Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Streszczenia: Pierwsza Szkoła Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej, Kraków, września 2010 Vol. 9/2010 Nr 3(32) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Cukrzyca monogenowa MODY 2 rozpoznanie po latach opis przypadków Monogenic Diabetes MODY 2 Diagnosis Years Later Cases Report 1 Anita Horodnicka-Józwa, 1 Elżbieta Petriczko, 1 Małgorzata Przybysz, 2 Maciej Borowiec, 1 Teresa Adamczyk, 1 Justyna Szmit-Domagalska, 1 Agnieszka Biczysko-Mokosa, 1 Hanna Romanowska, 1 Mieczysław Walczak 1 Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie 2 Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, ul. Unii Lubelskiej 1, Szczecin, tel./fax ; petrela1@wp.pl Słowa kluczowe: cukrzyca, MODY Key words: diabetes mellitus, MODY STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Coraz szersza dostępność technik biologii molekularnej umożliwia diagnostykę i rozpoznanie cukrzycy monogenowej, co w wielu przypadkach może prowadzić do weryfikacji uprzednio postawionych rozpoznań w całej rodzinie i zmiany sposobu leczenia. Opis przypadku. Prezentujemy przypadek 17-letniej dziewczynki i 5-letniego chłopca przyjętych do Kliniki z powodu hiperglikemii. U obojga pacjentów z uwagi na: długotrwające objawy bez rozwoju kwasicy ketonowej, małe dobowe zapotrzebowanie na insulinę, wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy w trzech kolejnych pokoleniach, wysunięto podejrzenie cukrzycy MODY. Diagnostyka molekularna pozwoliła na postawienie rozpoznania cukrzycy typu MODY 2 u dzieci, weryfikację rozpoznania u chorych na cukrzycę członków rodziny oraz zmianę sposobu leczenia. Wnioski. Nietypowy, łagodny przebieg kliniczny cukrzycy u dzieci i młodzieży, bez skłonności do rozwoju kwasicy ketonowej, rozpoznanie cukrzycy przed 6. miesiącem życia, obciążony występowaniem cukrzycy wywiad rodzinny powinny nasuwać podejrzenie cukrzycy monogenowej. Endokrynol. Ped. 9/2010;3(32): Introduction. More accessible techniques of molecular biology enable the diagnostics of monogenic diabetes, in many cases may lead to verification of diagnoses in the whole family and change the type of treatment. Case report. We report a 17-years old girl and 5-years old boy admitted to clinic due to hyperglycemia. In the both patients because of long lasting clinical symptoms without development of ketoacidosis, low daily insulin requirement, family history of diabetes in three consecutive generations we did the diagnostics towards MODY. As a result of molecular diagnostics MODY 2 has been diagnosed in children what enabled the correct diagnosis in diabetic family members and changed their type of treatment. Conclusions. Atypical, mild clinical course of diabetes in children and adolescents, without tendency to ketoacidosis, diabetes diagnosed before 6th month, family history for diabetes ought to suggest the monogenic diabetes. Pediatr. Endocrinol. 9/2010;3(32):

