9. Leki wpływające na elementy morfotyczne krwi

Transkrypt

1 9. Leki wpływające na elementy morfotyczne krwi Elementy morfotyczne krwi stanowią krwinki czerwone, krwinki białe i płytki krwi. Wymienione komórki powstają w szpiku kostnym lub układzie chłonnym. Szpik znajduje się w jamach kostnych (nasady kości długich, kręgi) i w kościach płaskich (czaszka, miednica, żebra imostek). Szpik kostny tworzą komórki macierzyste, które różnicują się w swoiste komórki macierzyste, zwane komórkami progenitorowymi układów erytroblastycznego, granulocyto-makrofagowego, limfocytowego i megakariocytowego (ryc. 21). Rycina 21. Schemat powstawania elementów morfotycznych krwi w szpiku kostnym. Drugim elementem szpiku jest jego zrąb: fibroblasty, komórki śródbłonkowe i siateczkowe przydanki naczyń oraz komórki tłuszczowe. W komórkach zrębu szpiku następuje synteza i wydzielanie czynników regulujących rozrost, różnicowanie i dojrzewanie komórek. Tymi czynnikami są liczne cytokiny, czynniki wzrostowe krwinek czerwonych i granulo- 177

2 cytów oraz należące do cytokin interleukiny: 1, 1-β, 3, 6, 7, 8, 12, 14, 16, 17 i 18. LEKI STOSOWANE W ANEMIACH Krwinki czerwone przenoszą tlen z płuc do tkanek oraz dwutlenek węgla do płuc, a także regulują ph krwi. Są one pozbawione jądra komórkowego, mikrosomów i mitochondriów. Odbywa się w nich wymiana gazowa. Anemiami (niedokrwistościami) nazywamy zespoły chorobowe, w których występuje zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i niedobór hemoglobiny. Hemoglobina jest czynnikiem funkcjonalnym krwinek czerwonych, warunkującym wymianę gazową i prawidłowe stężenia jonów wodorowych we krwi. Składa się z hemu (protoporfiryny IX), jonów żelaza i globiny. ERYTROPOETYNA Erytropoetyna jest jednym z najważniejszych czynników endogennych koniecznych do prawidłowej hematopoezy. Gen kodujący syntezę tego czynnika wzrostowego krwinek czerwonych znajduje się w komórkach okołokanalikowych miąższu kory nerek. Jest to białko glikolizowane o masie ok. 30 tys. daltonów. Swoiste receptory dla erytropoetyny znajdują się na błonach komórek progenitorowych krwinek czerwonych. W stanach anemii i hipoksemii tkanek następuje wielokrotne zwiększenie syntezy i wydzielania erytropoetyny z nerek. Ten mechanizm adaptacyjny zawodzi w stanach uszkodzenia nerek i szpiku kostnego oraz niedoboru żelaza. Występują wówczas anemie o różnym stopniu nasilenia. W leczeniu tych anemii stosuje się rekombinowane erytropoetyny ludzkie. 178

3 Epoetyna α (epoetin α, Epogen, Eprex, Procrit). W s k a z a n i a. Głównym wskazaniem do stosowania preparatów epoetyny α są anemie spowodowane niewydolnością nerek, w których epoetyna α wykazuje największą efektywność. Ma duże znaczenie lecznicze u osób dializowanych oraz osób po przeszczepieniu nerki. Po wprowadzeniu epoetyny α do leczenia anemii spowodowanych niewydolnością nerek wykazano jej działanie lecznicze w innych stanach chorobowych i rozszerzono jej wskazania. Lek ten stosuje się: w anemiach spowodowanych chemioterapią nowotworów, szczególnie za pomocą cisplatyny, w anemiach spowodowanych przez różne nowotwory i towarzyszących AIDS, u chorych z allogenicznymi przeszczepami szpiku, w anemii występującej w przebiegu ciężkiej niewydolności serca, w leczeniu zapalenia wirusowego wątroby typu C za pomocą rybawiryny z interferonem α. Stosowanie epoetyny zmniejsza częstość wykonywania transfuzji krwi. W stadiach przedklinicznych wykazano działanie antyapoptotyczne i neuroprotekcyjne na ośrodkowy układ nerwowy erytropoetyny. W czasie stosowania epoetyny α należy często kontrolować stężenie hemoglobiny i wartości hematokrytu, gdyż ich przekroczenie grozi zakrzepicą i zatorami naczyń wieńcowych, mózgu oraz kończyn. Działania niepożądane: lek należy stosować bardzo ostrożnie, gdyż może on wywołać ciężkie powikłania: zawał serca, udar mózgu, zator tętnicy płucnej, nadciśnienie tętnicze (wówczas wskazane jest podawanie leków hipotensyjnych) i drgawki. Mniej groźnymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunki, bóle głowy, gorączka i osłabienie. D a w k o w a n i e: w zależności od stanu klinicznego jm./kg mc. i.v. 3 razy na tydzień; dawka maksymalna wynosi 240 jm./kg mc. i.v. 3 razy na tydzień. U chorych z niewydolnością nerek w okresie przed dializą leczenie rozpoczyna się od dawki 50 jm./kg mc. s.c. 3 razy na tydzień; dawkę stopniowo zwiększa się o 25 jm./kg mc. 3 razy na tydzień, do uzyskania optymalnych wartości hematokrytu. 179

