapeutycznej: odnotowanie aktywności SAP nie spełniającej kryteriów odpowiedzi terapeutycznej (obniżenie zwiększonych wartości SAP o mniej niż 75% i (lub) wartości SAP przekraczające górną granicę normy). Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta w 6 miesięcy po leczeniu kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały, że kości badanych pacjentów miały prawidłowe właściwości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej ani defektów mineralizacji. Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie 64 pacjentom pojedynczych i wielokrotnych, 5 i 15 minutowych infuzji kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg pozwoliło uzyskać następujące dane farmakokinetyczne, które okazały się niezależne od dawki. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia substancji czynnej w osoczu szybko wzrosły, osiągając maksymalne wartości pod koniec infuzji, a następnie obserwowano szybkie zmniejszenie 7

8 stężenia substancji czynnej do wartości <10% wartości maksymalnych po 4 godzinach oraz <1% wartości maksymalnych po 24 godzinach, po czym następował długi okres bardzo małych stężeń, nie przekraczających 0,1% wartości maksymalnych. Wydalanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo: szybkie dwufazowe wydalenie substancji czynnej z krążenia dużego z okresem półtrwania t ½α 0,24 h i t ½β 1,87 h, a następnie długa faza eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej t ½γ 146 h. Nie obserwowano kumulacji substancji czynnej w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek leku co 28 dni. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom metabolicznym i jest wydalany w postaci nie zmienionej przez nerki. W ciągu pierwszej doby, 39 ± 16% podanej dawki zostaje wydalone z moczem, a pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną, skąd jest uwalniana bardzo wolno do krążenia dużego i eliminowana przez nerki. Klirens całkowity wynosi 5,04 ± 2,5 l/h, niezależnie od dawki, płci, wieku i masy ciała. Różnice w zakresie klirensu osoczowego pomiędzy poszczególnymi pacjentami jak również u tego samego pacjenta wynosiły odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut spowodowało 30% zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec trwania infuzji, jednak nie miało wpływu na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu. Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji typu lek-lek z kwasem zoledronowym. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany przez organizm człowieka i ma on niewielki wpływ lub w ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450. Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 56%), a stopień tego wiązania jest niezależny od stężenia leku. Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania leków o dużym stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne. Grupy populacji (patrz punkt 4.2) Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy stanowił 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który średnio wynosił 84 ± 29 ml/min (zakres ml/min) u 64 analizowanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie wartości AUC (0-24h) o około 30 40% obserwowane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu wielokrotnych dawek, niezależnie od czynności nerek sugerują, że modyfikacja dawkowania kwasu zoledronowego u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny = ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny = ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna. Ze względu na dostępność jedynie ograniczonych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania kwasu zoledronowego dla tej populacji chorych. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka dożylna bez skutku śmiertelnego wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki w infuzji u psów, dawka 1,0 mg/kg mc. (6-krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podawana w 15-minutowej infuzji była dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki. Toksyczność podchroniczna i toksyczność przewlekła W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej, obserwowano tolerancję kwasu zoledronowego przez nerki szczurów, którym podawano dawkę 0,6 mg/kg mc. w 15-minutowej infuzji podawanej w odstępach 3-dniowych ogółem 6 razy (dawka skumulowana odpowiadała wartościom AUC stanowiącym około 6-krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15- minutowych infuzji dawki 0,25 mg/kg mc. podawanych w odstępach 2 3 tygodniowych (dawka skumulowana odpowiadająca 7-krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów. W badaniach, w których zwierzętom podawano dożylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały 8

9 dawki odpowiednio 0,2 i 0,02 mg/kg mc./dobę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie szczury i psy tolerowały tylko dawki odpowiednio 0,01 i 0,005 mg/kg mc. Długotrwałe badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przy skumulowanych wartościach AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowały wystąpienie działań toksycznych w innych narządach, w tym w układzie pokarmowym i wątrobie, oraz w miejscu dożylnego podania leku. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Do najczęściej obserwowanych zmian w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek kwasu zoledronowego należało zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej w przynasadach kości długich u rosnących osobników zwierzęcych po podaniu niemal wszystkich dawek, co potwierdzało przeciwresorpcyjne działanie kwasu zoledronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania wpływu teratogennego przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym kwas zoledronowy podawano podskórnie. Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po dawkach 0,2 mg/kg mc., a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i kośćca. Trudne porody występowały po podaniu szczurom najniższej dawki (0,01 mg/kg mc.). Działania teratogennego, ani toksycznego wpływu na zarodek i płód nie obserwowano u królików, jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg mc. i miało związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy. Działanie mutagenne i rakotwórcze Kwas zoledronowy nie miał działania mutagennego w testach mutagenności, a badania rakotwórczości nie wykazały istnienia żadnych dowodów potwierdzających możliwość rakotwórczości leku. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy uważać, by nie doszło do kontaktu preparatu Aclasta z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. Preparatu Aclasta nie należy mieszać lub podawać dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości Butelka nie otwarta: 30 miesięcy Po otwarciu butelki: 24 godziny w temperaturze 2 C - 8 C Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 C - 8 C. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Butelka nie otwarta: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 9