2 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 9/2010;3(32):87-92 Wstęp Cukrzyca obejmuje grupę schorzeń metabolicznych, których cechą wspólną jest hiperglikemia. Coraz większą uwagę badaczy, jak i lekarzy klinicystów, przyciągają monogenowe postaci choroby, których diagnozowanie stało się możliwe dzięki postępowi, jaki dokonał się w dziedzinie badań molekularnych. Najczęstszą formą cukrzycy monogenowej jest cukrzyca typu MODY (Maturity Onset Diabetes of Youth) [1]. Dotychczas w pełni scharakteryzowano sześć genów odpowiedzialnych za rozwój tego typu cukrzycy. Są to geny kodujące: hepatocytowy czynnik jądrowy -4 α, -1 α, -1 ß (HNF. -4 α, -1 α, -1 ß), glukokinazę (GCK), czynnik promotora insuliny (IPF. -1 α) oraz NEUROD 1 [2]. Cukrzyca typu MODY charakteryzuje się dziedziczeniem autosomalnie dominującym, co oznacza, że występuje w rodzinie w kilku kolejnych pokoleniach (kryterium trzech pokoleń), równie często u obu płci, a potomstwu jest przekazywana zarówno przez mężczyzn, jak i kobiety [2]. Przebieg choroby jest łagodny, ujawnia się zwykle u osób młodych (przed 25 r.ż.), brak jest skłonności do ostrych powikłań (w tym kwasicy ketonowej), występuje u osób szczupłych, a co bardzo istotne dla pacjenta, możliwe jest leczenie za pomocą diety i leków doustnych [3, 4]. W cukrzycy MODY 2 przyczyną choroby są mutacje genu glukokinazy zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 7 [5]. Glukokinaza jest jednym z kluczowych enzymów regulatorowych komórki ß trzustki, którego rolą jest katalizowanie reakcji fosforylacji glukozy do glukozo-6-fosforanu [2]. MODY 2 jest formą cukrzycy monogenowej, która klinicznie manifestuje się najczęściej nieprawidłową glikemią na czczo (IFG, impaired fasting glucose), natomiast w drugiej godzinie doustnego testu tolerancji glukozy glikemia jest niższa, niż można byłoby się spodziewać na podstawie hiperglikemii na czczo [6]. Ponadto ten typ choroby cechuje się powolną ewolucją (lub brakiem) powikłań naczyniowych [3]. U większości pacjentów udaje się uzyskać prawidłowe wyrównanie metaboliczne przy zastosowaniu jedynie leczenia dietetycznego. Częstość występowania MODY (około 10% wszystkich cukrzyc) świadczy o tym, że nie jest to problem marginalny. Do niedawna w Polsce głównym typem cukrzycy rozpoznawanym u dzieci i młodzieży była cukrzyca typu 1. Narastająca epidemia otyłości sprawia, że zwiększa się odsetek pacjentów, u których rozpoznać można cukrzycę typu 2. Często niejednoznaczny przebieg choroby powoduje, że bez badań immunologicznych oraz oznaczenia stężenia C-peptydu trudno jest tylko na podstawie objawów klinicznych zakwalifikować pacjenta do określonego typu. Z uwagi na fakt, iż większość nosicieli mutacji w genie glukokinazy zachoruje do 20 r.ż., ten typ cukrzycy w populacji pediatrycznej powinien być diagnozowany znacznie częściej, niż czyni się to obecnie [2, 4]. Wykorzystanie technik biologii molekularnej umożliwia rozpoznanie cukrzycy monogenowej, w wielu przypadkach może prowadzić do weryfikacji rozpoznań w całej rodzinie i zmiany sposobu leczenia. Przedstawiono opis dwojga pacjentów, u których wysunięto podejrzenie cukrzycy typu MODY. Pacjentka S.R. Dziewczynka 17-letnia została przyjęta do Kliniki z powodu nieprawidłowych wartości glikemii obserwowanych w warunkach ambulatoryjnych. W wywiadzie okresowo gorsze samopoczucie, senność, bez wzmożonego pragnienia, wielomoczu, utraty masy ciała. W wykonanych ambulatoryjnie pomiarach glikemii nieprawidłowe stężenie glukozy na czczo, natomiast w doustnym teście tolerancji glukozy dane dla zaburzeń tolerancji glukozy (0 123 mg/dl, w 120 testu 150 mg/dl). Pacjentka miesiączkuje regularnie od 11 r.ż. Wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy, nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej u ojca (w 49 r.ż. postawiono u niego rozpoznanie cukrzycy typu 2, HbA 1c w chwili rozpoznania 8,60%) i cukrzycy u siostry dziewczynki (rozpoznanie cukrzycy typu 1. w 17 r.