4 Epoetyna β (epoetin β, NeoRecormon) cechuje się właściwościami terapeutycznymi, zastosowaniem i działaniami niepożądanymi podobnymi jak w przypadku epoetyny α. Może być podawana s.c. lub i.v. Epoetyna δ (epoetin δ, Dynepo) jest stosowana jedynie w niedokrwistościach spowodowanych niewydolnością nerek i podawana s.c. lub i.v. Darbepoetyna α (darbepoetin α, Aranesep) jest pobudzającym erytropoezę czynnikiem o budowie bardzo zbliżonej do ludzkiej erytropoetyny. Lek ten, będący jeszcze w toku badań klinicznych, stosuje się w anemiach występujących w przebiegu procesów nowotworowych, m.in. w raku płuc, oraz w anemiach wywołanych chemioterapią nowotworów. Działania niepożądane: obrzęki, bóle stawowe i wypryski skórne. D a w k o w a n i e (pod kontrolą stężenia hemoglobiny): dawka początkowa wynosi 2,25 μg/kg mc. s.c., dawka maksymalna 4,5 μg/kg mc. SOLE ŻELAZA Mają zastosowanie w anemiach z niedoboru żelaza i w innych anemiach niedobarwliwych. Te rodzaje anemii charakteryzuje spadek stężenia hemoglobiny poniżej 7,4 mmol/l (12 g/dl), zmniejszenie objętości krwinek czerwonych (mikrocytoza), ich wielokształtność, anizocytoza oraz obniżenie stężenia żelaza w osoczu poniżej 12,5 μmol/l (70 μg/dl). Leczenie preparatami żelaza anemii mikrocytarnych jest postępowaniem objawowym. W każdym wypadku należy przeprowadzić szczegółową diagnostykę w celu rozpoznania przyczyny anemii. Najczęstszymi przyczynami anemii mikrocytarnych są: przewlekłe krwawienia z utratą krwi ml/24 h (z przewodu pokarmowego, dróg rodnych u kobiet), upośledzone wchłanianie z żołądka (niedobór lub brak kwasu solnego w soku żo- 180

5 łądkowym, stany po resekcji żołądka), okres ciąży oraz okres rozwoju u dzieci i młodzieży (wzmożone zapotrzebowanie na żelazo, gromadzenie się żelaza w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, dieta uboga w żelazo). Wymienione przyczyny powodują zaburzenia metabolizmu żelaza. Żelazo znajdujące się w ustroju składa się z puli czynnej (funkcjonalnej), wykorzystywanej do syntezy hemoglobiny, mioglobiny oraz następujących enzymów: cytochromów, peroksydaz i katalaz oraz metaloflawoprotein, a także zapasowej puli ferrytyny. Niedobór żelaza wywołuje zatem nie tylko zaburzenia syntezy hemoglobiny, lecz także patologiczne zmiany w mięśniach prążkowanych oraz zaburzenia metaboliczne zależne od niedoboru wymienionych enzymów (ryc. 22). Czynnikiem transportującym żelazo jest transferryna. Preparaty żelaza stosuje się najczęściej doustnie, gdyż podane tą drogą są najlepiej tolerowane i wywołują mniej objawów niepożądanych. Dawkowanie związków żelaza dobiera się na podstawie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu oraz liczby retikulocytów. Rycina 22. Metabolizm żelaza. 181