10 Przezroczysta plastikowa butelka o pojemności 100 ml (wykonana z polimeru cykloolefinowego), z korkiem z kauczuku bromobutylowego pokrytym warstwą fluoropolimeru oraz wieczkiem aluminiowo-polipropylenowym z ruchomym fragmentem. Preparat Aclasta dostępny jest w opakowaniach zawierających jedną butelkę. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu należy wyrzucić. Należy stosować tylko klarowne roztwory, pozbawione nie rozpuszczonych cząstek lub przebarwień. W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, należy przed podaniem odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 10

11 ANEKS II A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 11

12 A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D Wehr/Baden Niemcy B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty. (Patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, 4.2) INNE WARUNKI Podmiot posiadający niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu musi powiadomić Komisję Europejską o planach związanych z obrotem produktem leczniczym posiadającym pozwolenie na mocy tej decyzji. 12

13 ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 13

14 A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 14

15 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH KARTONOWE PUDEŁKO I ETYKIETA NA BUTELCE 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclasta 5 mg roztwór do infuzji Kwas zoledronowy 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego bezwodnego, co odpowiada 5,330 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Mannitol, sodu cytrynian i woda do wstrzykiwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu do infuzji. 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Do podawania dożylnego. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Przed użyciem należy zapoznać się z ulotką dołączoną do opakowania. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termin ważności {MM/RRRR} Po otwarciu: 24 godziny w temperaturze 2 C - 8 C. 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Butelka nie otwarta: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 15

16 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Podmiot odpowiedzialny: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Wielka Brytania 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/0/00/000/ NUMER SERII Nr serii 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę. 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16

17 B. ULOTKA DLA PACJENTA 17

18 ULOTKA DLA PACJENTA Należy zapoznać się z treścią ulotki przed otrzymaniem leku Aclasta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielegniarki, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Aclasta i w jakim celu się go stosuje 2. Zanim podany zostanie lek Aclasta 3. Jak jest podawany lek Aclasta 4. Możliwe działania niepożądane 5. Przechowywanie leku Aclasta 6. Inne informacje Aclasta 5 mg roztwór do infuzji Kwas zoledronowy - Substancją czynną jest kwas zoledronowy. Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego bezwodnego, co odpowiada 5,330 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. Jeden ml roztworu zawiera 0,05 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 0,0533 mg jednowodnego kwasu zoledronowego. - Pozostałe składniki to mannitol, cytrynian sodu i woda do wstrzykiwań. Podmiot odpowiedzialny: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Wielka Brytania Wytwórca: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D Wehr/Baden Niemcy 1. CO TO JEST LEK ACLASTA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE Lek Aclasta jest dostępny w butelkach o pojemności 100 ml, w postaci roztworu do infuzji gotowego do natychmiastowego użytku. Lek Aclasta znajduje się w opakowaniach zawierających jedna butelkę. Lek Aclasta podawany jest przez lekarza lub pielęgniarkę, w postaci jednorazowej infuzji dożylnej. Lek Aclasta należy do grupy leków zwanych bisfosfonianami i stosuje się go w chorobie Pageta kości. Choroba Pageta kości: W normalnych warunkach stare tkanki kostne ulegają rozpadowi i są zastępowane przez nowy materiał kostny. Proces ten nazywamy przebudową kości. W chorobie Pageta, rozpad materiału kostnego jest zbyt nasilony, a nowe tkanki rosną zbyt szybko i w sposób nieuporządkowany. Powstający w tym procesie nowy materiał kostny jest słabszy niż u osób zdrowych. Jeśli choroba nie jest leczona kości mogą zostać zniekształcone, mogą sprawiać ból a także 18

19 mogą się łamać. Działanie leku Aclasta polega na normalizacji procesu przebudowy kości i przywróceniu prawidłowej siły kości. 2. ZANIM PODANY ZOSTANIE LEK ACLASTA Należy koniecznie pić odpowiednio dużo płynów (co najmniej jedną lub dwie szklanki) przed i po zakończeniu leczenia lekiem Aclasta, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. Pomoże to zapobiec odwodnieniu. Zanim otrzyma się lek Aclasta należy ściśle przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza prowadzącego. Lek Aclasta nie powinien być zastosowany: - jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na kwas zoledronowy lub którykolwiek z pozostałych składników leku Aclasta. - jeśli u pacjenta występuje hipokalcemia (zbyt małe stężenie wapnia we krwi). - jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę. - jeśli pacjentka karmi piersią. Należy poinformować lekarza zanim lek Aclasta zostanie zastosowany: - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby nerek. Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę lek Aclasta nie powinien być stosowany. Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Karmienie piersią Jeśli pacjentka karmi piersią lek Aclasta nie powinien być stosowany. Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) Lek Aclasta może być podawany pacjentom w podeszłym wieku. Stosowanie u dzieci i młodzieży Lek Aclasta nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie leku Aclasta u dzieci i młodzieży nie było badane. Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn Aclasta nie ma żadnego znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zażywanie innych leków Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza prowadzącego o przyjmowaniu leków o działaniu szkodliwym na nerki. 3. JAK JEST PODAWANY LEK ACLASTA Zazwyczaj stosowana dawka leku to 5 mg, podawana jako pojedyncza infuzja dożylna przez lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę. Infuzja powinna trwać co najmniej 15 minut. Ponieważ działanie leku Aclasta utrzymuje się przez długi czas podanie kolejnej dawki może być konieczne dopiero po upływie roku lub później. Należy ściśle przestrzegać wskazówek lekarza prowadzącego lub pielęgniarki. 19