ż., bez objawów kwasicy ketonowej, glikemie w przedziale mg/dl). Opisywana pacjentka pochodzi z ciąży III, porodu III, urodzona w 41 Hbd drogami natury w stanie ogólnym dobrym z masą urodzeniową 3000 g, długością ciała 50 cm. Rozwój psychoruchowy w okresie niemowlęcym był prawidłowy. Szczepiona według kalendarza szczepień. W badaniu przedmiotowym nie wykazano istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Parametry rozwoju fizycznego: masa ciała 25c, wzrost 10 25c, BMI 18,3 kg/m 2 (3 10c). Pełne cechy pokwitania. W badaniach biochemicznych obserwowano okresową hiperglikemię (max. 178 mg/dl), bez cukromoczu, acetonurii, kwasicy metabolicznej, 76

3 Horodnicka-Józwa A. i inni: Cukrzyca nomogenowa MODY 2 rozpoznanie po latach opis przypadków podwyższony odsetek hemoglobiny glikowanej (6,51%), podwyższone stężenie cholesterolu LDL (116 mg/dl). Stężenie insuliny endogennej (10,85 uiu/ml) oraz C-peptydu prawidłowe (tab. I). Markery reakcji autoimmunologicznej, tj. przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej oraz dekarboksylazie kwasu glutaminowego ujemne (tab. II). W badaniach obrazowych w USG jamy brzusznej, poza hyperechogenicznym obszarem o wymiarach 12 x 13 mm w segmencie IV wątroby, który może odpowiadać ogniskowemu stłuszczeniu wątroby, bez odchyleń. Wartości ciśnienia tętniczego w granicach normy dla wieku. W konsultacji okulistycznej bez zmian na dnie oka. W leczeniu zastosowano dietę z ograniczeniem cukrów prostych, uzyskując poprawę wartości glikemii, przeprowadzono szkolenie dietetyczne oraz dotyczące obsługi glukometru. Po upływie miesiąca pacjentka została ponownie przyjęta do Kliniki celem powtórnej oceny klinicznej i pogłębienia diagnostyki. Przy przyjęciu bez dolegliwości. W samokontroli podwyższone wartości glikemii na czczo oraz po posiłku. W badaniu przedmiotowym bez istotnych odchyleń. W wykonanych badaniach kontrolnych wartość glikemii na czczo 136 mg/dl, glikemia po posiłku max. 175 mg/dl, odsetek HbA 1c 6,54%. Z uwagi na brak typowych cech klinicznych cukrzycy typu 1 oraz występowanie cukrzycy w rodzinie wysunięto podejrzenie cukrzycy typu MODY 2. Pobrano materiał na badania genetyczne od rodziców pacjentki oraz jej siostry. Badanie genetyczne wykonano w Pracowni Immunopatologii i Genetyki Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii I Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Wykazało ono, że pacjentka, jej siostra i ojciec są heterozygotami dla mutacji GAA /del GAA w genie glukokinazy. Ta mutacja powoduje substytucję reszty aminokwasowej F na del GAA w pozycji 150 łańcucha peptydowego glukokinazy. Wynik potwierdził rozpoznanie cukrzycy MODY typu 2. U pacjentki zastosowano w leczeniu pochodną sulfonylomocznika z dobrym efektem. Rodowód rodziny pacjentki przedstawiono na rycinie 1. Pacjent P.P. Chłopiec 5-letni przyjęty do Kliniki celem diagnostyki zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Przed przyjęciem nastąpił epizod gorączki do 40 C z towarzyszącą glikozurią i ketonurią. Ambulatoryjnie wykonane pomiary glikemii na glukometrze ojca wykazały stężenia glukozy max. 170 mg/dl. Wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy typu 2 u ojca, u którego chorobę rozpoznano w 18 r.