6 O b j a w y n i e p o ż ą d a n e po doustnym podaniu preparatów żelaza: bóle i pieczenie w nadbrzuszu, nudności, biegunka lub zaparcie. Jeśli podawanie preparatów żelaza p.o. okaże się nieskuteczne, podaje się je parenteralnie i.m. lub i.v. Konieczność podawania preparatów żelaza tymi drogami występuje w zespołach złego wchłaniania (sprue, zespół krótkiego jelita). Preparaty żelaza podane parenteralnie mogą wywołać ciężkie zespoły anafilaktyczne u ok. 3% pacjentów. Objawy niepożądane po podaniu domięśniowym preparatów żelaza: spadek ciśnienia krwi, tachykardia, zaburzenia oddychania i bóle klatki piersiowej. Objawy te są silniej wyrażone po dożylnym podaniu związków żelaza, po którym mogą również wystąpić bóle głowy, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, zapalenie żył, bóle stawów i zaostrzenie reumatoidalnego zapalenia stawów. Preparaty żelaza stosowane doustnie: Ascofer (glukonian żelazowy), draż. 200 mg. Ferro-Gradumet (siarczan żelazowy), tabl. 100 mg. Fumafer (fumaran żelazawy), tabl. powl. 200 mg. Hemofer prolongatum (siarczan żelazawy) tabl. 325 mg. Sole żelaza podaje się p.o., najlepiej na czczo w dawkach mg raz na dobę. Preparaty żelaza podawane parenteralnie w dawkach mg/24 h są solami lub kompleksami związków organicznych żelaza. Preparaty żelaza podawane domięśniowo: Jectofer (kompleks żelaza z sorbitolem). Preparaty żelaza podawane dożylnie: Dexferrum (kompleks żelaza z dekstranem). Venofer (kompleks żelaza z cukrozą). Ferrlecit (glukonian żelaza). 182

7 Zatrucie żelazem Przedawkowanie preparatów żelaza wywołuje następujące objawy: silne bóle brzucha, gwałtowne krwiste wymioty i biegunki, kwasicę, wstrząs i niewydolność serca. Leczenie zatrucia polega na płukaniu żołądka oraz podaniu związku chelatującego żelazo deferoksaminy (Desferal) w dawce 5,0 10,0 g p.o., a następnie parenteralnie, w celu związania żelaza wchłoniętego do tkanek: 2,0 g i.m., a w stanach ciężkiego zatrucia 80 mg/kg mc./24 h i.v. LEKI STOSOWANE W ANEMIACH MEGALOBLASTYCZNYCH Anemie megaloblastyczne są spowodowane niedoborem cyjanokobalaminy (witaminy B 12 ), jej pochodnych hydroksykobalaminy lub metylokobalaminy bądź kwasu foliowego. Mechanizm działania hemopoetycznego cyjanokobalaminy polega na jej udziale w syntezie protoporfiryn i metioniny oraz w biotransformacji kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy, które są niezbędne do replikacji kwasu deoksyrybonukleinowego. Kwas foliowy, po jego redukcji do kwasu tetrahydrofoliowego, jest koenzymem w syntezie puryn, pirymidyn i kwasu deoksyrybonukleinowego oraz w przemianie aminokwasów. Niedobory witaminy B 12 i kwasu foliowego wywołują anemie megaloblastyczne, w których występują następujące objawy kliniczne: we krwi pojawiają się duże krwinki (megalocyty), które występują tylko w okresie płodowym, oraz zmniejsza się liczba retikulocytów, leukocytów i płytek krwi. W żołądku występują objawy zanikowe śluzówki oraz niedobór lub brak czynnika wewnętrznego Castle a. Trzecią grupę objawów stanowią zaburzenia czynności obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego spowodowane demielinizacją nerwów i degeneracyjnymi zmianami w aksonach. 183

8 Pierwszym objawem zaburzeń czynności układu nerwowego są parestezje kończyn, objawy osłabienia i ataksja. W miarę rozwoju zmian chorobowych występuje zahamowanie czynności układu nerwowego, zaburzenia poznawcze i objawy psychotyczne. Przyczyny anemii megaloblastycznych przedstawiono w tabeli 22. Cyjanokobalamina (cyanocobalamin, Vitaminum B 12, Vitamin B 12, Vitamine B 12 ) jest lekiem stosowanym w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej spowodowanej niedoborem lub brakiem czynnika Castle a (choroba Addisona Biermera, dawniej zwana anemią złośliwą) oraz w leczeniu innych niedokrwistości makrocytarnych, których przyczyny podano wyżej. Szkodliwe interakcje: chloramfenikol i kwas askorbinowy znoszą działanie cyjanokobalaminy. Tabela 22 Przyczyny anemii megaloblastycznych Niedobór kobalaminy Niedobór kwasu foliowego Zespoły złego wchłaniania Achlorhydria żołądkowa Sprue, fenytoina, etanol Leki zmniejszające stężenie kwasu solnego w soku żołądkowym Gastrektomia Niedobór lub brak czynnika Castle a wywołujący zespół Addisona Biermera Zespoły zaburzeń wchłaniania jelitowego Polekowy: kwas p-aminosalicylowy, kolchicyna, neomycyna Wzmożone zapotrzebowanie: ciąża, okres dojrzewania, zmiany nowotworowe, anemie hemolityczne, hemodializa Zmniejszenie aktywności reduktazy kwasu foliowego przez leki: metotreksat, triamteren, trymetoprym 184