20 Lekarz prowadzący może zdecydować o konieczności podania leków uzupełniających stężenie wapnia i witaminy D w organizmie, co najmniej przez pierwsze 10 dni po podaniu leku Aclasta. Ważne jest dokładne przestrzeganie tego zalecenia w celu zmniejszenia ryzyka wystapienia hipokalcemii (zbyt małe stężenie wapnia we krwi) w czasie po infuzji. Lekarz prowadzący poinformuje o objawach związanych z hipokalcemią. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, Aclasta może powodować działania niepożądane. W większości przypadków nie wymagają one konkretnego leczenia. Do częstych działań niepożądanych które mogą wystąpić u 1 do 10 na każdych 100 pacjentów należą: - Gorączka i dreszcze - Uczucie zmęczenia, osłabienie - Ból głowy - Duszność - Biegunka, niestrawność lub nudności - Bóle mięśni, kości lub stawów - Objawy małego stężenia wapnia we krwi, takie jak kurcze mięśni, drętwienie lub uczucie mrowienia szczególnie w okolicy ust W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia innych objawów niepożądanych nie wymienionych w tej ulotce, należy poinformować o nich lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę. 5. PRZECHOWYWANIE LEKU ACLASTA Warunki przechowywania leku Aclasta znane są lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie i pielęgniarce. Patrz również punkt Informacje dla fachowego personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia na końcu tej ulotki. 6. INNE INFORMACJE W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel:

21 Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Tel: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel Data zatwierdzenia ulotki: 21

22 INFORMACJE DLA FACHOWEGO PERSONELU MEDYCZNEGO LUB PRACOWNIKÓW SŁUŻBY ZDROWIA Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowego personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia: Kwas zoledronowy w dawce 5 mg należy podawać w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Preparat Aclasta nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych pochodzących od tej grupy pacjentów. Przed podaniem preparatu Aclasta pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, jest to szczególnie ważne u chorych przyjmujących leki moczopędne. Należy zachować ostrożność podając preparat Aclasta w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą w znaczny sposób wpływać na czynność nerek (np.z aminoglikozydami lub lekami moczopędnymi, które mogą spowodować odwodnienie). Pacjenci z wcześniej istniejącą hipokalcemią powinni przed rozpoczęciem leczenia preparatem Aclasta otrzymywać odpowiednie preparaty wapnia i witaminę D. Inne zaburzenia przemiany mineralnej należy również skutecznie korygować. Wzmożony obrót kostny jest charakterystyczny dla choroby Pageta kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na obrót kostny może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji preparatu Aclasta (patrz punkt 4.8). Zaleca się podanie odpowiednich dawek witaminy D w związku ze stosowaniem preparatu Aclasta. Ponadto, szczególnie zaleca się aby pacjenci z chorobą Pageta przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.2) Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie ryzyka. Jak przygotować i podać preparat Aclasta - Aclasta 5 mg roztwór do infuzji jest gotowy do użytku. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie nie wykorzystane pozostałości roztworu należy wyrzucić. Można używać jedynie klarownych roztworów, bez wytrąconych cząstek i przebarwień. Preparatu Aclasta nie należy mieszać ani podawać dożylnie z innymi lekami, a do infuzji należy używać zestawu do infuzji wyposażonego w otwór wentylacyjny podając lek ze stałą prędkością. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Należy uważać, by nie doszło do kontaktu preparatu Aclasta z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, należy przed podaniem odczekać, aż osiągnie on temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki. Infuzję należy prowadzić zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Jak przechowywać preparat Aclasta - Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. - Nie należy stosować leku Aclasta po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i butelce. - Nie otwarte butelki nie wymagają szczególnych warunków przechowywania. - Po otwarciu butelki produkt należy natychmiast zużyć, aby uniknąć ryzyka zakażenia mikrobiologicznego. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 C - 8 C. Przed zastosowaniem należy odczekać, aż roztwór przechowywany w lodówce osiągnie temperaturę pokojową. 22