Modelowanie rozpoznawania w układzie lek-receptor

Transkrypt

1 Modelowanie rozpoznawania w układzie lek-receptor rok model autor klucza i zamka (lock-and-key) komplementarność indukowanego dopasowania (induced fit) tolerancja zespołu konformacji (ensemble of conformations) różnorodność Emil Fischer Daniel Koshland Buyong Ma et al. Wszystkie modele są złe, ale niektóre są użyteczne (George Box)

2 Analiza oddziaływań w kompleksie biotyna-streptoawidyna Silne wiązanie biotyny (witamina B7) K D mol/dm 3 (0.01 pm) Streptoawidyna jest uzyskiwana z bakterii Streptomyces avidinii. Znalazła zastosowanie w biotechnologii do oczyszczania białek (pi 7 więc nie wiąże się niespecyficznie z innymi białkami). Biotyna-awidyna nawet pm ale dla awidyny pi 10.

3 Analiza oddziaływań w kompleksie biotyna-streptoawidyna Yasara - analiza

4 Zmiana profilu (powierzchni) energii białka w czasie wiązania liganda

5 Zespół konformacji białkowych (rozpoznawanie białko-białko) Uzupełnianie się obydwu metod rozpoznawania Ubikwityna nawet bez partnerów białkowych przyjmuje te wszystkie konformacje związane

6 Antybiotyki Blokujące enzymy bakteryjne Blokujące DNA Blokujące RNA (rybosom bakteryjny)

7 Elementy aktywne penicylin Penicylina G sce WebmedCentral.com

8 Amoksycylina Z grupy penicylin, lek pochodny: Augmentin (amoksycylina i kwas klawulanowy inhibitor -laktamazy) Glaxo Pfizer Amoksycylina blokuje enzym transpeptydazę (kroslinkowanie ściany komórkowej bakterii z peptydoglikanów polimer peptydowo-sacharydowy) Inhibitory -laktamazy Schemat półsyntetycznej produkcji penicylin por. miejsc wiążących transpept. i -laktam. sce Amoksycylina zablokowana przez enzym -laktamazę Monocykliczne antybiotyki -laktamowe (odporne na większość -laktamaz)

9 Elementy aktywne cefalosporyn WebmedCentral.com

10 Cefaklor z grupy cefalosporyn (grzyb Cephalosporium acremonium) Porównanie struktur Amoksycylina Cefaklor Biosynteza penicylin przez enzym zawierający żelazo (niewykonalna chemicznie) Etap syntezy cefalosporyn (podobny do 6-APA w syntezie penicylin) Kompleks Ceph R61 z transpeptydazą. Ceph zastępuje peptydoglikan a Ser62 wiąże się nieodwracalnie do -laktamu por. sce

11 Przykłady cefalosporyn

12 4 generacje cefalosporyn

13 Ceftarolina następna generacja cefalosporyn Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Wielokrotna oporność na antybiotyki -laktamowe. Ceftarolina sce + ESP

14 Izoniazyd Lek pierwszego rzutu w leczeniu gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis) Izoniazyd, INH, pochodna kwasu izonikotynowego, prolek Woskopodobny składnik ściany komórkowej bakterii tuberculosis Inne leki tego typu Budowa ściany komórkowej mykobakterii: - Peptydoglikany - Arabinogalaktany - Kwas mykolowy Działanie INH (wewnątrz bakterii) KatG katalaza NADH dinukleotyd nikotynoadeninowy Powstaje inhibitor reduktazy zależnej od NADH (uczestniczy w procesie produkcji kwasu α-mykolowego) Inhibicja InhA, mutacja S94A prowadzi do oporności na INH 1ZID_2.mut.S94A.sce

15 Budowa DNA Struktura chemiczna DNA B-DNA Budowa od 5 do 3 końca Widełki replikacyjne DNA źródło: pl.wikipedia.org

16 Dystamycyna przeciwdziała podziałowi komórek, silny antybiotyk i lek przeciwnowotworowy Sekwencje kwadrupleksowe występują w telomerach i miejscach regulatorowych. Są formowane z jednej, 2 lub 4 nici polinukleotydów. DNA_quadruplex_distamycin sce

17 Amikacyna W poważnych infekcjach przeciwko bakteriom beztlenowym Struktura molekularna Struktura krystaliczna ze związanym rrna YASARA SCE: 2G5Q_amikacin Związek naturalny Przy oporności na streptomycynę Cel leku: bakteryjna mała jednostka 30S rybosomu inhibicja transkrypcji

18 Działanie rybosomu 50S 30S

19 Doksycyklina (Vibramycyna) Antybiotyk tetracyklinowy, inhibitor syntezy białek w rybosomie Doksycyklina Tetracykliny > ton rocznie. Dodawane do karmy dla kurcząt i bydła aby zwiększyć ich masę. Obecnie znanych ponad 2000 analogów 30S Wiązanie z miejscem syntezy białka w podjednostce 30S rybosomu. Przeciwdziała związaniu trna, który dostarcza aminokwasy. Tetracykliny aktywne przeciwko leko-opornym bakteriom 1I97_doksycyklina.sce

20 Azitromycyna Antybiotyk makrolidowy (makropierścień zawierający grupę estrową) Pierwszy odkryty lek z tej grupy (naturalny z bakterii ziemnych) Bardziej odporna na środowisko kwaśne Azitromycyna, Długożyciowa, jedna dawka dożylna wystarcza do wyleczenia infekcji Miejsce wiążące leku w podjednostce 50S rybosomu. Blokuje kanał wyjściowy dla tworzonego białka 1NWY.sce

21 Przyczyny oporności bakterii na antybiotyki Enzymy niszczące leki (np. -laktamazy) Mutacje w bakteryjnych celach molekularnych (np. w rybosomie) Zwiększenie ilości białek błonowych eksportujących leki (pompy wydzielnicze) np. dla leków tetracyklinowych Zmiany genetyczne modyfikujące metabolizm (np. bakterie uzyskujące kwas foliowy od gospodarza) Zmniejszenie przepuszczalności ścian komórkowych przez mutacje (bakterie gruźlicy) Tworzenie błon ochronnych (biofilmy) utrudniające wnikanie antybiotyków i leków przeciwwirusowych. Oporność powstaje bardzo szybko gdy lek stosowany jest oddzielnie.

22 Białka oporności wielolekowej Składniki bakteryjnej pompy w stanie spoczynkowym Pompa w działaniu Działanie dimeru białka MsbA - jednego z białek oporności wielolekowej. ABC (ATP-Binding-Cassette) transporter (białka nie tylko bakteryjne) PDB id: 3B60.sce Przekroje poprzeczne składników pompy bac-pump.sce (2GIF, 1VF7, 1TQQ)