9 Lek jest dobrze tolerowany i rzadko wywołuje reakcje alergiczne (wykwity skórne) i nasila objawy istniejącej łuszczycy. D a w k o w a n i e: w postaciach anemii bez objawów ze strony układu nerwowego leczenie rozpoczyna się od podawania dawki 250 μg i.m. co drugi dzień przez 1 2 tygodnie. Pod kontrolą obrazu hematologicznego, w miarę uzyskiwania poprawy, podaje się 25 μg s.c. raz w tygodniu. Dawka podtrzymująca wynosi 1 mg/miesiąc. U chorego z uszkodzeniami nerwów stosuje się dawki początkowe 1 mg i.m. co drugi dzień przez 5 14 dni, w miarę poprawy stanu klinicznego podaje się 200 μg co 2 3 dni, a następnie raz w tygodniu. Cyjanokobalaminę stosuje się również w ischialgii w dużej dawce 1000 μg i.m. przez 7 14 dni, razem z pirydoksyną i witaminą B 1. Kwas foliowy (folic acid, Acidum folicum) uczestniczy w syntezie puryn, pirymidyn i kwasu deoksyrybonukleinowego, dlatego jest kluczowym związkiem w tkankach, w których zachodzą szybkie podziały komórkowe, m.in. w procesy erytropoezy szpiku i mielinizacja komórek nerwowych. Niedobór kwasu foliowego powoduje powstawanie anemii megaloblastycznych, dlatego głównym wskazaniem do stosowania tej witaminy są anemie megaloblastyczne, z wyjątkiem tych ich postaci, w których występują zaburzenia czynności układu nerwowego, gdyż kwas foliowy znacznie pogarsza ich przebieg. W tych ostatnich postaciach anemii megaloblastycznych musi on być stosowany równocześnie z witaminą B 12. Wiele leków obniża stężenie kwasu foliowego w osoczu (leki przeciwpadaczkowe, środki antykoncepcyjne, antagoniści kwasu foliowego, m.in. często stosowany lek przeciwnowotworowy metotreksat oraz salazopiryna i trymetoprym). Lek jest na ogół dobrze tolerowany i rzadko wywołuje zaburzenia gastryczne, bezsenność i złe samopoczucie. D a w k o w a n i e w niedokrwistości megaloblastycznej początkowo mg/24 h p.o., zwykle przez 2 tygodnie, w miarę poprawy obrazu krwi stosuje się dawki podtrzymujące wynoszące 2,5 10 mg/24 h p.o. 185

10 LEKI STOSOWANE W ANEMIACH WYWOŁANYCH NIEDOBOREM PIRYDOKSYNY Ten rodzaj anemii jest nazywany anemią syderoblastyczną. Charakteryzuje się on występowaniem jądrzastych krwinek czerwonych zawierających ziarnistości żelaza w cytoplazmie układające się w formie pierścienia wokoło jądra komórkowego. W krwinkach występuje niedobór hemoglobiny. Syderoblasty układają się pierścieniowo wokół komórek prekursorowych krwinek czerwonych. Anemie syderoblastyczne mogą być wrodzone lub nabyte, spowodowane przewlekłymi stanami zapalnymi, procesami nowotworowymi, stanami przedbiałaczkowymi, podawaniem leków przeciwgruźliczych lub leków stosowanych w chorobie Parkinsona. Pirydoksyna (pyridoxine, Vitaminum B 6 ) jest stosowana w niedokrwistościach syderoblastycznych. D a w k o w a n i e: rozpoczyna się od dawki 20 mg p.o., stopniowo zwiększanej do dawki 1,0 g/24 h; można podawać mg/24 h i.m. lub i.v. Inne wskazania stanowią: wymioty ciężarnych, polineuropatia cukrzycowa, choroba popromienna, choroba alkoholowa i objawy niepożądane wywoływane przez izoniazyd. LEKI WPŁYWAJĄCE NA PŁYTKI KRWI Anagrelid (anagrelid, Agrylin, Thromboreductin) jest lekiem hamującym poliferację i różnicowanie się megakariocytów, powoduje zmniejszenie się liczby płytek krwi. Nadmiar płytek krwi prowadzi do zakrzepów naczyń mózgowych, wieńcowych i kończyn (przyczyny trombocytozy wymieniono w tabeli 23). D z i a ł a n i a n i e p o ż ą d a n e: hipotensja, uszkodzenie mięśnia sercowego, arytmie, zapalenie trzustki i krwawienia z przewodu pokarmowego. D a w k o w a n i e: przeciętnie 1 mg p.o. co 12 h. 186