ż. Przez około 20 lat ojciec chłopca leczony był doustnymi lekami hipoglikemizującymi, od 5 lat w leczeniu zastosowano insulinoterapię. Ponadto Tabela I. Charakterystyka kliniczna prezentowanych pacjentów w momencie ujawnienia choroby Table I. Clinical characteristic of the presented patients at the onset of the disease Pacjent/ Patient Płeć/ Sex Wiek/ Age BMI [kg/ m 2 ] Glikemia na czczo/ Fasting glucose [mg/dl] Insulina na czczo/ Fasting insulin [µiu/ml] (N: 2,6 24,9) Glikemia poposiłkowa/ Postprandial glucose [mg/dl] C-peptyd na czczo/ Fasting C-peptide [ng/ml] (N: 1,1 4,4 ) HbA1c [%] (N: 4,8 5,9) S.R. K 17 18, , ,56 6,51 P.P. M 5 15, , ,09 6,27 Tabela II. Miana przeciwciał u prezentowanych pacjentów oznaczone przy rozpoznaniu Table II. Auto antibodies value of the presented patients at the time of diagnosis Pacjent\Patient Płeć/Sex Anty GAD [N: 0 10 IU/ml] IA2 [N: 0 20 IU/ml] S.R. K 1,2 6,2 P.P. M 0,2 1,0 77

4 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 9/2010;3(32):87-92 Ryc. 1. Rodowód rodziny pacjentki S.R. Fig. 1. Family lineage of patient S.R. u babci ze strony ojca cukrzyca typu 2. U matki chłopca rozpoznano toczeń rumieniowaty układowy i zespół antyfosfolipidowy. Opisywany pacjent pochodzi z ciąży IV porodu I, ciąża powikłana SLE, zespołem antyfosfolipidowym, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą ciężarnych (G 1) u matki. Urodzony przedwcześnie w 36 Hbd z powodu odklejenia łożyska, z wagą urodzeniową 3550 g, długością 56 cm, oceniony w skali Apgar na punkty. Rozwój psychoruchowy w okresie niemowlęcym prawidłowy. Szczepiony według kalendarza szczepień. W wywiadzie częste zakażenia dróg oddechowych. Przy przyjęciu stan ogólny dobry, bez istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym. Parametry rozwoju fizycznego: masa ciała i wzrost odpowiadają 75c, BMI 15,9 kg/m 2 (50 75c). Pokwitanie I według skali Tannera. W czasie hospitalizacji gorączka utrzymywała się przez dobę, bez cukromoczu, ketonurię obserwowano przez dwie doby. W badaniach biochemicznych: podwyższone parametry stanu zapalnego, nieprawidłowe wartości glikemii, max. do 171 mg/dl, podwyższony odsetek hemoglobiny glikowanej (6,3%), obniżone stężenie insuliny endogennej (4,92 uiu/ml, norma: 6 27 uiu/ml, tab. I). Nie obserwowano zaburzeń elektrolitowych i kwasicy metabolicznej. Miano przeciwciał przeciwko fosfatazie tyrozyny i dekarboksylazie kwasu glutaminowego niskie (tab. II). Przeprowadzono szkolenie żywieniowe z udziałem rodziców, zalecono dietę z ograniczeniem cukrów prostych, kontrolę w Poradni Diabetologicznej. Przez kolejne trzy lata pacjent pozostawał pod opieką Przyklinicznej Poradni Diabetologicznej. W tym okresie obserwacji odsetek hemoglobiny glikowanej w przedziale: 6,08 6,76%, Pięć miesięcy po hospitalizacji w leczeniu stosowano analog insuliny ludzkiej o przedłużonym czasie działania glarginę w dawce 2 j. s.c. rano. Po miesiącu jej stosowania w samokontroli wartości glikemii w przedziale mg/dl. W wieku 8,5 lat chłopiec ponownie hospitalizowany w Klinice celem oceny wyrównania metabolicznego. Z relacji matki bez niepokojących objawów, wartości glikemii zadowalające. W leczeniu tylko 3 j. glarginy s.c rano. Przy przyjęciu w stanie ogólnym dobrym. Parametry rozwoju fizycznego: masa ciała i wzrost odpowiadająca 75 90c. Pokwitanie I według skali Tannera W badaniu przedmiotowym z odchyleń: wada postawy. W badaniach biochemicznych: okresowo zwyżki glikemii poposiłkowej, nieprawidłowa glikemia na czczo (tab. II), bez ketonurii i glikozurii, prawidłowy profil lipidowy, odsetek HbA1c 6,27%, stężenie C-peptydu 1,09 ng/ml. Do leczenia przed posiłkami włączono analog insuliny szybko działającej. Z uwagi na nieduże zapotrzebowanie dobowe na insulinę w ciągu cztery lat od rozpoznania (ok. 0,2 j./kg/dobę) oraz wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy pobrano materiał na badania genetyczne w kierunku cukrzycy MODY 2. Badanie genetyczne potwierdziło rozpoznanie cukrzycy MODY 2 u chłopca oraz jego ojca. Rodowód rodziny pacjenta przedstawiono na rycinie 2. Omówienie W ostatnich latach obserwujemy duży wzrost zachorowań na cukrzycę. Dotyczy to nie tylko populacji osób dorosłych, ale również dzieci. Do Ryc. 2. Rodowód rodziny pacjenta P.P. Fig. 2. Family lineage of patient P.P. 78

5 Horodnicka-Józwa A. i inni: Cukrzyca nomogenowa MODY 2 rozpoznanie po latach opis przypadków niedawna w populacji wieku rozwojowego rozpoznawana była głównie cukrzyca typu 1. Wraz z rozwojem cywilizacji, zmianą trybu życia, postępem w wielu dziedzinach nauki, w tym w genetyce, coraz częściej rozpoznajemy inne typy choroby: cukrzycę typu 2 spowodowaną występowaniem otyłości i insulino oporności, czy cukrzyce monogenowe. Szacuje się, że dziedziczone autosomalnie dominująco postacie choroby mogą stanowić aż do 10% wszystkich form cukrzycy u dzieci [7]. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 nie sprawia z reguły trudności diagnostycznych. Gwałtowny początek, typowe objawy: wzmożone pragnienie, wielomocz, utrata masy ciała, hiperglikemia, glikozuria i acetonuria z następowym rozwojem kwasicy ketonowej, pozwalają na szybką klasyfikację typu choroby i rozpoczęcie insulinoterapii. Kliniczny obraz cukrzyc monogenowych: MODY, cukrzycy noworodkowej czy zespołów cukrzyc monogenowych nie jest już taki jednoznaczny. Większość pacjentów chorujących na jedną z form cukrzyc monogenowych początkowo błędnie klasyfikowana jest jako cukrzyca typu 1 lub 2. Podobnie było w przedstawianych przez nas rodzinach. Podejrzenie monogenowego podłoża choroby bardzo często wynika z jej nietypowego przebiegu. Występowanie pełnoobjawowej cukrzycy u dziecka do 6 miesiąca życia, powtarzające się w wielu pokoleniach przypadki cukrzycy, stosunkowo łagodnie przebiegająca hiperglikemia czy występowanie zmian strukturalnych w obrębie trzustki powinny kierować myślenie diagnostyczne w stronę uwarunkowanych genetycznie form cukrzycy [8]. Postawienie właściwego rozpoznania umożliwia często modyfikację terapii [4]. W opisywanych przez nas przypadkach w wyniku rozpoznania cukrzycy MODY 2 u dzieci doszło do weryfikacji rozpoznań u rodziców i rodzeństwa. W pierwszym przypadku u ojca pacjentki pierwotnie rozpoznano cukrzycę typu 2 (rozpoznanie w czasie hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego), u siostry pacjentki postawiono rozpoznanie cukrzycy typu 1 i rozpoczęto leczenie insuliną. W rodzinie chłopca u jego ojca i babci ze strony ojca rozpoznano cukrzycę typu 2. Postawienie właściwej diagnozy w opisywanych przez nas przypadkach dało możliwość wycofania się z insulinoterapii. Osoby dorosłe skierowane zostały do specjalistycznych ośrodków internistycznych celem ewentualnej zmiany terapii. Rodzinne występowanie choroby wskazujące na dominujący sposób dziedziczenia jest bardzo ważnym elementem diagnostycznym. Mutacje w obrębie genu glukokinazy odpowiedzialne są za stosunkowo łagodny przebieg choroby, występowanie hiperglikemii głównie na czczo i wolny rozwój powikłań naczyniowych. W wielu przypadkach wystarczające jest jedynie leczenie dietetyczne. Rozpoznanie cukrzycy monogenowej pozwala na objęcie specjalistyczną opieką wszystkich członków rodziny. Regularna kontrola glikemii (u zdrowych osób w rodzinie obciążonej występowaniem cukrzycy monogenowej) pozwala na wczesne rozpoznanie, a następnie wdrożenie leczenia w celu zapewnienia właściwej kontroli metabolicznej i zapobiegania rozwojowi przewlekłych powikłań choroby. W rodzinie obciążonej występowaniem mutacji wprowadzane jest również poradnictwo genetyczne. Co roku publikowane są wytyczne organizacji ISPAD (International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes) dotyczące diagnostyki i leczenia cukrzyc wieku rozwojowego, zarówno tych o podłożu autoimmunologicznym, jak i monogenowym [9, 10]. Warto wspomnieć, że w bieżącym roku ukazał się algorytm postępowania diagnostyczno terapeutycznego w cukrzycach monogenowych u dzieci, opracowany przez zespół Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Zastosowanie zawartych w nim zaleceń ułatwi rozpoznawanie rzadkich form cukrzyc monogenowych u dzieci [7]. Podsumowanie Nietypowy, łagodny przebieg kliniczny cukrzycy u dzieci i młodzieży, rozpoznanie cukrzycy przed 6. miesiącem życia, długotrwające objawy bez rozwoju kwasicy ketonowej, małe zapotrzebowanie na insulinę, obciążony występowaniem cukrzycy wywiad rodzinny powinny nasuwać podejrzenie cukrzycy monogenowej. Wczesne rozpoznanie cukrzycy monogenowej pozwala na objęcie specjalistyczną opieką wszystkich członków rodziny. Pozwala to na weryfikację rozpoznania, zmianę sposobu leczenia osób chorych oraz wnikliwą obserwację dotychczas zdrowych członków rodziny. Pragniemy gorąco podziękować zespołowi Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii oraz Pracowni Immunopatologii i Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi za współpracę. 79

6 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 9/2010;3(32):87-92 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Małecki M., Młynarski W.: Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008:10, [2] Małecki M., Klupa T.: Rzadkie formy cukrzycy u dzieci i młodzieży. Przeg. Lek., 2006:3, [3] Klatka M., Kołłątaj W., Szewczyk L.: Cukrzyca typu MODY u matki i jej dwojga dzieci skutecznie leczonych glimepirydem. Endokr. Pediatr., 2007:6(3), [4] Borowiec M., Fendler W., Antosik K. et al.: Optimization of monogenic diabetes screening programme initial report on recruitment efficacy of the TEAM project. Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metabol., 2010:16, [5] Małecki M.: Cukrzyca MODY: różnorodność obrazu klinicznego uwarunkowana genetycznie a praktyka kliniczna. Pol. Arch. Med. Wewn., 2001:105, [6] Małecki M., Klupa T., Skupień J.: Poradnictwo genetyczne w cukrzycy typu MODY i w utrwalonej cukrzycy noworodków. Diabetol. Prakt., 2005:6(6), [7] Borowiec M., Zmysłowska A., Młynarski W.: Algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w cukrzycach monogenowych u dzieci. Standardy Medyczne, 2010:7, [8] Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę Diabetol. Prakt., 2010:11, [9] Borowiec M., Zmysłowska A., Młynarski W.: Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia cukrzyc monogenowych u dzieci rekomendacje ISPAD 2009 a praktyka kliniczna. Przeg. Ped, 2009:39(4), [10] Hattersley A., Bruining J., Shield J. et al.: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr. Diabetes, 2009:10,